Вектибикс

Вектибикс (Vectibix)

Панитумумаб (Panitumumabum)

противоопухолевое средство - антитела моноклональные

Прозрачная, бесцветная жидкость; может содержать полупрозрачные или белые аморфные белковые частицы.

L01XC08. Панитумумаб

1 мл концентрата содержит:

Активное вещество: панитумумаб - 20 мг;

Вспомогательные вещества: натрия ацетата тригидрат - 6,8 мг, натрия хлорид - 5,8 мг, уксусная кислота ледяная - до pH 5,8, вода для инъекций - достаточное количество.

Лечение метастатического колоректального рака (мКРР) у пациентов с генами RAS дикого типа:

- в комбинации с химиотерапией на основе фторпиримидина и оксалиплатина;

- в комбинации с химиотерапией на основе фторпиримидина и иринотекана;

- в качестве монотерапии при прогрессировании заболевания на фоне применения стандартной химиотерапии.

- Пациенты с анамнезом угрожающих жизни реакций гиперчувствительности к любому из компонентов препарата.

- Интерстициальный пневмонит или фиброз легких.

- Применение препарата Вектибикс в комбинации с режимом химиотерапии на основе оксалиплатина у пациентов с мКРР с мутантным типом генов RAS или у пациентов с неуточненным типом генов RAS.

- Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность у детей до 18 лет не установлена).

- Беременность.

- Период кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста должны быть предупреждены о необходимости избегать наступления беременности.

Рецептор ЭФР участвует в контроле пренатального развития плода и играет определенную роль в процессах нормального органогенеза, пролиферации и дифференцировки клеток развивающегося эмбриона. Таким образом, препарат Вектибикс может оказывать потенциальный вред для плода при применении беременными женщинами.

Известно, что человеческие антитела IgG способны проникать через плацентарный барьер, поэтому панитумумаб может проникать из организма матери в развивающийся организм плода.

Поэтому женщины с сохранной репродуктивной функцией во время лечения препаратом Вектибикс и в течение 2 месяцев после его окончания должны использовать надежные средства контрацепции. Если беременность развилась на фоне терапии, необходимо разъяснить пациентке потенциальный риск прерывания беременности и потенциальный риск для плода.

Неизвестно, проникает ли панитумумаб в грудное молоко. Так как человеческие антитела IgG проникают в грудное молоко, можно предположить, что панитумумаб может также проникать в грудное молоко. Возможность всасывания препарата и его потенциальный вред для ребенка не установлены. В период лечения препаратом Вектибикс и в течение 2 месяцев после его окончания кормление грудью не рекомендуется.

В экспериментах было показано обратимое действие препарата на менструальный цикл и снижение плодовитости самок обезьян. Данные по влиянию препарата на фертильность человека отсутствуют. В связи с этим панитумумаб может оказывать влияние на возможность развития беременности у женщин.

Рекомендованная доза препарата Вектибикс составляет 6 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели.

Дозу корректируют с учетом прогрессирования заболевания и проявлений токсичности препарата.

Особые группы пациентов

Безопасность и эффективность препарата Вектибикс не оценивали у пациентов с нарушениями функций почек или печени.

В случае назначения препарата людям пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Дети

Опыт по применению препарата Вектибикс у детей отсутствует; препарат не следует назначать пациентам младше 18 лет.

Рекомендации по коррекции доз и режима введения

При появлении слабых или умеренных признаков инфузионной реакции (степень 1 или 2) следует уменьшить скорость введения препарата на 50%. При появлении выраженных симптомов инфузионной реакции (степень 3 или 4) введение препарата Вектибикс следует немедленно прекратить.

Дерматологические реакции

При развитии дерматологической реакции 3 и выше степени тяжести (NCI-CTC/CTCAE) или непереносимой дерматологической реакции, рекомендуется ввести следующее изменение дозы:

(pre)+------------------------------------------------------------------------------+

(pre)¦ Возникновение ¦Введение препарата¦ Результат ¦ Регулировка дозы ¦

(pre)¦ кожных симптомов: ¦ Вектибикс ¦ ¦ ¦

(pre)¦ >/= степени 31 ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+-------------------+------------------+-------------------+-------------------¦

(pre)¦ Первый случай ¦Отмена 1 или 2 доз¦ Снижение ¦ Возобновление ¦

(pre)¦ возникновения ¦ ¦ интенсивности ¦ инфузии в дозе, ¦

(pre)¦ ¦ ¦ реакции (< 3 ¦ составляющей 100% ¦

(pre)¦ ¦ ¦ степени) ¦ от первоначальной ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ дозы ¦

(pre)¦ ¦ +-------------------+-------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ Улучшения не ¦ Прекращение ¦

(pre)¦ ¦ ¦ наступило ¦ ¦

(pre)+-------------------+------------------+-------------------+-------------------¦

(pre)¦ Второй случай ¦Отмена 1 или 2 доз¦ Снижение ¦ Возобновление ¦

(pre)¦ возникновения ¦ ¦ интенсивности ¦ инфузии в дозе, ¦

(pre)¦ ¦ ¦ реакции (< 3 ¦составляющей 80% от¦

(pre)¦ ¦ ¦ степени) ¦первоначальной дозы¦

(pre)¦ ¦ +-------------------+-------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ Улучшения не ¦ Прекращение ¦

(pre)¦ ¦ ¦ наступило ¦ ¦

(pre)+-------------------+------------------+-------------------+-------------------¦

(pre)¦ Третий случай ¦Отмена 1 или 2 доз¦ Снижение ¦ Возобновление ¦

(pre)¦ возникновения ¦ ¦ интенсивности ¦ инфузии в дозе, ¦

(pre)¦ ¦ ¦ реакции (< 3 ¦составляющей 60% от¦

(pre)¦ ¦ ¦ степени) ¦первоначальной дозы¦

(pre)¦ ¦ +-------------------+-------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ Улучшения не ¦ Прекращение ¦

(pre)¦ ¦ ¦ наступило ¦ ¦

(pre)+-------------------+------------------+-------------------+-------------------¦

(pre)¦ Четвертый случай ¦ Прекращение ¦ - ¦ - ¦

(pre)¦ возникновения ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+------------------------------------------------------------------------------+

1 - Реакции 3 степени и выше считаются тяжелыми или жизнеугрожающими

Инструкции по приготовлению и введению раствора для инфузий

Перед проведением инфузии препарат Вектибикс разводится в 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций в асептических условиях. Не рекомендуется встряхивать или сильно взбалтывать флакон. Флакон с препаратом Вектибикс должен быть оценен визуально перед применением. Раствор должен быть бесцветным и может содержать видимые аморфные белковые частицы, прозрачные или белого цвета (которые удаляются фильтром инфузионной системы). Не следует вводить препарат Вектибикс, описание которого отличается от приведенного выше. При помощи гиподермальной иглы размера 21 или меньше из флакона с препаратом забирается необходимое количество препарата Вектибикс для получения дозы 6 мг/кг, которое затем растворяют в общем объеме 100 мл. Не использовать безыгольные приспособления (например, переходники для флаконов) для извлечения препарата из флакона. Конечная концентрация не должна превышать 10 мг/мл. Дозы выше, чем 1000 мг следует растворить в 150 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Полученный раствор перемешивают осторожным переворачиванием флакона, не встряхивать.

Флакон и оставшийся в нем раствор лекарственного препарата необходимо утилизировать после однократного применения.

Препарат Вектибикс должен вводиться внутривенно с помощью инфузионного насоса через периферический катетер кратковременного или длительного нахождения в вене через встроенный фильтр 0,2 или 0,22 мкм с низкой степенью связывания белков. Рекомендованная длительность инфузии составляет приблизительно 60 минут. Если первая инфузия переносится хорошо, последующие инфузии могут производиться в течение 30-60 минут. Длительность введения препарата в дозах свыше 1000 мг должна составлять приблизительно 90 минут.

До и после введения препарата Вектибикс, инфузионную систему необходимо промыть 0,9% раствором натрия хлорида, чтобы избежать смешивания препарата Вектибикс с другими лекарственными препаратами или растворами для внутривенного введения.

В случае возникновения инфузионных реакций может потребоваться снижение скорости инфузии препарата Вектибикс (см. раздел "Особые указания").

Не рекомендуется струйное или болюсное введение препарата Вектибикс.

Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении препарата Вектибикс в режиме монотерапии и в комбинации с химиотерапией (n = 2588), были дерматологические реакции, наблюдавшиеся приблизительно в 93% случаев. Эти реакции обусловлены фармакологическими свойствами препарата Вектибикс и обычно имеют легкую или среднюю степень тяжести; только в 25% случаев дерматологические реакции носят тяжелый характер (степень тяжести 3, по классификации NCI-CTC) и < 1% жизнеугрожающие (степень 4 по NCI-CTC). Клиническое ведение кожных реакций, включая рекомендации по коррекции дозы, приведены в разделе "Особые указания". Наиболее частыми нежелательными реакциями, возникавшими у >/= 20% пациентов, были расстройства желудочно-кишечного тракта [диарея (50%), тошнота (41%), рвота (27%), запор (23%) и боль в животе (23%)]; общие реакции [повышенная утомляемость (37%), пирексия (20%)]; нарушения обмена веществ и питания [анорексия (27%)]; инфекции и инвазии [паронихия (20%)]; и патология кожи и подкожной ткани [сыпь (45%), акнеиформный дерматит (39%), зуд (35%), эритема (30%) и сухость кожи (22%)].

Ниже приведены данные по нежелательным реакциям, наблюдавшимся у пациентов с мКРР, получавших панитумумаб в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией (n = 2588).

Профиль безопасности препарата Вектибикс в комбинации с химиотерапией включает зарегистрированные нежелательные реакции на препарат Вектибикс (в качестве монотерапии) и токсичности фоновой химиотерапии. Не наблюдалось новых случаев токсичности, а также усугубления ранее указанных случаев возникновения токсичности, кроме ожидаемых аддитивных эффектов. Дерматологические реакции были наиболее частыми нежелательными реакциями, наблюдаемыми у пациентов, принимающих панитумумаб в комбинации с химиотерапией. Другие нежелательные реакции, чаще всего наблюдаемые у пациентов, проходящих монотерапию, включали в себя гипомагниемию, диарею и стоматит. Эти нежелательные реакции в отдельных случаях потребовали отмены препарата Вектибикс или химиотерапии.

Нежелательные реакции представлены в соответствии со следующей градацией частоты их возникновения: очень часто (>/= 1/10), часто (>/= 1/100, < 1/10), нечасто (>/= 1/1000, < 1/100) и редко (>/= 1/10000, < 1/1000).

Инфекции и инвазии

Очень часто - паронихия1.

Часто - пустулезная сыпь, целлюлит1, фолликулит, местная инфекция, инфекции мочевыводящих путей.

Нечасто - глазные инфекции, инфекции век.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто - анемия.

Часто - лейкопения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто - гиперчувствительность1.

Редко - анафилактические реакции1.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто - гипокалиемия, анорексия, гипомагниемия.

Часто - гипокальциемия, дегидратация, гипергликемия, гипофосфатемия.

Нарушения со стороны психики

Очень часто - бессонница.

Часто - тревога.

Со стороны нервной системы

Часто - головокружение, головная боль, холинергический синдром.

Со стороны органа зрения

Очень часто - конъюнктивит.

Часто - блефарит, усиление роста ресниц, повышенное слезотечение, гиперемия глазного яблока, сухость глаз, зуд глаз, раздражение глаз.

Нечасто - раздражение глазного века, кератит1.

Редко - язвенный кератит1.

Нарушения со стороны сердца

Часто - тахикардия.

Нечасто - цианоз.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто - тромбоз глубоких вен, снижение артериального давления, повышение артериального давления, "приливы".

Со стороны органов дыхания

Очень часто - одышка, кашель.

Часто - эмболия легочной артерии, носовые кровотечения.

Нечасто - бронхоспазм, сухость слизистой оболочки носа.

Частота неизвестна - интерстициальные заболевания легких.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто - диарея1, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит, запор.

Часто - ректальное кровотечение, сухость слизистой ротовой области, диспепсия, афтозный стоматит, хейлит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, сухость губ.

Нечасто - потрескавшиеся губы.

Со стороны кожи и подкожно жировой клетчатки

Очень часто - акнеиформный дерматит, сыпь1,2, эритема, кожный зуд, сухость кожи, кожные трещины, угревая сыпь, алопеция.

Часто - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, кожные язвы, шелушение кожи, гипертрихоз, онихоклазия, заболевания ногтей, гипергидроз, дерматит.

Нечасто - ангионевротический отек1, гирсутизм, вросший ноготь, онихолизис.

Редко - некроз кожи1, синдром Стивенса-Джонсона1, токсический эпидермальный некролиз1.

Нарушения со стороны мышечно-скелетной и соединительной ткани

Очень часто - боли в спине.

Часто - боль в конечностях.

Общие нарушения и местные изменения

Очень часто - повышенная утомляемость, пирексия, астения, воспаление слизистой оболочки, периферические отеки.

Часто - боль в груди, боль, озноб.

Нечасто - инфузионные реакции1.

Исследования

Очень часто - снижение массы тела.

Часто - снижение концентрации магния в крови.

1- см. раздел "Описание отдельных нежелательных реакций", приведенный ниже.

2- в основном сыпь включает кожную токсичность, шелушение кожи, эксфолиативную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь, эритематозную сыпь, генерализованную сыпь, макулезную сыпь, макулопапулезную сыпь, повреждения кожи.

Описание отдельных нежелательных реакций

Расстройства пищеварительной системы

В большинстве случаев диарея имела легкую или умеренную степень тяжести. Сообщалось о тяжелых случаях диареи (степень 3 и 4 по NCI-CTC) у 2% пациентов, принимавших препарат Вектибикс в качестве монотерапии и у 17% пациентов, принимавших препарат Вектибикс в комбинации с химиотерапией. Сообщалось о развитии острой почечной недостаточности на фоне диареи тяжелой степени и обезвоживания (см. раздел "Особые указания").

Инфузионные реакции

В ходе клинических исследований и в пост-маркетинговый период отмечались следующие побочные реакции, возникающие в течение 24 часов после инфузии: боль в животе, анафилактические реакции, ангионевротический отек, боль в спине, бронхоспазм, остановка сердца, боль в грудной клетке, озноб, цианоз, одышка, "приливы" крови, повышение артериального давления, снижение артериального давления, пирексия, тахикардия, рвота. Реакции на инфузию (развивающиеся в течение 24 ч с момента первого введения препарата) наблюдались у 3% пациентов, получавших препарат Вектибикс в клинических исследованиях с монотерапией мКРР. Частота тяжелых реакций (степени 3 и 4 по NCI-CTC) составила 0,5%. В клинических исследованиях с использованием режима химиотерапии на основе иринотекана сообщалось о тяжелых инфузионных реакциях (степень 3 и 4 по NCI-CTC), возникших у 0,1% пациентов, принимавших препарат Вектибикс в сочетании с химиотерапией на основе иринотекана (n = 951) и у 0,2% пациентов, получавших только химиотерапию на основе иринотекана (n = 594). В клинических исследованиях с использованием режима химиотерапии на основе оксалиплатина сообщалось о тяжелых случаях инфузионных реакций (степень 3 и 4 по NCI-CTC), возникших у 2,4% пациентов, принимавших препарат Вектибикс в сочетании с химиотерапией на основе оксалиплатина (n = 585) и у 2,4% пациентов, получавших только химиотерапию на основе оксалиплатина (n = 584). В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о серьезных инфузионных реакциях, включая редкие сообщения о летальных исходах.

Сообщалось о развитии случая летального ангиневротического отека у пациента с рецидивирующим метастатическим плоскоклеточным раком головы, леченого Вектибиксом. Фатальное осложнение развилось при возобновлении терапии после предшествующего эпизода развития ангионевротического отека. Обе реакции зафиксированы спустя более 24 часов после введения препарата (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания"). О реакциях гиперчувствительности, развившихся более чем через 24 часа после инфузии, также сообщалось и в постмаркетинговый период.

Нарушения со стороны кожи и подкожно жировой клетчатки

Кожная сыпь, развивавшаяся на фоне лечения препаратом Вектибикс, наиболее часто локализовалась на лице, верхней части грудной клетки и спине, однако в некоторых случаях распространялась и на конечности. Как следствие тяжелых дерматологических реакций отмечали также развитие инфекционных осложнений, таких как сепсис, в редких случаях с летальным исходом, целлюлит и местные абсцессы, требующие хирургического вмешательства и дренирования. Медиана времени до развития первых проявлений дерматологических реакций составила 10 дней, а медиана времени до их разрешения с момента последнего введения препарата Вектибикс - 28 дней.

Паронихиальное воспаление сопровождалось припухлостью латеральных ногтевых валиков пальцев рук и ног.

Дерматологические реакции (включая воздействие на ногти), наблюдавшиеся у пациентов, получавших препарат Вектибикс или другие ингибиторы ЭФР, являются известными фармакологическими эффектами данных препаратов.

Во всех клинических исследованиях кожные реакции наблюдались у 93% пациентов, получавших препарат Вектибикс в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией (n = 2588). В основном это были сыпь и угревидный дерматит почти всегда легкого или умеренного характера. О тяжелых кожных реакциях (степень 3 по NCI-CTC) сообщалось у 34% пациентов, а о жизнеугрожающих кожных реакциях - у < 1% пациентов (степень 4 по NCI-CTC), принимавших препарат Вектибикс в комбинации с химиотерапией (n = 1536).

Подробности клинического ведения дерматологических реакций, включая рекомендации по изменению дозы, см. раздел "Особые указания".

В постмаркетинговый период применения сообщалось о редких случаях развития некрозов кожи, синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза (см. раздел "Особые указания").

Офтальмологическая токсичность

В пост-маркетинговый период применения редко сообщалось о серьезных случаях кератитов и/или язвенных кератитов (см. раздел "Особые указания").

Дети

Нет каких-либо данных о применении препарата Вектибикс у детей, поэтому препарат Вектибикс нельзя использовать для лечения лиц моложе 18 лет.

Другие особые популяции

У пациентов пожилого возраста (> 65 лет), получавших монотерапию препаратом Вектибикс, не наблюдалось различий в безопасности и эффективности. Однако было зарегистрировано увеличение числа серьезных нежелательных реакций у пожилых пациентов, получавших терапию препаратом Вектибикс в комбинации с режимом химиотерапии на основе иринотекана или оксалиплатина, по сравнению с применением только химиотерапии.

Нет данных, касающихся безопасности применения препарата Вектибикс пациентами с почечной и печеночной недостаточностью.

Общие указания

Лечение препаратом Вектибикс должно производиться под контролем лечащего врача, имеющего опыт назначения противоопухолевых препаратов.

Определение генетических маркеров опухоли

Перед началом лечения препаратом Вектибикс, необходимо подверждение дикого типа генов RAS (KRAS и NRAS). Определение статуса мутации должно проводиться опытными врачами-лаборантами с использованием валидированной методики определения мутаций KRAS (экзоны 2, 3 и 4) и NRAS (экзоны 2, 3 и 4) (см. раздел "Противопоказания").

Нежелательные реакции со стороны мягких тканей и кожных покровов

Дерматологические реакции - класс-эффект ингибиторов рецептора ЭФР, обусловленный фармакологическими свойствами - наблюдались практически у всех пациентов (приблизительно 90%), получавших препарат Вектибикс. В случаях возникновения тяжелых дерматологических реакций может потребоваться изменение дозы препарата Вектибикс (> степени 3) (см. раздел "Способ применения и дозы").

Лечение дерматологических реакций должно быть основано на тяжести проявлений и может включать в себя увлажняющие, солнцезащитные средства (солнцезащитный фильтр > 15 УФА и УВФ), а также кремы, содержащие глюкокортикостероиды (процент гидрокортизона не выше 1%) для применения на пораженных участках и/или пероральные антибиотики. Также пациентам с признаками сыпи/дерматологической токсичности рекомендуется использовать солнцезащитные средства и головные уборы, ограничить пребывание на солнце, поскольку солнечный свет может усилить любые возможные кожные реакции.

Профилактический уход за кожей, включающий в себя увлажняющие, солнцезащитные средства (солнцезащитный фильтр >15 УФА и УВФ), крема, содержащие глюкокортикостероиды (процент гидрокортизона не выше 1%) и пероральные антибиотики (например, доксициклин), используемые при лечении дерматологических реакций. Пациентам следует наносить увлажняющие, солнцезащитные средства на лицо, руки, ноги, шею, спину и грудь каждое утро, а на ночь наносить крем, содержащий глюкокортикостероид на лицо, руки, ноги, шею, спину и грудь во время проведения лечения.

Сообщалось о развитии тяжелых дерматологических реакций (включая стоматиты), инфекционных осложнений, включая сепсис и некротизирующий фасциит, в редких случаях приводящих к летальному исходу и местных абсцессах, требующих оперативного вмешательства. Пациенты, у которых на фоне лечения препаратом Вектибикс развивались тяжелые дерматологические реакции или реакции со стороны мягких тканей, или ухудшалось течение дерматологических реакций, должны наблюдаться на предмет развития воспалительных или инфекционных осложнений (включая целлюлит и некротизирующий фасциит); при необходимости таким пациентам следует назначить соответствующее лечение.

У пациентов, получавших препарат Вектибикс, наблюдались угрожающие жизни и смертельные инфекционные осложнения, включая случаи некротизирующего фасциита и/или сепсиса.

При применении в рутинной клинической практике у пациентов, получавших препарат Вектибикс, наблюдались редкие случаи развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза.

В случае возникновения нежелательных реакций со стороны мягких тканей или кожных покровов, связанных с тяжелыми или угрожающими жизни воспалительными или инфекционными осложнениями, необходимо приостановить или отменить лечение препаратом Вектибикс.

Осложнения со стороны легких

Случаи интерстициальных заболеваний легких, с летальными исходами и без, возникали на фоне терапии ингибиторами рецептора ЭФР, включая препарат Вектибикс, поэтому при возникновении или ухудшении легочных симптомов лечение препаратом Вектибикс должно быть приостановлено, и наблюдающиеся симптомы незамедлительно и тщательно изучены. При обнаружении интерстициальных заболеваний легких, препарат Вектибикс следует временно отменить и назначить соответствующее лечение. У пациентов с интерстициальным пневмонитом или легочным фиброзом в анамнезе или признаками интерстициального пневмонита или легочного фиброза необходимо оценить отношение вероятной пользы применения препарата к риску осложнений со стороны легких.

Нарушения водно-электролитного баланса

У некоторых пациентов отмечалось прогрессивное снижение сывороточных концентраций магния, приводившее к тяжелой (степень 4) гипомагниемии. Необходим периодический мониторинг состояния пациентов на предмет развития гипомагниемии и сопутствующей гипокальциемии перед началом лечения препаратом Вектибикс, в период лечения и в течение 8 недель после его окончания. Рекомендован прием препаратов магния, при необходимости.

Также отмечались нарушения баланса других электролитов, включая гипокалиемию. Рекомендуется мониторинг и соответствующее адекватное поддержание сывороточных концентраций и других электролитов.

Препарат содержит 0,150 ммоль натрия (что соответствует 3,45 мг натрия) на 1мл концентрата. В связи с этим, пациентам, придерживающимся диеты со сниженным содержанием натрия в период лечения необходимо контролировать количество натрия в своем рационе.

Инфузионные реакции

Во всех клинических исследованиях монотерапии и комбинированной терапии мКРР, инфузионные реакции (возникавшие в течение 24 часов после любой инфузии) отмечались примерно у 4% пациентов, получавших препарат Вектибикс, из которых < 1% были тяжелыми (степень 3 и 4 по NCI-CTC).

В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о серьезных инфузионных реакциях, включая изолированные пост-маркетинговые сообщения о летальных исходах. Следует прекратить инфузию в случае возникновения тяжелой или угрожающей жизни реакции [например, при возникновении бронхоспазма, ангионевротического отека, гипотензии или анафилаксии]. В зависимости от тяжести и/или продолжительности реакции следует решить вопрос о постоянной отмене препарата Вектибикс.

У пациентов с легкими или умеренными (степень 1 и 2 по NCI-CTC) инфузионными реакциями следует уменьшить скорость инфузии в течение всей инфузии. Рекомендуется сохранять сниженную скорость инфузии в ходе всех последующих инфузий.

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, возникавших более чем через 24 часа после инфузии, включая ангионевротический отек со смертельным исходом, развившийся более чем через 24 часа после инфузии. Следует предупредить пациентов о возможности позднего развития реакции и проинструктировать обращаться к своему лечащему врачу в случае возникновения симптомов реакции гиперчувствительности (см. разделы "Противопоказания" и "Побочное действие").

Острая почечная недостаточность

Острая почечная недостаточность отмечена у пациентов с тяжелыми диареей и дегидратацией.

Офтальмологическая токсичность

При пост-маркетинговом применении очень редко сообщалось о серьезных случаях кератитов и язвенных кератитов. Пациенты, у которых при приеме препарата Вектибикс развилась офтальмотоксичность, должны быть обследованы на подтверждение кератитов и/или язвенных кератитов.

Пациенты с функциональным статусом 2 по шкале ECOG, получавшие терапию Вектибиксом в комбинации с химиотерапией

В клиническом исследовании, (N = 1183; 656 пациентов с диким типом гена KRAS и 440 пациентов с мутантным геном KRAS мКРР) у пациентов с диким типом гена KRAS мКРР с функциональным статусом 2 по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) [n = 37; n = 19 (препарат Вектибикс плюс FOLFOX), n = 18 (только FOLFOX)], наблюдалась повышенная токсичность и значительное сокращение выживания без прогрессирования (ВВП) и общей выживаемости (ОВ) относительно пациентов со статусом ECOG 0 или 1 (n = 611) при применении препарата Вектибикс в комбинации с режимом химиотерапии на основе фторурацила, кальция фолината и оксалиплатина (FOLFOX) по сравнению с монотерапией FOLFOX в первой линии терапии. Для пациентов с диким типом гена KRAS мКРР нежелательные явления с различием > 20% между группами внутри каждой ECOG группы и различием > 5% между ECOG группами и группами препарата Вектибикс плюс FOLFOX были представлены гипомагниемией, гипокалиемией, анемией и потерей массы тела. Подобные наблюдения по безопасности были отмечены для пациентов с диким типом гена RAS мКРР. Поэтому, для лечения мКРР у пациентов со статусом ECOG 2, рекомендована оценка отношения риска и пользы до начала применения препарата Вектибикс в сочетании с химиотерапией.

Особые указания но сроку годности

Вектибикс не содержит антимикробных консервантов или бактериостатических агентов. С микробиологической точки зрения препарат должен быть использован непосредственно после разведения. Если препарат не был использован сразу после разведения, пользователь несет ответственность за время и условия его хранения до следующего введения (не более 24 ч при температуре от 2град.С до 8град.С, если только разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях). Не замораживать разведенный раствор.

Специальных исследований влияния препарата на возможность управлять транспортными средствами и использовать сложное оборудование не проводилось. В случае развития нежелательных реакций со стороны органов зрения и/или снижения способности к концентрации внимания и быстроты реакции, пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами или работы со сложным оборудованием до разрешения указанных нежелательных реакций препарата.

При превышении рекомендованной терапевтической дозы (12мг/кг) приблизительно в 2 раза наблюдались токсические реакции со стороны кожи, диарея, дегидратация и повышенная утомляемость, что соответствовало профилю безопасности препарата в рекомендованной дозе. Терапия в случае передозировки симптоматическая.

Данные исследования о взаимодействии препарата Вектибикс и иринотекана у пациентов с мКРР показали, что фармакокинетические свойства иринотекана и его активного метаболита, SN-38, не меняются, при одновременном введении препаратов. Результаты перекрестного сравнительного исследования показали, что схемы, включающие в себя иринотекан (ИФЛ или FOLFIRI), не влияют на фармакокинетические свойства панитумумаба.

Не рекомендуется сочетанное назначение препарата Вектибикс с режимом химиотерапии, содержащим иринотекан, фторпиримидин болюсно и кальция фолинат (лейковорин) (режим ИФЛ) и режимами химиотерапии, включающими бевацизумаб. При назначении панитумумаба в комбинации с ИФЛ, наблюдалось высокая частота возникновения диареи тяжелой степени, и увеличивалась частота токсичности и летальных исходов при назначении панитумумаба в комбинации с режимом химиотерапии, включавшей бевацизумаб.

Препарат Вектибикс не следует назначать в комбинации с химиотерапией, содержащей оксалиплатин, пациентам с мКРР с мутантными генами RAS, или в случае неуточненного статуса RAS. В ходе клинического исследования у пациентов с мКРР с мутантным геном KRAS, получавших панитумумаб и FOLFOX, отмечалось значительное сокращение выживания без прогрессирования и уменьшение общего времени выживаемости. Предопределенный ретроспективный анализ 641 из 656 пациентов с мКРР с диким типом гена KRAS (экзон 2) фазы 3, установил дополнительные мутации RAS (KRAS [экзоны 3 и 4] или NRAS [экзоны 2, 3, 4]) у 17% (n=108) пациентов. Сокращение ВБП и ОВ наблюдалось у пациентов с мКРР с мутантным типом генов RAS, получающих панитумумаб в комбинации с FOLFOX (n = 51) по сравнению с монотерапией FOLFOX (n = 57) (см. раздел "Особые указания").

Панитумумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело IgG2, полученное из клеточной линии млекопитающих (яичники китайского хомячка) путем рекомбинантной ДНК-технологии.

Панитумумаб обладает высоким сродством и специфичностью к рецепторам эпителиального фактора роста человека (ЭФР). Рецептор ЭФР - это трансмембранный гликопротеин из семейства рецепторов тирозинкиназ I типа, которое включает также HERl/c-ErbB-1, HER2, HER3 и HER4. Рецептор ЭФР стимулирует рост нормальных эпителиальных клеток, включая клетки кожи и волосяных фолликулов, и экспрессируется на различных типах опухолевых клеток.

Панитумумаб связывается с лиганд-связывающим доменом рецептора ЭФР и ингибирует процесс аутофосфорилирования, который индуцируется всеми известными лигандами рецептора ЭФР. Связывание панитумумаба с рецептором ЭФР приводит к интернализации рецептора, ингибированию процессов клеточного роста, индукции апоптоза и уменьшению продукции интерлейкина-8 и фактора роста эндотелия сосудов. Гены KRAS (гомолог вирусного онкогена крысиной саркомы Кирстена 2) и NRAS (гомолог нейробластомы вирусного онкогена RAS) относятся к семейству онкогенов RAS. Гены KRAS и NRAS кодируют небольшой гуанозинтрифосфат-связывающий белок, который участвует в трансдукции сигнала. KRAS и NRAS активируется различными сигналами, в том числе и от рецептора ЭФР, и в свою очередь, стимулирует синтез других внутриклеточных белков, вовлеченных в процессы клеточной пролиферации, выживаемости и ангиогенеза.

Активирующие мутации генов RAS часто происходят в различных опухолевых клетках человека и играют определенную роль, как в процессе онкогенеза, так и в прогрессии опухоли.

Иммуногенность

Как и все терапевтические протеины, панитумумаб обладает потенциальной иммуногенностью. Продукцию нейтрализующих антител к панитумумабу оценивали с помощью двух различных скрининговых систем иммуноанализа для определения связанных антител к пантимумабу (ИФА - иммуноферментный анализ, который позволяет определить высокоаффинные антитела, и Биосенсор, позволяющий определить высоко- и низкоаффинные антитела).

Пациентам, чья сыворотка оказывалась положительной на наличие антител в любом скрининговом иммуноанализе, проводился также биологический тест in vitro для обнаружения нейтрализующих антител.

В качестве монотерапии:

- Выявляемость связанных антител (за исключением случаев выявления антител до введения препарата и временно положительных) составляла < 1%, как было установлено с помощью анализа ИФА и 3,3%, как было установлено с помощью иммунологического анализа Биокор.

- Выявляемость нейтрализующих антител (за исключением случаев выявления антител до введения препарата и временно положительных) составляла < 1%.

- При сравнении с пациентами, у которых антитела не вырабатывались, взаимосвязь между наличием нейтрализующих антител к панитумумабу и изменениями фармакокинетических параметров, эффективности и безопасности препарата не отмечена.

В комбинации с режимами химиотерапии на основе иринотекана или оксалиплатина:

- Выявляемость связанных антител (за исключением случаев выявления антител до введения препарата и временно положительных) составляла 1,0%, как было установлено с помощью анализа ИФА и < 1%, как было установлено с помощью иммунологического анализа Биокор.

- Выявляемость нейтрализующих антител (за исключением случаев выявления антител до введения препарата и временно положительных) составляла < 1%.

- Не было обнаружено никаких доказательств изменения профиля безопасности с положительным результатом теста на антитела к панитумумабу.

Определение антител зависит от чувствительности и специфичности используемого метода. На положительный результат по определению антител могут оказать влияние различные факторы, включая метод проведения анализа, методику отбора образцов, время забора проб, прием сопутствующих препаратов и характер основного заболевания, поэтому сравнение частоты возникновения антител к панитумумабу с данным показателем для других препаратов может быть недостоверным.

Клиническая эффективность

Применение панитумумаба у пациентов с метастазирующим колоректальным раком (мКРР) с диким типом гена KRAS, у которых наблюдалась прогрессия заболевания на фоне или после предшествующих курсов химиотерапии на основе фторпиримидина, оксалиплатина или иринотекана приводит к значительному увеличению выживания без прогрессирования (ВБП). У пациентов с мутантным типом гена KRAS не было отмечено положительного влияния на ВБП.

Эффективность панитумумаба также оценивалась в клиническом исследовании у пациентов с мКРР с диким типом гена KRAS (экзон 2), резистентных к химиотерапии, которые были рандомизированы в соотношении 1:1 на получение панитумумаба и цетуксимаба. Первичной конечной точкой была общая выживаемость (ОВ). Вторичные ключевые точки включали выживание без прогрессирования (ВБП) и частоту объективного ответа (ЧОО).

Первичная конечная точка показала преимущество общей выживаемости (95% ДИ: 9,4, 11,6; р = 0,001) в пользу панитумумаба. Положительного влияния на ВБП отмечено не было и наблюдалось незначительное преимущество в ЧОО в группе панитумумаба по сравнению с группой цетуксимаба.

Клиническая эффективность в комбинации с химиотерапией

Применение панитумумаба в комбинации с режимом химиотерапии на основе оксалиплатина, фторурацила (ФУ) и кальция фолината (FOLFOX), у пациентов с мКРР с диким типом гена KRAS, приводит к значительному увеличению выживания без прогрессирования (ВБП) по сравнению с монотерапией FOLFOX. Другие ключевые конечные точки включали: ОВ, ЧОО, ВДП и продолжительность ответа.

Применение панитумумаба в комбинации с иринотеканом, фторурацилом (ФУ) и кальция фолинатом (FOLFIRI) оценивали по ключевым конечным точкам - общая выживаемость (ОВ) и выживание без прогрессирования (ВБП).

У пациентов с мКРР с KRAS дикого типа было продемонстрировано значительное увеличение ВБП в группе пациентов, получавших панитумумаб. Применение панитумумаба в комбинации с химиотерапией на основе оксалиплатина или иринотекана и бевацизумабом связано с неблагоприятным соотношением польза-риск независимо от статуса мутации по гену KRAS.

У пациентов с мКРР с диким типом генов RAS, панитумумаб в комбинации с FOLFIRI показал преимущество в ВБП и ОВ по сравнению с монотерапией FOLFIRI. В данном анализе мутации BRAF предопределяли негативный исход лечения, связанный с уменьшением ВБП и ОВ у пациентов с мКРР с диким типом гена KRAS в экзоне 2, независимо от группы лечения. Данные также показывают, что мутации BRAF не предопределяют дополнительную пользу эффекта лечения панитумумабом.

У пациентов с мКРР с диким типом генов RAS, было показано преимущество в ВБП, ОВ и ЧОО в группе пациентов, получающих панитумумаб в комбинации с FOLFIRI по сравнению с монотерапией FOLFIRI. Для пациентов с дополнительными мутациями RAS после KRAS экзона 2 не было продемонстрировано пользы от добавления панитумумаба к FOLFIRI.

На основании анализа ОВ (> 80% случаев ОВ), ожидался эффект лечения панитумумабом в комбинации с FOLFOX по сравнению с монотерапией FOLFOX, с ОВ по статусу KRAS (экзон 2). В данном анализе мутации BRAF не предопределяли негативный исход лечения панитумумабом.

Анализ с включением кодона 59, также показал прогнозируемый негативный исход лечения панитумумабом.

При применении панитумумаба в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией фармакокинетика препарата носит нелинейный характер.

После однократного введения панитумумаба в виде 1-часовой инфузии площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) возрастала в большей степени, чем это характерно при дозопропорциональной зависимости, а клиренс препарата снижался с 30,6 до 4,6 мл/сут/кг при увеличении дозы от 0,75 до 9 мг/кг. Однако при введении панитумумаба в дозах свыше 2 мг/кг характер увеличения AUC был близок к дозопропорциональной зависимости.

При соблюдении рекомендованного режима дозирования (6 мг/кг 1 раз в 2 недели в виде 1-часовой инфузии) равновесная концентрация панитумумаба достигается к третьей инфузии при средних значениях максимальной (+/- стандартное отклонение) и минимальной концентраций 213 +/- 59 и 39 +/- 14 мкг/мл, соответственно. Среднее значение (+/- стандартное отклонение) AUCO-тау и клиренса были равны 1306 +/- 374 мкг*сут/мл и 4,9 +/- 1,4 мл/кг/сут, соответственно. Период полувыведения препарата составил приблизительно 7,5 суток (разброс: от 3,6 до 10,9 суток).

По результатам анализа фармакокинетики в отдельных группах пациентов (преимущественно в возрасте 21-88 лет) возраст, пол пациента, раса, функция печени и почек, применение сопутствующих химиотерапевтических препаратов и ЭФР интенсивное окрашивание мембран (1+, 2+, 3+) в опухолевых клетках не оказывают явного влияния на фармакокинетику панитумумаба.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Исследований фармакокинетики панитумумаба у пациентов с нарушением функций почек или печени не проводилось.

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре 2град.С - 8град.С.

Не замораживать.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте!