Тецентрик

Тецентрик

Атезолизумаб (Atezolizumabum)

противоопухолевое средство - антитела моноклональные

Прозрачная или опалесцирующая жидкость от бесцветного до коричневато-желтого цвета.

L01XC. Моноклональные антитела; L01XC32. Атезолизумаб

1 флакон содержит:

- действующее вещество: атезолизумаб - 1200 мг;

- вспомогательные вещества: L-гистидин - 62.0 мг, уксусная кислота ледяная - 16.5 мг, сахароза - 821.6 мг, полисорбат 20 - 8.0 мг, вода для инъекций до 20 мл.

Уротелиальный рак

Монотерапия местнораспространенного или метастатического уротелиалыюго рака у взрослых пациентов

Местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак с наличием экспрессии PD-L1 >/=5% на иммунокомпетентных клетках, инфильтрирующих ткань опухоли, при невозможности лечения цисплатином.

Местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак при невозможности проведения любой платиносодержащей химиотерапии независимо от уровня экспрессии PD-L1.

Местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак у пациентов с прогрессированием заболевания в ходе или после окончания любой платиносодержащей химиотерапии или в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной химиотерапии.

Немелкоклеточный рак легкого

Комбинированная терапия метастатического неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого у взрослых пациентов

Метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином в первой линии терапии.

Метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого в комбинации с наб-паклитакселом и карбоплатином в первой линии терапии при отсутствии EGFR или ALK геномной опухолевой мутации.

Монотерапия местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого у взрослых пациентов

Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого после предшествующей химиотерапии.

В случае клинической необходимости перед началом терапии препаратом Тецентрикк пациенты с EGFR или ALK геномной опухолевой мутацией должны получить таргетную терапию.

Мелкоклеточный рак легкого

Комбинированная терапия мелкоклеточного рака легкого у взрослых пациентов Распространенный мелкоклеточный рак легкого в комбинации с карбоплатином и этопозидом в первой линии терапии.

Тройной негативный рак молочной железы

Комбинированная терапия неоперабельного местнораспространенного или метастатического тройного негативного рака молочной железы у взрослых пациентов Нeoпepaбeльный местнораспространенный или метастатический тройной негативный рак молочной железы в первой линии терапии в комбинации с наб-паклитакселом при наличии экспрессии PD-L1 >/=1% на иммунокомпетентных клетках, инфильтрирующих ткань опухоли.

Гиперчувствительность к атезолизумабу или любому компоненту препарата в анамнезе. Беременность и период грудного вскармливания.

Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата Тецентрик у детей и подростков <18 лет не изучались).

Нарушение функции печени средней (концентрация билирубина >1.5-3.0 х BГH и любая активность ACT) или тяжелой (концентрация билирубина >3.0 х ВГН и любая активность ACT) степеней тяжести (эффективность и безопасность применения препарата Тецентрик не изучались).

Аутоиммунные заболевания (эффективность и безопасность применения препарата Тецентрик не изучались).

Нарушение функции почек тяжелой степени тяжести.

Общие рекомендации

Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом. Препарат Тецентрик должен вводиться медицинским персоналом. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.

Препарат Тецентрик необходимо вводить только в виде внутривенной (в/в) инфузии.

Вводить препарат Тецентрик струйно или болюсно нельзя.

Одновременно вводить другие медицинские препараты через одну инфузионную систему нельзя.

Первую дозу препарата Тецентрик необходимо вводить в течение 60 минут.

При хорошей переносимости первой инфузии все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут.

Монотерапия препаратом Тецентрик

Уротелиальпый рак после предшествующей химиотерапии ши при невозможности лечения цисплатином; немелкоклеточный рак легкого после предшествующей химиотерапии

Рекомендуемая доза препарата

Тецентрик составляет:

- 840 мг в виде в/в инфузии каждые 2 недели или

- 1200 мг в виде в/в инфузии каждые 3 недели или

- 1680 мг в виде в/в инфузии каждые 4 недели.

Для решения вопроса о целесообразности терапии препаратом Тецентрик пациентам с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком при невозможности лечения цисплатином следует пройти валидированный тест на экспрессию PD-L1.

Комбинированная терапия препаратом Тецентрик

Рекомендации по дозированию также см. в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.

* Неплоскокчеточный немелкоклеточный рак легкого в первой линии терапии в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином

Начальная доза: рекомендуемая доза препарата Тецентрик составляет 1200 мг в виде в/в инфузии с последовательным введением бевацизумаба, паклитаксела и карбоплатина, каждые 3 недели в течение 4 или 6 циклов.

Поддерживающая доза (следует за начальной дозой): рекомендуемая доза препарата Тецентрик составляет 1200 мг в виде в/в инфузии с последующим введением бевацизумаба каждые 3 недели.

* Неплоскокчеточный не мелкоклеточный рак легкого в первой линии терапии в комбинации с наб-пакчитакселом и карбоплатином

Начальная доза: рекомендуемая доза препарата Тецентрик составляет 1200 мг в виде в/в инфузии с последовательным введением наб-паклитаксела и карбоплатина, каждые 3 недели в течение 4 или 6 циклов. Препарат Тецентрик в комбинации с набпаклитакселом и карбоплатином применяется в день 1 каждого 21-дневного цикла. Наб- паклитаксел дополнительно применяется в день 8 и день 15.

Поддерживающая доза (следует за начальной дозой): рекомендуемая доза препарата Тецентрик составляет 1200 мг в виде в/в инфузии каждые 3 недели без сопутствующего применения химиотерапии.

* Распространенный мелкоклеточный рак легкого в первой линии терапии в комбинации с карбоплатином и этопозидом

Начальная доза: рекомендуемая доза препарата Тецентрик составляет 1200 мг в виде в/в инфузии с последовательным введением карбоплатина и затем этопозида в виде в/в инфузии в первый день цикла. Далее этопозид применяется в виде в/в инфузии на 2 и 3 дни цикла. Данный режим дозирования применяется каждые 3 недели на протяжении 4 циклов.

Поддерживающая доза (следует за начальной дозой): рекомендуемая доза препарата Тецентрик составляет 1200 мг в виде в/в инфузии каждые 3 недели.

* Тройной негативный рак молочной железы в первой линии терапии в комбинации с наб- паклитакселом (экспрессия PD-L1 >1%)

Рекомендуемая доза препарата Тецентрик составляет 840 мг в виде в/в инфузии каждые 22 недели с последовательным введением наб-паклитаксела в дозе 100 мг/м . Препарат Тецентрик применяется в день 1 и день 15, наб-паклитаксел применяется в день 1, 8 и 15 каждого 28-дневного цикла.

Рекомендуемая доза применяется в пересчете на флакон 1200 мг (см. подразделы "Особые указания по дозированию", "Правила приготовления и хранения раствора для инфузий/ Приготовление раствора 840 мг", а также раздел "Фармакологические свойства", подраздел "Фармакокинетика").

При отсутствии признаков прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности наб-паклитаксел применяется в течение, как минимум, 6 циклов.

Для решения вопроса о назначении препарата Тецентрик" в первой линии терапии пациентам с тройным негативным раком молочной железы следует пройти валидированный тест на экспрессию PD-L1.

Длительность терапии

Пациенты должны получать терапию препаратом Тецентрик до момента утраты клинического эффекта или развития признаков неприемлемой токсичности.

Тройной негативный рак молочной железы в первой линии терапии в комбинации с наб- паклитакселом (экспрессия PD-L1 >/=1%)

Пациенты должны получать терапию препаратом Гецентрикк до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.

Пропуск в плановом введении

При пропуске в плановом введении препарата Тецентрик необходимо в кратчайшие сроки ввести препарат в рекомендуемой дозе. График введений препарата Тецентрию должен быть скорректирован с целью поддержания соответствующего интервала между введениями.

Коррекция дозы

Снижение дозы препарата Тецентриг не рекомендуется.

Коррекция режима дозирования при иммуноопосредованных нежелательных реакциях

Таблица 1. Рекомендации по коррекции режима дозирования при отдельных нежелательных реакциях.

(pre)+-------------------------------------------------------------------------------+

(pre)¦Нежелательная реакция¦ Степень тяжести ¦ Коррекция терапии ¦

(pre)+---------------------+---------------------+-----------------------------------¦

(pre)¦Пневмонит ¦2-я степень ¦Приостановить терапию1 препаратом¦

(pre)¦ ¦ ¦Тецентрик. ¦

(pre)¦ +---------------------+-----------------------------------¦

(pre)¦ ¦3-я или 4-я степень ¦Полностью прекратить лечение¦

(pre)¦ ¦ ¦препаратом Тецентрик. ¦

(pre)+---------------------+---------------------+-----------------------------------¦

(pre)¦Гепатит ¦2-я степень ¦Приостановить терапию препаратом¦

(pre)¦ ¦(активность АЛТ или¦Тецентрик. ¦

(pre)¦ ¦ACT в 3-5 раз¦ ¦

(pre)¦ ¦превышает верхнюю¦ ¦

(pre)¦ ¦границу нормы (ВГН)¦ ¦

(pre)¦ ¦или ¦ ¦

(pre)¦ ¦билирубин в крови в¦ ¦

(pre)¦ ¦1.5-3 раза превышает¦ ¦

(pre)¦ ¦ВГН на протяжении¦ ¦

(pre)¦ ¦более 5-7 дней) ¦ ¦

(pre)¦ +---------------------+-----------------------------------¦

(pre)¦ ¦3-я или 4-я степень ¦Полностью прекратить лечение¦

(pre)¦ ¦(активность АЛТ или¦препаратом Тецентрик. ¦

(pre)¦ ¦ACT в >5 раз¦ ¦

(pre)¦ ¦превышает ВГН или¦ ¦

(pre)¦ ¦билирубин в крови в¦ ¦

(pre)¦ ¦>3 раза превышает¦ ¦

(pre)¦ ¦ВГН) ¦ ¦

(pre)+---------------------+---------------------+-----------------------------------¦

(pre)¦Колит ¦Диарея 2-ой степени¦Приостановить терапию1 препаратом¦

(pre)¦ ¦или колит ¦Тецентрик. ¦

(pre)¦ +---------------------+-----------------------------------¦

(pre)¦ ¦Диарея 3-ей степени¦Приостановить терапию1 препаратом¦

(pre)¦ ¦или колит ¦Тецентрик. ¦

(pre)¦ ¦ ¦Начать терапию¦

(pre)¦ ¦ ¦глюкокортикостероидами внутривенно.¦

(pre)¦ ¦ ¦После улучшения состояния¦

(pre)¦ ¦ ¦продолжить терапию¦

(pre)¦ ¦ ¦глюкокортикостероидами перорально. ¦

(pre)¦ +---------------------+-----------------------------------¦

(pre)¦ ¦Диарея 4-ой степени¦Полностью прекратить лечение¦

(pre)¦ ¦или колит ¦препаратом Тецентрик. ¦

(pre)+---------------------+---------------------+-----------------------------------¦

(pre)¦Гипотиреоз ¦Симптоматический ¦Приостановить терапию2 препаратом¦

(pre)¦ ¦ ¦Тецентрик. Начать заместительную¦

(pre)¦ ¦ ¦терапию тиреоидным гормоном. ¦

(pre)+---------------------+---------------------+-----------------------------------¦

(pre)¦Гипертиреоз ¦Симптоматический ¦Приостановить терапию2 препаратом¦

(pre)¦ ¦ ¦Тецентрик. Начать терапию¦

(pre)¦ ¦ ¦антитиреоидными препаратами при¦

(pre)¦ ¦ ¦необходимости. ¦

(pre)+---------------------+---------------------+-----------------------------------¦

(pre)¦Надпочечниковая ¦Симптоматический ¦Приостановить терапию1 препаратом¦

(pre)¦недостаточность ¦ ¦Тецентрик. ¦

(pre)+---------------------+---------------------+-----------------------------------¦

(pre)¦Гипофизит ¦2-я или 3-я степень ¦Приостановить терапию1 препаратом¦

(pre)¦ ¦ ¦Тецентрик. ¦

(pre)¦ +---------------------+-----------------------------------¦

(pre)¦ ¦4-я степень ¦Полностью прекратить лечение¦

(pre)¦ ¦ ¦препаратом Тецентрик. ¦

(pre)+---------------------+---------------------+-----------------------------------¦

(pre)¦Сахарный диабет 1-го¦Гипергликемия >/=3-ей¦Приостановить терапию препаратом2¦

(pre)¦типа ¦степени (уровень¦Тецентрик. Необходимо начать¦

(pre)¦ ¦глюкозы натощак >250¦заместительную терапию инсулином. ¦

(pre)¦ ¦мг/дл или 13.9¦ ¦

(pre)¦ ¦ммоль/л) ¦ ¦

(pre)+---------------------+---------------------+-----------------------------------¦

(pre)¦Инфузионные реакции ¦1-я или 2-я степень ¦Снизить скорость инфузии или¦

(pre)¦ ¦ ¦прервать инфузию. ¦

(pre)¦ +---------------------+-----------------------------------¦

(pre)¦ ¦3-я или 4-я степень ¦Полностью прекратить лечение¦

(pre)¦ ¦ ¦препаратом Тецентрик. ¦

(pre)+---------------------+---------------------+-----------------------------------¦

(pre)¦Сыпь ¦3-я степень ¦Приостановить терапию препаратом¦

(pre)¦ ¦ ¦Тецентрик ¦

(pre)¦ +---------------------+-----------------------------------¦

(pre)¦ ¦4-я степень ¦Полностью прекратить лечение¦

(pre)¦ ¦ ¦препаратом Тецентрик. ¦

(pre)+---------------------+---------------------+-----------------------------------¦

(pre)¦Миастенический ¦Все степени тяжести ¦Полностью прекратить лечение¦

(pre)¦синдром, злокачес- ¦ ¦препаратом Тецентрик. ¦

(pre)¦твенная миастения,¦ ¦ ¦

(pre)¦синдром Гийена-¦ ¦ ¦

(pre)¦Барре, менингит и¦ ¦ ¦

(pre)¦энцефалит ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------------+---------------------+-----------------------------------¦

(pre)¦Панкреатит ¦2-я или 3-я степень¦Приостановить терапию1 препаратом¦

(pre)¦ ¦Повышение активности¦Тецентрик. ¦

(pre)¦ ¦амилазы или липазы в¦ ¦

(pre)¦ ¦сыворотке крови¦ ¦

(pre)¦ ¦>/=3-ей степени (в >2¦ ¦

(pre)¦ ¦раза превышает ВГН) ¦ ¦

(pre)¦ +---------------------+-----------------------------------¦

(pre)¦ ¦4-я степень или любая¦Полностью прекратить лечение¦

(pre)¦ ¦степень ¦препаратом Тецентрик. ¦

(pre)¦ ¦рецидивирующего ¦ ¦

(pre)¦ ¦панкреатита ¦ ¦

(pre)+---------------------+---------------------+-----------------------------------¦

(pre)¦Миокардит ¦2-я степень ¦Приостановить терапию препаратом¦

(pre)¦ ¦ ¦Тецентрик. ¦

(pre)¦ +---------------------+-----------------------------------¦

(pre)¦ ¦3-я или 4-я степень ¦Полностью прекратить лечение¦

(pre)¦ ¦ ¦препаратом Тецентрик. ¦

(pre)+---------------------+---------------------+-----------------------------------¦

(pre)¦Нефрит ¦2-я степень (уровень¦Приостановить терапию1 препаратом¦

(pre)¦ ¦креатинина в >1.5-3.0¦Тецентрик. ¦

(pre)¦ ¦превышает начальный¦ ¦

(pre)¦ ¦уровень или >1.5-3.0¦ ¦

(pre)¦ ¦ВГН) ¦ ¦

(pre)¦ +---------------------+-----------------------------------¦

(pre)¦ ¦3-я степень (уровень¦Полностью прекратить лечение¦

(pre)¦ ¦креатинина в >3.0¦препаратом Тецентрик ¦

(pre)¦ ¦превышает начальный¦ ¦

(pre)¦ ¦уровень или >3.0-6.0¦ ¦

(pre)¦ ¦ВГН) или 4-я степень¦ ¦

(pre)¦ ¦(уровень креатинина¦ ¦

(pre)¦ ¦>6.0 ВГН) ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------------+

1 - следует начать терапию глюкокортикостероидами (1-2 мг/кг/сут преднизолона перорально или его эквивалента). Терапия препаратом Тецентрик может быть возобновлена после купирования или снижения тяжести явления до 0-ой или 1-ой степени в течение 12 недель, а также после снижения дозы глюкокортикостероидов (преднизолона или его эквивалента) до

2 - терапия препаратом Тецентрик может быть возобновлена в случае если симптомы контролируются и состояние пациента остается стабильным.

Критерии токсичности указаны в соответствии с общими критериями терминологии Национального Института Рака для нежелательных явлений, в. 4.0.

При возникновении иных иммуноопосредованных нежелательных реакций (в зависимости от типа и тяжести) 2-ой или 3-ей степеней тяжести терапию препаратом Тецентрик необходимо приостановить и начать терапию глюкокортикостероидами (1-2 мг/кг/сут преднизолона или его эквивалента).

При купировании или снижении тяжести реакции до

Терапия препаратом Тецентрик может быть возобновлена после купирования или снижения тяжести явления до

Терапию препаратом Тецентрик" необходимо полностью прекратить при возникновении иммуноопосредованных нежелательных реакций 4-ой степени тяжести или при невозможности снизить дозу глюкокортикостероидов (преднизолона или его эквивалента) до

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ ПО ДОЗИРОВАНИЮ

Дети

Эффективность и безопасность применения препарата Тецентрик у детей и подростков (<18 лет) не изучались.

Пожилой и старческий возраст

Коррекции дозы препарата Тецентрик у пациентов в возрасте >/=65 лет не требуется (см. подраздел "Применение у особых групп пациентов" раздела "Фармакокинетические свойства").

Нарушение функции почек

Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести не требуется (см. подраздел "Применение у особых групп пациентов" раздела "Фармакокинетические свойства"). Применение препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести не изучалось.

Нарушение функции печени

Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести не требуется. Применение препарата Тецентрик* у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степеней тяжести не изучалось (см. подраздел "Применение у особых групп пациентов" раздела "Фармакокинетические свойства").

ПРАВИЛА ПРИГОТОВЛЕНИЯ И ХРАНЕНИЯ РАСТВОРА ДЛЯ ИНФУЗИЙ

Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях. Препарат не содержит консервантов, каждый флакон предназначен только для однократного использования.

Смешивать препарат Тецентрик с другими препаратами нельзя.

Следует утилизировать любое неиспользованное количество препарата, оставшееся во флаконе.

Приготовление раствора 1200 мг

1). Отобрать 20 мл препарата Тецентрик из флакона.

2). Развести препарат в инфузионном пакете из поливинилхлорида (ПВХ), полиэтилена (ПЭ) или полиолефина, содержащем 250 мл 0.9% стерильного раствора натрия хлорида для инъекций. После разведения препарата 1 мл полученного раствора содержит около 4.4 мг атезолизумаба (1200 мг/270 мл). Разбавлять необходимо только 0.9% стерильным раствором хлорида натрия для инъекций.

3). Инфузионный пакет осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая при этом ценообразования. Приготовленный раствор для инфузий должен использоваться сразу после его приготовления.

4). Раствор для парентерального введения перед использованием следует визуально проверить на наличие частиц и изменение цвета. В случае обнаружения частиц или изменения цвета раствор использовать нельзя.

Приготовление раствора 840 мг

1). Отобрать 14 мл препарата Тецентрикк из флакона.

2). Развести препарат в инфузионном пакете из поливинилхлорида (ПВХ), полиэтилена (ПЭ) или полиолефина, содержащем 250 мл 0.9% стерильного раствора натрия хлорида для инъекций. После разведения препарата 1 мл полученного раствора содержит около 3.18 мг атезолизумаба (840 мг/264 мл). Разбавлять необходимо только 0.9% стерильным раствором хлорида натрия для инъекций.

3). Инфузионный пакет осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая при этом пенообразования. Приготовленный раствор для инфузий должен использоваться сразу после его приготовления.

4). Раствор для парентерального введения перед использованием следует визуально проверить на наличие частиц и изменение цвета. В случае обнаружения частиц или изменения цвета раствор использовать нельзя.

С точки зрения микробиологической чистоты раствор для инфузии должен быть использован сразу после приготовления.

В исключительных случаях готовый раствор может храниться не более 24 часов при температуре 2-8 град.С или 8 часов при комнатной температуре (<30 град.С). Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользователя.

Совместимость

Препарат Тецентрик совместим с инфузионными пакетами с контактирующей поверхностью из поливинилхлорида (ПВХ), полиэтилена (ПЭ) или полиолефина, а также с мембранами инфузионных фильтров из полиэфирсульфона или полисульфона, инфузионными системами и другими приспособлениями для инфузий из ПВХ, ПЭ, полибутадиена или полиэфируретана.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень частые (>/=1/10), частые (>/=1/100 и <1/10), нечастые (>/=1/1000 и <1/100), редкие (>/=1/10000 и <1/1000) и очень редкие (<1 /10000).

Монотерапия препаратом Тецентрик

В Таблице 2 представлены объединенные данные о нежелательных реакциях (HP), наблюдавшихся при монотерапии препаратом Тецентрик у пациентов с различными типами опухолей.

Таблица 2. HP у пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик в ходе клинических исследований.

(pre)+---------------------------------------------------------------------------+

(pre)¦Класс систем органов¦Очень часто ¦ Часто ¦ Нечасто ¦ Редко ¦

(pre)+--------------------+------------+-------------+-------------+-------------¦

(pre)¦Инфекционные и¦Инфекции ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦паразитарные ¦мочевыводя- ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦заболевания ¦щего ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦тракта16 ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+--------------------+------------+-------------+-------------+-------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны¦ ¦Тромбоцитопе-¦ ¦ ¦

(pre)¦крови и¦ ¦ния14 ¦ ¦ ¦

(pre)¦лимфатической ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦системы ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+--------------------+------------+-------------+-------------+-------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны¦ ¦Реакции ¦ ¦ ¦

(pre)¦иммунной системы ¦ ¦гиперчувстви-¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦те льности ¦ ¦ ¦

(pre)+--------------------+------------+-------------+-------------+-------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны¦ ¦Гипотиреоз2 ¦Надпочечнико-¦Гипофизит ¦

(pre)¦эндокринной системы ¦ ¦ ¦вая ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦недостаточ- ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ность4, ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦сахарный ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦диабет5, ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦гипертиреоз3 ¦ ¦

(pre)+--------------------+------------+-------------+-------------+-------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны¦Снижение ¦Гипокалиемия,¦ ¦ ¦

(pre)¦обмена веществ и¦аппетита ¦гипонатриеми-¦ ¦ ¦

(pre)¦питания ¦ ¦я, ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦гипергликемия¦ ¦ ¦

(pre)+--------------------+------------+-------------+-------------+-------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны¦ ¦ ¦Синдром ¦Миастеничес- ¦

(pre)¦нервной системы ¦ ¦ ¦Гийена-Бар- ¦кий синдром ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ре6, у¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦менингоэнце- ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦фалит7 ¦ ¦

(pre)+--------------------+------------+-------------+-------------+-------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны¦ ¦Снижение ¦ ¦Миокардит1 ¦

(pre)¦сердечно-сосудистой ¦ ¦артериального¦ ¦ ¦

(pre)¦системы ¦ ¦давления ¦ ¦ ¦

(pre)+--------------------+------------+-------------+-------------+-------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны¦Одышка, ¦Гипоксия, ¦ ¦ ¦

(pre)¦дыхательной системы,¦кашель ¦заложенность ¦ ¦ ¦

(pre)¦органов грудной¦ ¦носа, ¦ ¦ ¦

(pre)¦тетки и средостения ¦ ¦пневмонит8, ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦назофарингит ¦ ¦ ¦

(pre)+--------------------+------------+-------------+-------------+-------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны¦Диарея15, ¦Дисфагия, ¦Панкреатит10 ¦ ¦

(pre)¦желудочно-кишечного ¦тошнота, ¦колит9, боль¦ ¦ ¦

(pre)¦тракта ¦рвота ¦в животе,¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦боль в¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦ротоглотке17 ¦ ¦ ¦

(pre)+--------------------+------------+-------------+-------------+-------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны¦ ¦Повышение ¦ ¦ ¦

(pre)¦печени и¦ ¦активности ¦ ¦ ¦

(pre)¦желчевыводящих путей¦ ¦АЛТ, ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦повышение ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦активности ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦ACT, ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦гепатит12 ¦ ¦ ¦

(pre)+--------------------+------------+-------------+-------------+-------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны¦Сыпь13, зуд ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦кожи и подкожных¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦тканей ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+--------------------+------------+-------------+-------------+-------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны¦Артралгия, ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦скелетномышечной и¦боль в¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦соединительной ткани¦спине, боль¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦в мышцах и¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦костях18 ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+--------------------+------------+-------------+-------------+-------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны¦ ¦ ¦ ¦Нефрит19 ¦

(pre)¦почек и¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦мочевыводящих путей ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+--------------------+------------+-------------+-------------+-------------¦

(pre)¦Общие расстройства и¦Повышенная ¦Озноб, ¦ ¦ ¦

(pre)¦нарушения в месте¦утомляе- ¦гриппоподоб- ¦ ¦ ¦

(pre)¦введения ¦мость, ¦ный синдром,¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦астения, ¦инфузионные ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦лихорадка ¦реакции11 ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------------------------------------------------------------------+

1 - данные исследований, не вошедших в объединенную базу данных. Частота встречаемости основана на экспозиции препарата в рамках всей программы.

2 - сообщения включали гипотиреоз, повышение активности тиреотропного гормона в крови, тиреоидит, снижение активности тиреотропного гормона в крови, микседему, отклонения в результатах тестов функционального состояния щитовидной железы, острый тиреоидит и снижение активности тироксина, аутоиммунный гипотиреоз, эутиреоидный патологический синдром.

3 - сообщения включали гипертиреоз, диффузный токсический зоб, эндокринную офтальмопатию, экзофтальм.

4 - сообщения включали надпочечниковую недостаточность, первичную надпочечниковую недостаточность.

5 - сообщения включали сахарный диабет, сахарный диабет 1-го типа, диабетический кетоацидоз и кетоацидоз.

6 - сообщения включали синдром Гийена-Барре и демиелинизирующую полинейропатию.

7 - сообщения включали энцефалит, менингит, светобоязнь.

8 - сообщения включали пневмонит, инфильтрацию легких, бронхиолит, интерстициальную болезнь легких, лучевой пневмонит.

9 - сообщения включали колит, аутоиммунный колит, ишемический колит, микроскопический колит, язвенный колит.

10 - сообщения включали панкреатит, аутоиммунный панкреатит, острый панкреатит, увеличение активности липазы и амилазы.

11 - сообщения включали инфузионные реакции и синдром высвобождения цитокинов.

12 - сообщения включали асцит, аутоиммунный гепатит, гепатоцеллюлярное повреждение, гепатит, острый гепатит, гепатотоксичность, нарушение функции печени, лекарственно- индуцированное повреждение печени, печеночную недостаточность, жировой гепатоз, очаговое поражение печени, кровотечение варикозных вен пищевода, варикозное расширение вен пищевода.

13 - сообщения включали сыпь, макулезно-папулезную сыпь, эритему, зудящую сыпь, акнеиформный дерматит, экзему, дерматит, эритематозную сыпь, макулезную сыпь, папулезную сыпь, язву кожных покровов, фолликулит, шелушение кожи, многоформную эритему, пустулезную сыпь, буллезный дерматит, акне, фурункул, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, себорейный дерматит, аллергический дерматит, лекарственный дерматит, генерализованную сыпь, эритему кожи век, токсическое поражение кожи, токсический эпидермальный некроз, токсическую кожную сыпь, эксфолиативный дерматит, эксфолиативную сыпь, сыпь на коже век, стойкую эритему, генерализованную эритему, папулосквамозную сыпь и везикулярную сыпь.

14 - сообщения включали тромбоцитопению и снижение числа тромбоцитов.

15 - сообщения включали диарею, частые дефекации и усиление желудочно-кишечной моторики.

16 - сообщения включали инфекции мочевыводящего тракта, цистит, пиелонефрит, инфекции мочевыводящего тракта, вызванные энтеробактериями рода Escherichia, бактериальные инфекции мочевыводящего тракта, инфекции почек, острый пиелонефрит, грибковые инфекции мочевыводящего тракта, инфекции мочевыводящего тракта, вызванные бактериями рода Pseudomonas.

17 - сообщения включали боль в ротоглотке, дискомфорт в ротоглотке и раздражение горла.

18 - сообщения включали боль в мышцах и костях, миалгию.

19 - сообщения включали нефрит и нефрит с пурпурой Шенлейна-Геноха.

КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ПРЕПАРАТОМ ТЕЦЕНТРИК

В Таблице 3 представлены дополнительные данные о нежелательных реакциях (HP), наблюдавшихся в ходе клинических исследований при применении препарата Тецентрик в составе комбинированной терапии.

В Таблице 3 также представлены HP, имеющие клинически значимые отличия при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией препаратом Тецентрик (см. Таблицу 2 выше).

Таблица 3. HP у пациентов, получавших комбинированную терапию препаратом Тецентрик в ходе клинических исследований.

(pre)+---------------------------------------------------------------------------+

(pre)¦Класс систем органов ¦ Очень часто ¦ Часто ¦ Нечасто ¦

(pre)+---------------------+-----------------+-----------------+-----------------¦

(pre)¦Инфекционные и¦Инфекция ¦ ¦ ¦

(pre)¦паразитарные ¦легкого+*8 ¦ ¦ ¦

(pre)¦заболевания ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------------+-----------------+-----------------+-----------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны¦Анемия*, ¦Снижение числа¦ ¦

(pre)¦крови и лимфатической¦нейтропения*+1, ¦лимфоцитов* ¦ ¦

(pre)¦системы ¦тромбоцитопения*?¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦2 ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------------+-----------------+-----------------+-----------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны¦Гипотиреоз*?3 ¦Гипертиреоза ¦Гипофизит?5, ¦

(pre)¦эндокринной системы ¦ ¦ ¦надпочечниковая ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦недостаточноеть+?¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦4 ¦

(pre)+---------------------+-----------------+-----------------+-----------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны¦Гипомагниемия* ¦ ¦ ¦

(pre)¦обмена веществ и¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦питания ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------------+-----------------+-----------------+-----------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны¦Периферическая ¦Дисгевзия*, ¦ ¦

(pre)¦нервной системы ¦нейропатия*6, ¦обморок* ¦ ¦

(pre)¦ ¦головокружение* ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------------+-----------------+-----------------+-----------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны¦ ¦Дисфония* ¦ ¦

(pre)¦дыхательной системы,¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦органов грудной тетки¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦и средостения ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------------+-----------------+-----------------+-----------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны¦Запор* ¦Стоматит* ¦ ¦

(pre)¦желудочно-кишечного ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦тракта ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------------+-----------------+-----------------+-----------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны¦ ¦Протеинурия*7 ¦ ¦

(pre)¦почек и мочевыводящих¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦путей ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------------+-----------------+-----------------+-----------------¦

(pre)¦Общие расстройства и¦Головная боль* ¦ ¦ ¦

(pre)¦нарушения в месте¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦введения ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------------------------------------------------------------------+

* - HP, встречающиеся с частотой >/= 5% (все степени тяжести) или >2% (3-4-я степени тяжести) по сравнению с контрольной группой.

альфа - наблюдаемая частота в комбинированной терапии представляет клинически значимые отличия по сравнению с монотерапией препаратом Тецентрик.

+ - при комбинированной терапии препаратом Тецентрик отмечались фатальные случаи нейтропении, надпочечниковой недостаточности и инфекции легкого.

1 - сообщения включали нейтропению, снижение числа нейтрофилов, фебрильную нейтропению, нейтропенический сепсис, гранулоцитопению.

2 - сообщения включали тромбоцитопению и снижение числа тромбоцитов.

3 - сообщения включали гипотиреоз, повышение активности тиреотропного гормона в крови, снижение активности тиреотропного гормона в крови, аутоиммунный тиреоидит, зоб, тиреоидит, снижение концентрации свободного тироксина, снижение концентрации свободного трийодтиронина, нарушение функций щитовидной железы, повышение концентрации свободного тироксина, повышение концентрации тироксина, снижение концентрации трийодтиронина, повышение концентрации свободного трийодтиронина, патологическая концентрация тиреотропного гормона, синдром эутироидной слабости, микседематозная кома, патологические результаты при оценке функций щитовидной железы, снижение концентрации тироксина, патологическая концентрация трийодтиронина.

4 - сообщения включали надпочечниковую недостаточность, острую недостаточность коры надпочечников, вторичную недостаточность коры надпочечников, патологические результаты теста стимуляции адренокортикотропного гормона, болезнь Аддисона, воспаление надпочечника, недостаточность адренокортикотропного гормона.

5 - сообщения включали гипофизит и нарушение температурной регуляции.

6 - сообщения включали периферическую нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию, полинейропатию, опоясывающий лишай, периферическую двигательную нейропатию, аутоиммунную нейропатию, невралгическую амиотрофию, периферическую сенсорно-моторную нейропатию, аксональную нейропатию, пояснично-крестцовую плексопатию, нейропатическую артропатию и токсическую нейропатию, инфекцию периферических нервов.

7 - сообщения включали протеинурию, наличие белка в моче, гемоглобинурию и нефротический синдром.

8 - сообщения включали пневмонию, бронхит, инфекции легкого, инфекцию нижних дыхательных путей, инфекционное обострение хронической обструктивной болезни дыхательных путей, инфекционный плевральный выпот, атипичную пневмонию, абсцесс легкого, инфекцию плевры, пневмоторакс.

Описание отдельных нежелательных реакции

Указанные данные представлены для значимых HP при монотерапии препаратом Тецентрик

Данные о важных HP представлены в случае их клинически значимого отличия при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией препаратом Тецентрик

Дополнительная информация по контролю перечисленных ниже состояний представлена в разделе "Особые указания".

Иммуноопосредованный пневмонит

Развитие пневмонита наблюдалось у 2.7% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецен грик ф; у одного пациента данная нежелательная реакция привела к летальному исходу. Медиана времени до начала проявления признаков пневмонита составила 3.4 месяца (диапазон: 0.1-24.8 месяца). Медиана длительности течения пневмонита составила 1.4 месяца (диапазон: от 0 до 21.2 месяца). У 12 пациентов (0.4%) пневмонит стал причиной постоянной отмены препарата Тецентрик. Пневмонит, требующий сопутствующего применения глюкокортикостероидов, был зарегистрирован у 1.6% пациентов, получавших препарат.

Иммуноопосредованный гепатит

Развитие гепатита наблюдалось у 2.0% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрикк 2 явления были фатальными. Медиана времени до начала проявления признаков гепатита составила 1.5 месяца (диапазон: 0.2-18.8 месяца). Медиана длительности течения гепатита составила 2.1 месяца (диапазон: 0-22.0 месяца). У 6 пациентов (0.2%) гепатит стал причиной отмены препарата Тецентрик. Гепатит, требующий сопутствующего применения глюкокортикостероидов, был зарегистрирован у 0.6% пациентов, получавших препарат.

Иммуноопосредованный колит

Развитие колита наблюдалось у 1.1% пациентов, получавших препарат Тецентрик . Медиана времени до проявления признаков колита составила 4.7 месяца (диапазон: 0.5- 17.2 месяца). Медиана длительности течения колита составила 1.2 месяца (диапазон: 0.1-17.8 месяца). У 8 пациентов (0.3%) колит стал причиной отмены препарата Тецентрик . Колит, требующий сопутствующего применения глюкокортикостероидов, был зарегистрирован у 0.6% пациентов, получавших препарат.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

Нарушения функции щитовидной железы

Развитие гипотиреоза наблюдалось у 5.2% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик. Медиана времени до проявления признаков гипотиреоза составила 4.9 месяца (диапазон: от 0 до 31.3 месяца).

Развитие гипотиреоза наблюдалось у 24.3% пациентов, получающих препарат Тецентрик в комбинации с бсвацизумабом.

Развитие гипертиреоза наблюдалось у 0.9% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик. Медиана времени до проявления признаков гипертиреоза составила 2.1 месяца (диапазон: от 0.7 до 15.7 месяца). Медиана длительности течения гипертиреоза составила 2.6 месяца (диапазон: 0-17.1 месяца). Развитие гипертиреоза наблюдалось у 6.3% пациентов, получающих препарат Тецентрик в комбинации с бевацизумабом.

Развитие гипертиреоза наблюдалось у 4.9% пациентов, получавших препарат Тецентрик в комбинации с карбоплатином и наб-паклитакселом. У 1 пациента (0.2%) развитие гипертиреоза привело к отмене терапии препаратом Тецентрикк .

Надпочечниковая недостаточность

Развитие надпочечниковой недостаточности наблюдалось у 0.4% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик. Медиана времени до проявления признаков надпочечниковой недостаточности составила 5.5 месяца (диапазон: от 0 до 19.0 месяцев).

Медиана длительности течения надпочечниковой недостаточности составила 16.8 месяца (диапазон: 0-16.8 месяца). У 1 пациента (<0.1 %) развитие надпочечниковой недостаточности привело к отмене терапии препаратом Тецентрик Надпочечниковая недостаточность, требующая сопутствующего применения глюкокортикостероидов, была зарегистрирована у 0.3% пациентов, получавших препарат.

Развитие надпочечниковой недостаточности наблюдалось у 1.5% пациентов, получавших препарат Тецентрик в комбинации с карбоплатином и наб-паклитакселом. Надпочечниковая недостаточность, требующая сопутствующего применения глюкокортикостероидов, была зарегистрирована у 0.8% пациентов, получавших препарат Тецентрик" в комбинации с карбоплатином и наб-паклитакселом.

Гипофизит

Развитие гипофизита наблюдалось у <0.1% пациентов, получающих монотерапию препаратом Тецентрик". Медиана времени до проявления признаков гипофизита составляла 7.2 месяца (диапазон: от 0.8 до 13.7 месяца). Одному пациенту потребовалось применение глюкокортикостероидов и отмена терапии препаратом Тецентрик.

Развитие гипофизита наблюдалось у 0.8% пациентов, получающих препарат Тецентрик в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином. Медиана времени до проявления признаков гипофизита составила 7.7 месяца (диапазон: от 5.0 до 8.8 месяца). Всем 3 пациентам потребовалось применение глюкокортикостероидов.

Развитие гипофизита наблюдалось у 0.5% пациентов, получающих препарат Тецентрик в комбинации с бевацизумабом. Медиана времени до проявления признаков гипофизита составила 5.7 месяца (диапазон: от 0.7 до 9.1 месяца). Двум из 3-х пациентов потребовалось применение глюкокортикостероидов.

Сахарный диабет

Развитие сахарного диабета наблюдалось у 0.3% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик. Медиана времени до проявления признаков сахарного диабета составила 3.6 месяца (диапазон: от 0.1 до 9.9 месяца). Медиана длительности течения сахарного диабета составила 2.4 месяца (диапазон: 0.1-15.2 месяца). У 3 пациентов (<0.1 %) сахарный диабет стал причиной отмены препарата Тецентрик

Иммуноопосредованный менингоэнцефалит

Развитие менингоэнцефалита наблюдалось у 0.4% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик . Медиана времени до проявления признаков менингоэнцефалита составила 0.5 месяца (диапазон: от 0 до 12.5 месяца). Медиана длительности течения менингоэнцефалита составила 0.7 месяца (диапазон: от 0.2 до 14.5 месяца).

Менингоэнцефалит, требующий сопутствующего применения глюкокортикостероидов, наблюдался у 0.2% пациентов, получающих препарат Тецентрик " , при этом у 4 (0.1%) пациентов терапия препаратом Тецентрик была прекращена.

Иммуноопосредованные нейропатии

Развитие нейропатии, включая синдром Гийена-Барре и демиелинизирующую полинейропатию, наблюдалось у 0.2% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик. Медиана времени до проявления признаков нейропатии составила 7.0 месяцев (диапазон: от 0.6 до 8.1 месяца). Медиана длительности течения нейропатии составила 8.0 месяцев (от 0.6 до 8.3 месяца). У 1 пациента (<0.1 %) синдром Гийена-Барре стал причиной отмены препарата Тецентрик. Синдром Гийена-Барре, требующий применения глюкокортикостероидов, был зарегистрирован у 2 пациентов (<0.1 %), получающих терапию препаратом Тецентрик.

Иммуноопосредованный панкреатит

Развитие панкреатита, включая повышение активности амилазы и липазы, наблюдалось у 0.6% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик . Медиана времени до проявления признаков панкреатита составила 5.0 месяцев (диапазон: от 0.3 до 16.9 месяца).

Медиана длительности течения панкреатита составила 0.8 месяца (диапазон: от 0.1 до 12.0 месяцев). Отмена терапии препаратом Тецентрикк вследствие развития панкреатита отмечалась у 3 пациентов (<0.1 %). Панкреатит, требующий сопутствующего применения глюкокортикостероидов, был зарегистрирован у 4 пациентов (0.1%), получавших препарат.

Иммуноопосредованный нефрит

Развитие нефрита наблюдалось у <0.1 % пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик. Медиана времени до проявления признаков нефрита составила 13.1 месяца (диапазон: от 9.0 до 17.5 месяца). Медиана длительности течения нефрита составила 2.8 дня (диапазон: от 0.5 до 9.5 месяцев). Отмена терапии препаратом Тецентрик вследствие развития нефрита отмечалась у 2 пациентов (<0.1 %). Нефрит, требующий сопутствующего применения глюкокортикостероидов, был зарегистрирован у 1 пациента, получавшего препарат.

Пострегистрационное применение

В ходе пострегистрационного применения новых нежелательных явлений обнаружено не было.

В медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование (Тецентрик) и номер серии введенного препарата.

Иммуноопосредованный пневмонит

В ходе клинических исследований препарата Тецентрик наблюдались случаи пневмонита, в том числе с летальным исходом (см. раздел "Побочное действие"). Необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет возникновения признаков и симптомов пневмонита.

Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном пневмоните указаны в разделе "Способ применения и дозы", Таблица 1. Иммуноопосредованный гепатит

В клинических исследованиях препарата Тецентрик наблюдались случаи гепатита, в том числе с летальным исходом (см. раздел "Побочное действие"). Необходимо тщательно отслеживать возникновение признаков и симптомов гепатита.

Следует мониторировать активность аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и концентрацию билирубина до начала терапии препаратом Тецентрик и периодически в ходе лечения.

У пациентов с отклонениями функциональных показателей печени (ФПП), выявленными на исходном уровне, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего лечения.

Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном гепатите указаны в разделе "Способ применения и дозы", Таблица 1.

Иммуноопосредованный колит

В клинических исследованиях препарата Тецентрик наблюдались случаи диареи или колита (см. раздел "Побочное действие"). За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков/симптомов колита.

Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном колите указаны в разделе "Способ применения и дозы", Таблица 1.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

В ходе клинических исследований препарата Тецентрик наблюдались случаи гипотиреоза, гипергиреоза, гипофизита, надпочечниковой недостаточности и сахарного диабета 1-го типа, включая диабетический кетоацидоз (см. раздел "Побочное действие"). За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков и симптомов эндокринопатий. Требуется наблюдение за изменениями функции щитовидной железы до начала терапии препаратом Тецентрик и периодически в ходе лечения. У пациентов с отклонениями функциональных показателей щитовидной железы на исходном уровне следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего лечения. Пациенты с бессимптомными отклонениями функциональных показателей щитовидной железы могут получать терапию препаратом Тецентрик

Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованных эндокринопатиях указаны в разделе "Способ применения и дозы", Таблица 1.

Иммуноопосредованный менингоэнцефалит

В ходе клинических исследований препарата Тецентрик наблюдались случаи менингоэнцефалита (см. раздел "Побочное действие"). За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков и симптомов менингита или энцефалита.

Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном менингоэнцефалите указаны в разделе "Способ применения и дозы", Таблица 1.

Иммуноопосредованные нейропатии

В ходе клинических исследований препарата Тецентрик наблюдались случаи миастенического синдрома/злокачественной миастении или синдрома Гийена-Барре, которые могли иметь угрожающий жизни характер (см. раздел "Побочное действие"). За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения симптомов моторной и сенсорной нейропатии.

Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованных нейропатиях указаны в разделе "Способ применения и дозы", Таблица 1. Иммуноопосредованный панкреатит

В клинических исследованиях препарата Тецентрик отмечались случаи панкреатита, включая повышение активности амилазы и липазы сыворотки (см. раздел "Побочное действие"). За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков и симптомов развития острого панкреатита.

Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном панкреатите указаны в разделе "Способ применения и дозы", Таблица 1.

Иммуноопосредованный миокардит

В клинических исследованиях препарата Тецентрик отмечались случаи миокардита (см. раздел "Побочное действие"). За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков и симптомов развития миокардита.

Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном миокардите указаны в разделе "Способ применения и дозы", Таблица 1.

Иммуноопосредованный нефрит

В клинических исследованиях препарата Тецентрик отмечались случаи нефрита (см. раздел "Побочное действие"). Необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет изменения функций почек.

Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном нефрите указаны в разделе "Способ применения и дозы", Таблица 1.

Инфузионные реакции

В ходе клинических исследований препарата Тецентрик наблюдались случаи инфузионных реакций (ИР) (см. раздел "Побочное действие").

Рекомендации по коррекции режима дозирования при развитии инфузионных реакций указаны в разделе "Способ применения и дозы", Таблица 1.

Особые группы пациентов

Пациенты с аутоиммунными заболеваниями не подлежали включению в программу клинических исследований препарата Тецентрик, данные изучения эффективности и безопасности препарата у таких пациентов отсутствуют. У пациентов с аутоиммунными заболеваниями препарат Тецентрик необходимо применять с осторожностью после оценки потенциального риска и пользы.

ИНСТРУКЦИИ ПО УНИЧТОЖЕНИЮ НЕИСПОЛЬЗОВАННОГО ПРЕПАРАТА ИЛИ ПРЕПАРАТА С ИСТЕКШИМ СРОКОМ ГОДНОСТИ

Попадание лекарственного препарата Тецентрик в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

ПРИМЕНЕНИЕ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ

Фертильность

Согласно результатам исследований у животных препарат Тецентрикк может оказывать влияние на фертильность у женщин с сохранной репродуктивной функцией.

Контрацепция

Женщины с сохранной репродуктивной функцией должны использовать высокоэффективные методы контрацепции и принимать активные меры для предотвращения беременности в период лечения препаратом Тецентрик и в течение минимум 5 месяцев после последней инфузии препарата (см. раздел "Особые указания" и подраздел "Репродуктивная токсичность" раздела "Фармакологические свойства").

Беременность

Применение препарата Тецентрик может оказывать отрицательное воздействие на плод в силу механизма действия. Исследования на животных показали, что ингибирование пути PD-L1/PD-1 может приводить к повышенному риску иммуноопосредованного отторжения развивающегося плода и его гибели. Необходимо проинформировать беременную женщину о наличии риска для плода.

Клинические исследования препарата Тецентрик у беременных женщин не проводились. Препарат Тецентрик не следует применять во время беременности (см. подраздел "Репродуктивная токсичность" раздела "Фармакологические свойства").

Применение препарата Тецентрик в ходе родов и родоразрешения не изучалось.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выводится ли атезолизумаб с грудным молоком. Влияние препарата на образование грудного молока или присутствие препарата Тецентрик в грудном молоке не исследовались. Поскольку возможность отрицательного воздействия на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, неизвестна, следует прекратить либо грудное вскармливание, либо применение препарата Тецентрик.

Влияние препарата Тецентрик на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось.

Информация о передозировке препарата Тецентрикк отсутствует.

Отдельных фармакокинетических исследований взаимодействия атезолизумаба с другими лекарственными средствами не проводилось.

Поскольку атезолизумаб выводится посредством катаболизма, метаболического лекарственного взаимодействия не ожидается.

Перед применением атезолизумаба следует избегать использования системных глюкокортикостероидов или иммунодепрессантов из-за их потенциального влияния на фармакодинамическую активность и эффективность атезолизумаба. Тем не менее, после начала терапии атезолизумабом системные глюкокортикостероиды или другие иммунодепрессанты могут использоваться для лечения иммуноопосредованных нежелательных реакций (см. раздел "Особые указания" и "Способ применения и дозы").

Механизм действия

При связывании лиганда PD-L1 (лиганд рецептора программируемой клеточной смерти 1, также называемого PD-1) с рецепторами PD-1 и В7.1, находящимися на Т-лимфоцитах, происходит угнетение цитотоксической активности Т-лимфоцитов. Данное угнетение происходит посредством ингибирования пролиферации Т-лимфоцитов и продукции цитокинов. PD-L1 может экспрессироваться на опухолевых клетках и инфильтрирующих опухоль иммунных клетках и участвовать в подавлении противоопухолевого иммунного ответа в микроокружении опухоли.

Атезолизумаб - это гуманизированное моноклональное антитело из класса иммуноглобулинов G1 (IgGl) с видоизмененным Fc-фрагментом, которое непосредственно связывается с PD-L1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами PD- 1 и В7.1. Таким образом, атезолизумаб способствует прекращению опосредованного PD- L1/PD-1 подавления иммунного ответа и вызывает реактивацию противоопухолевого иммунитета.

Атезолизумаб не затрагивает взаимодействие рецептора PD-1 с лигандом PD- L2. Блокада рецептора PD-L1 у мышей с генетически родственными моделями опухолей приводит к уменьшению опухолевого роста.

Иммуногепностъ

При применении атезолизумаба возможно развитие реакции со стороны иммунной системы. Положительные результаты анализа на возникшие после начала терапии антитела к атезолизумабу (АТА) отмечались у 13.1-38.5% пациентов. Наличие АТА не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику или безопасность препарата Тецентрикк . Несмотря на некоторую вариабельность данных в ходе исследований, наличие АТА не оказывало клинически значимого влияния и на эффективность препарата Тецентрик к).

Данные по иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность метода, методология проведения анализа, а также обращение с образцами и время их забора, прием сопутствующих препаратов и характер основного заболевания. Таким образом, сравнение частоты встречаемости антител к препарату Тецентрикк и частоты встречаемости антител к другим препаратам может быть некорректным.

Доклинические данные безопасности

Канцерогенность: канцерогенный потенциал атезолизумаба не исследовался. Генотоксичностъ: мутагенный потенциал атезолизумаба не исследовался.

Влияние на фертильность: исследования фертильности при применении атезолизумаба не проводились. Тем не менее, в рамках исследования хронической токсичности у яванских макак было выявлено, что препарат Гецентрик оказывал влияние на менструальный цикл у всех самок обезьян, получавших дозу препарата 50 мг/кг, что проявлялось нерегулярностью цикла во время фазы дозирования и коррелировало с отсутствием вновь сформированного желтого тела в яичниках при терминальной некропсии. Данный эффект был обратим после отмены препарата. Влияние на мужские репродуктивные органы не отмечалось.

Репродуктивная токсичность: исследования тератогенности или токсичности в отношении репродуктивной системы при применении препарата Тецентрикк не проводились.

Установлено, что путь передачи сигнала PD-L1/PD-1 является ключевым для установления иммунологической толерантности материнского организма к плоду, а значит и для выживаемости плода во время беременности. Ожидается, что применение препарата Тецентрик будет оказывать неблагоприятное влияние на течение беременности, а также подвергать плод риску и потенциально вызывать гибель эмбриона.

Фармакокинетические параметры атезолизумаба при введении в дозе 840 мг 1 раз в 2 недели и в дозе 1200 мг 1 раз в 3 недели сопоставимы.

Фармакокинетика атезолизумаба изучалась при применении доз 0.01 мг/кг - 20 мг/кг каждые 3 недели, включая фиксированную дозу 1200 мг у различных пациентов. Экспозиция атезолизумаба повышалась пропорционально дозе в диапазоне доз от 1 мг/кг до 20 мг/кг.

Фармакокинетика атезолизумаба описана с использованием линейной двухкамерной модели распределения с элиминацией первого порядка для диапазона доз 1-20 мг/кг. При этом равновесное состояние достигалось через 6-9 недель при многократном введении атезолизумаба. Коэффициент максимального системного накопления для различных режимов дозирования составляет 3.3.

На основании анализа экспозиции, данных профиля эффективности и безопасности следующие факторы не оказывали клинически значимого эффекта: возраст 21-89 лет, масса тела, пол, наличие АТА. уровень альбумина, опухолевая нагрузка, нарушение функции почек, нарушение функции печени легкой степени тяжести, уровень экспрессии PD-L1 или статус по шкале ECOG (шкала Восточной Кооперативной Группы Исследования Рака), а также регион или этническая принадлежность пациента.

Всасывание

Препарат Тецентрик вводится внутривенно. Другие пути введения препарата не изучались.

Распределение

Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики объем распределения в центральной камере (V1) составляет 3.28 л, а объем распределения в равновесном состоянии (Vss) - 6.91 л у среднестатистического пациента.

Метаболизм

Исследований метаболизма атезолизумаба не проводилось. Как и другие антитела, атезолизумаб преимущественно подвергается катаболизму.

Выведение

Клиренс атезолизумаба составляет 0.200 л/день, а среднестатистический период полувыведения (t 1/2) - 27 дней (согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики).

ФАРМАКОКИНЕТИКА У ОСОБЫХ ГРУПП ПАЦИЕНТОВ

Дети

Исследований фармакокинетики атезолизумаба у детей не проводилось.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста отдельных исследований фармакокинетики атезолизумаба не проводилось.

Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики у пациентов в возрасте от 21 года до 89 лет возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетику атезолизумаба. Клинически значимых различий фармакокинетики атезолизумаба у пациентов младше 65 лет, в возрасте 65-75 лет и пациентов старше 75 лет не наблюдалось (см. подраздел "Особые указания по дозированию" раздела "Способ применения и дозы").

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек отдельных исследований фармакокинетики атезолизумаба не проводилось.

Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики не наблюдалось клинически значимых различий клиренса атезолизумаба у пациентов с нарушением функции почек легкой (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) 60-89 мл/мин/1.73 м2) или средней (рСКФ 30-59 мл/мин/1.73 м2) степеней тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ более или равно 90 мл/мин/1.73 м2).

Нарушение функции почек тяжелой степени (рСКФ 15-29 мл/мин/1.73 м2) отмечалось у небольшого количества пациентов в клинических исследованиях, в связи с чем не известно оказывает ли тяжелая почечная недостаточность влияние на фармакокинетику атезолизумаба (см. подраздел "Особые указания по дозированию" раздела "Способ применения и дозы").

Пациенты с нарушением функции печени

Отдельных исследований фармакокинетики атезолизумаба у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Не наблюдалось клинически значимых различий клиренса атезолизумаба у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (концентрация билирубина < верхней границы нормы (ВГН) и активность аспартатаминотрансферазы (ACT) > ВГН или концентрация билирубина >1.0-1.5 х ВГН при любой активности ACT) и нормальной функцией печени (концентрация билирубина и активность ACT

Данные для пациентов с нарушением функции печени средней (концентрация билирубина >1.5-3.0 х ВГН при любой активности ACT) или тяжелой (концентрация билирубина >3.0 х ВГН при любой активности ACT) степеней тяжести отсутствуют. Нарушение функции печени определялось в соответствии с критериями Национального института рака (NCL) (см. подраздел "Особые указания по дозированию" раздела "Способ применения и дозы").

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре 2-8 град.С в картонной пачке для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.