Лемтрада

Лемтрада

Алемтузумаб (Alemtuzumabum)

иммунодепрессивное средство - селективное

Прозрачная или опалесцирующая бесцветная или светло-желтая жидкость.

L04AA34. Алемтузумаб

1 мл препарата содержит:

(pre)+-----------------------------------------------------------------------+

(pre)¦ Наименование вещества ¦ Количество ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Действующее вещество ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Алемтузумаб ¦ 10 мг ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Вспомогательные вещества ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Динатрия эдетата дигидрат ¦ 0,0187 мг ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Фосфатный забуференный солевой раствор рН 7,2: ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦- калия хлорид ¦ 0,2 мг ¦

(pre)+---------------------------------------------------+-------------------¦

(pre)¦- калия дигидрофосфат ¦ 0,2 мг ¦

(pre)+---------------------------------------------------+-------------------¦

(pre)¦- натрия хлорид ¦ 8,0 мг ¦

(pre)+---------------------------------------------------+-------------------¦

(pre)¦- динатрия гидрофосфат безводный1 ¦ 1,15 мг ¦

(pre)+---------------------------------------------------+-------------------¦

(pre)¦- полисорбат-80 ¦ 0,1 мг ¦

(pre)+---------------------------------------------------+-------------------¦

(pre)¦вода для инъекций ¦ до 1,0 мл ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------+

1)Соответствует 1,44 мг динатрия гидрофосфата дигидрата.

Препарат Лемтрада показан для лечения взрослых пациентов с активным рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС), т.е. перенесшим два или более обострения в течение последних двух лет.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к какому-либо из вспомогательных веществ.

ВИЧ-инфекция.

Ограничения по применению препарата во время беременности приведены в разделе "Применение при беременности и в период лактации".

Возраст до 18 лет.

Фертильность

На протяжении приблизительно 30 дней после завершения каждого из курсов терапии препаратом Лемтрада концентрация препарата в сыворотке была низкой или находилась на неопределяемом уровне. Таким образом, женщины детородного возраста должны пользоваться эффективными средствами контрацепции на протяжении всего курса лечения препарата Лемтрада, а также на протяжении 4 месяцев после окончания курса терапии.

Беременность

Данных об использовании препарата Лемтрада для лечения беременных с рассеянным склерозом недостаточно. Препарат Лемтрада можно применять во время беременности, только если предполагаемая польза превышает потенциальный риск для плода.

Известно, что человеческий иммуноглобулин IgG проходит сквозь плацентарный барьер; алемтузумаб также может проходить сквозь плацентарный барьер, поэтому он представляет потенциальный риск для плода. Исследования на животных показали его репродуктивную токсичность. Неизвестно, может ли алемтузумаб причинить вред плоду.

Заболевания щитовидной железы представляют особый риск для женщин в период беременности. Если во время беременности у женщины наблюдается гипофункция щитовидной железы, то увеличивается риск самопроизвольного аборта и дефектов развития плода - таких, как умственная отсталость и карликовость.

Период лактации

Алемтузумаб был обнаружен в молоке лактирующих мышей и у их детёнышей.

Неизвестно, выделяется ли алемтузумаб в грудное молоко. Невозможно исключить риск для детей, находящихся на грудном вскармливании. В связи с этим во время каждого курса лечения препаратом Лемтрада и в течение 4-х месяцев после последней инфузии грудное вскармливание следует прекращать.

Терапия алемтузумабом должна назначаться и осуществляться под контролем невролога, имеющего опыт лечения пациентов, страдающих рассеянным склерозом, при доступности специалистов и оборудования для своевременной диагностики и лечения нежелательных реакций, особенно аутоиммунных заболеваний и инфекций. Терапия должна проводиться в условиях доступа к средствам для купирования реакций гиперчувствительности и/или анафилактических реакций.

Пациенты должны быть проинформированы о рисках, связанных с терапией алемтузумабом, а также о необходимости находиться под наблюдением в период лечения и в течение 48 месяцев после последней инфузии.

Премедикация

В первые 3 дня каждого курса терапии препаратом Лемтрада пациенту необходимо назначить кортикостероиды. В клинических исследованиях все участники получали метилпреднизолон в дозе 1000 мг в первые три дня каждого курса лечения препаратом Лемтрада.

Кроме того, за сутки до начала инфузии пациенту могут быть назначены антигистаминные препараты и/или жаропонижающие.

Профилактика с применением антигерпетического препарата для приема внутрь должна быть начата в первые сутки применения препарата алемтузумаб и продолжаться в течение не менее 1 месяца после каждого курса терапии. В клинических исследованиях пациенты получали ацикловир в дозе 200 мг два раза в сутки.

Дозировка

Рекомендованная дозировка препарата Лемтрада - 12 мг/день в виде внутривенной инфузии.

Проводят 2 курса терапии.

Первый курс терапии: 12 мг/день в течение 5 последовательных дней (общая доза - 60 мг).

Второй курс терапии: 12 мг/день в течение 3-х последовательных дней (общая доза - 36 мг).

Проводится через 12 месяцев после первого курса терапии. Более длительный перерыв между курсами инфузий не изучался.

Пропущенные инфузии не следует выполнять в один день с запланированными.

Способ применения

Перед разведением осмотрите флакон с препаратом на наличие механических включений. Не используйте препарат, содержащий механические включения или не соответствующий описанию "прозрачная или опалесцирующая бесцветная или светло-желтая жидкость". Не встряхивайте флакон.

Готовьте раствор для внутривенного введения в асептических условиях. Проколите пробку в центре иглой шприца и отберите 1,2 мл препарата Лемтрада для приготовления раствора для внутривенного введения. Добавьте 1,2 мл препарата к 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или к 100 мл 5%-ного раствора глюкозы. Препарат нельзя смешивать с другими растворами.

Осторожно переверните флакон несколько раз, чтобы перемешать содержимое. Не встряхивайте. Разведенный препарат необходимо использовать как можно скорее. Каждая ампула препарата предназначена для одноразового использования. Любой неиспользованный продукт или отходы следует утилизировать в соответствии с локальными требованиями.

Длительность внутривенной инфузии составляет приблизительно 4 часа. Если инфузия плохо переносится пациентом, можно снизить скорость введения препарата.

В случае крайней необходимости допускается хранение готового для применения раствора в защищенном от света месте при температуре 2-8град.С не более 8 часов.

При проведении совокупного анализа безопасности препарата Лемтрада в выборку были включены 1188 пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим PC (PPPC), получавших препарат Лемтрада (12 мг или 24 мг) в рамках контролируемых клинических исследований. При этом длительность последующего наблюдения в целях оценки безопасности составила 2,363 пациенто-лет, а медиана последующего наблюдения - 24 месяца.

Наиболее важными нежелательными реакциями были: инфузионные реакции, аутоиммунные заболевания (нарушения функции щитовидной железы, иммунная тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), нефропатии, цитопении) и инфекционные заболевания.

Самые распространённые нежелательные реакции на препарат Лемтрада (более чем у >/=20% пациентов) - сыпь, головная боль, лихорадка и инфекции дыхательных путей.

Приведенная ниже таблица основана на совокупных данных по безопасности за период в 24 месяца, полученных в рамках исследований с участием пациентов, получавших препарат Лемтрада 12 мг/день в течение пяти последовательных дней в начале исследования и в течение трех последовательных дней через двенадцать месяцев. Термины нежелательных реакций, обнаруженных у >/=0,5% пациентов, взяты из словаря по нормативно-правовой деятельности в области медицины (MedDRA): классы и системы органов (SOC) и предпочтительные термины (РТ). Частоты обозначены в соответствии со следующими правилами: очень часто встречающиеся (>/=1/10); часто встречающиеся (от >/=1/100 до <1/10); нечасто встречающиеся (от >/=1/1000 до <1/100). Внутри каждой частотной группы нежелательные реакции расположены в порядке снижения тяжести.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у >/=0,5% пациентов, получавших препарат Лемтрада 12 мг в клинических исследованиях

(pre)+-----------------------------------------------------------------------+

(pre)¦Классы и системы¦ Очень часто ¦ Часто ¦ Нечасто ¦

(pre)¦ органов ¦ встречающиеся ¦ встречающиеся ¦ встречающиеся ¦

(pre)+----------------+-----------------+-----------------+------------------¦

(pre)¦Инфекции и¦Инфекция верхних¦Инфекция нижних¦Абсцесс зуба,¦

(pre)¦инвазии ¦дыхательных ¦дыхательных ¦генитальный ¦

(pre)¦ ¦путей, инфекция¦путей, ¦герпес, онихомикоз¦

(pre)¦ ¦мочевыводящих ¦опоясывающий ¦ ¦

(pre)¦ ¦путей ¦лишай, ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦гастроэнтерит, ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦герпес ротовой¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦полости, кандидоз¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦ротовой полости,¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦вульвовагинальный¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦кандидоз, грипп,¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦инфекция уха ¦ ¦

(pre)+----------------+-----------------+-----------------+------------------¦

(pre)¦Нарушения со¦Лимфопения, ¦Лимфаденопатия ¦Иммунная ¦

(pre)¦стороны крови и¦лейкопения ¦ ¦тромбоцитопеничес-¦

(pre)¦лимфатической ¦ ¦ ¦кая пурпура,¦

(pre)¦системы ¦ ¦ ¦тромбоцитопения, ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦снижение уровня¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦гемоглобина, ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦снижение уровня¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦гематокрита ¦

(pre)+----------------+-----------------+-----------------+------------------¦

(pre)¦Нарушения со¦ ¦Синдром ¦ ¦

(pre)¦стороны иммунной¦ ¦высвобождения ¦ ¦

(pre)¦системы ¦ ¦цитокинов* ¦ ¦

(pre)+----------------+-----------------+-----------------+------------------¦

(pre)¦Нарушения со¦ ¦Базедова болезнь,¦ ¦

(pre)¦стороны ¦ ¦гипертиреоз, ¦ ¦

(pre)¦эндокринной ¦ ¦аутоиммунный ¦ ¦

(pre)¦системы ¦ ¦тиреоидит, ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦гипотиреоз, зоб,¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦положительный ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦тест на¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦антитиреоидные ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦антитела ¦ ¦

(pre)+----------------+-----------------+-----------------+------------------¦

(pre)¦Психические ¦ ¦Бессонница*, ¦Депрессия ¦

(pre)¦расстройства ¦ ¦тревожность ¦ ¦

(pre)+----------------+-----------------+-----------------+------------------¦

(pre)¦Нарушения со¦Головная боль* ¦Головокружение*, ¦Нарушение ¦

(pre)¦стороны нервной¦ ¦дисгевзия ¦чувствительности, ¦

(pre)¦системы ¦ ¦(нарушение ¦гиперэстезия ¦

(pre)¦ ¦ ¦вкуса)*, рецидив¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦PC, гипестезия,¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦парестезия, ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦тремор ¦ ¦

(pre)+----------------+-----------------+-----------------+------------------¦

(pre)¦Нарушения со¦ ¦Затуманивание ¦Конъюнктивит ¦

(pre)¦стороны органа¦ ¦зрения ¦ ¦

(pre)¦зрения ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------+-----------------+-----------------+------------------¦

(pre)¦Нарушения со¦ ¦Вертиго ¦ ¦

(pre)¦стороны органа¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦слуха и¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦равновесия ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------+-----------------+-----------------+------------------¦

(pre)¦Нарушения со¦ ¦Тахикардия*, ¦ ¦

(pre)¦стороны сердца ¦ ¦брадикардия, ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦учащённое ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦сердцебиение ¦ ¦

(pre)+----------------+-----------------+-----------------+------------------¦

(pre)¦Нарушения со¦Приливы* ¦Гипотензия*, ¦ ¦

(pre)¦стороны сосудов ¦ ¦гипертензия ¦ ¦

(pre)+----------------+-----------------+-----------------+------------------¦

(pre)¦Нарушения со¦ ¦Одышка*, кашель,¦"Ком в горле",¦

(pre)¦стороны ¦ ¦носовое ¦икота, першение в¦

(pre)¦дыхательной ¦ ¦кровотечение, ¦горле ¦

(pre)¦системы, органов¦ ¦орофарингеальная ¦ ¦

(pre)¦грудной клетки и¦ ¦боль ¦ ¦

(pre)¦средостения ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------+-----------------+-----------------+------------------¦

(pre)¦Нарушения со¦Тошнота* ¦Диспепсия*, боль¦Запор, ¦

(pre)¦стороны ¦ ¦в животе, рвота,¦гастроэзофагеаль- ¦

(pre)¦желудочно-кишеч-¦ ¦диарея, стоматит ¦ная рефлюксная¦

(pre)¦ного тракта ¦ ¦ ¦болезнь, ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦кровоточивость ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦дёсен, дисфагия ¦

(pre)+----------------+-----------------+-----------------+------------------¦

(pre)¦Нарушения со¦ ¦ ¦Увеличение уровня¦

(pre)¦стороны печени и¦ ¦ ¦аспартатаминотран-¦

(pre)¦желчевыводящих ¦ ¦ ¦сферазы (ACT) ¦

(pre)¦путей ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------+-----------------+-----------------+------------------¦

(pre)¦Нарушения со¦Крапивница*, ¦Генерализованная ¦Волдыри, ночная¦

(pre)¦стороны кожи и¦сыпь*, зуд* ¦сыпь*, эритема,¦потливость ¦

(pre)¦подкожных тканей¦ ¦кровоподтёки, ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦алопеция, ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦повышенное ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦потоотделение, ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦угри ¦ ¦

(pre)+----------------+-----------------+-----------------+------------------¦

(pre)¦Нарушения со¦ ¦Миалгия, мышечная¦ ¦

(pre)¦стороны ¦ ¦слабость, ¦ ¦

(pre)¦скелетно-мышеч- ¦ ¦артралгия, боль в¦ ¦

(pre)¦ной и¦ ¦спине, боль в¦ ¦

(pre)¦соединительной ¦ ¦конечностях, ¦ ¦

(pre)¦ткани ¦ ¦мышечные спазмы,¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦боль в шее ¦ ¦

(pre)+----------------+-----------------+-----------------+------------------¦

(pre)¦Нарушения со¦ ¦Протеинурия, ¦ ¦

(pre)¦стороны почек и¦ ¦гематурия ¦ ¦

(pre)¦мочевыводящих ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦путей ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------+-----------------+-----------------+------------------¦

(pre)¦Нарушения со¦ ¦Меноррагия, ¦Цервикальная ¦

(pre)¦стороны половых¦ ¦нерегулярные ¦дисплазия, ¦

(pre)¦органов и¦ ¦менструации ¦аменорея ¦

(pre)¦молочной железы ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------+-----------------+-----------------+------------------¦

(pre)¦Общие нарушения¦Лихорадка*, ¦Дискомфорт в¦ ¦

(pre)¦и нарушения в¦утомление* ¦грудной клетке*,¦ ¦

(pre)¦месте введения ¦ ¦озноб*, боль*,¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦периферический ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦отёк, астения,¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦гриппоподобное ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦состояние, общий¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦дискомфорт, боль¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦в месте¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦внутривенного ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦введения ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦препарата ¦ ¦

(pre)+----------------+-----------------+-----------------+------------------¦

(pre)¦Травмы, ¦ ¦Контузия ¦Уменьшение веса ¦

(pre)¦отравления и¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦осложнения ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦процедур ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------+

Описание отдельных нежелательных реакций

Термины, обозначенные звёздочкой (*) в таблице 1, включают нежелательные реакции, которые упоминаются при описании инфузионных реакций (ИР). ИР могут также включать фибрилляцию предсердий и анафилаксию, которые встречаются реже чем в 0,5 % случаях.

Необходимо прекратить прием интерферонов бета и глатирамера ацетат за 28 дней до начала лечения препаратом Лемтрада.

Применение препарата Лемтрада не рекомендуется пациентам, у которых наблюдается неактивное или стабильное течение заболевания.

Женщины детородного возраста

Приблизительно через 30 дней после каждого курса терапии сывороточные концентрации препарата низкие или не определяются. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время курса лечения препаратом Лемтрада и в течение 4-х месяцев после последней инфузии.

У матерей с болезнью Грейвса материнские антитела к рецептору тиреотропного гормона могут передаваться плоду и вызывать транзиторную болезнь Грейвса новорождённых.

Наблюдение за пациентами

Лечение рекомендуется проводить в виде двух курсов инфузий (см. раздел "Дозировка"). При этом пациенты должны находиться под наблюдением в период лечения и в течение 48 месяцев после последней инфузии.

Премедикация

В первые 3 дня каждого курса терапии препаратом Лемтрада пациенту необходимо назначить кортикостероиды. В клинических исследованиях все участники получали метилпреднизолон в дозе 1000 мг в первые три дня каждого курса лечения препаратом Лемтрада.

Кроме того, за сутки до начала инфузии пациенту могут быть назначены антигистаминные препараты и/или жаропонижающие.

Профилактика с применением антигерпетического препарата для приема внутрь должна быть начата в первые сутки применения препарата алемтузумаб и продолжаться в течение не менее 1 месяца после каждого курса терапии. В клинических исследованиях пациенты получали ацикловир в дозе 200 мг два раза в сутки.

Почечная или печёночная недостаточность

В клинических исследованиях препарата Лемтрада не участвовали пациенты с почечной или печёночной недостаточностью.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность препарата Лемтрада у детей с рассеянным склерозом в возрасте от 0 до 18 лет не установлена. Нет опыта применения алемтузумаба у детей в возрасте 0 до 10 лет для лечения рассеянного склероза.

Пожилые пациенты

В клинических исследованиях не принимали участия пациенты старше 55 лет. Нет данных о том, отличается ли ответ на лечение данной возрастной группы от ответа более молодых пациентов.

Инфузионные реакции (ИР)

В контролируемых клинических исследованиях инфузионными реакциями (ИР) считались любые нежелательные реакции, отмечавшиеся во время инфузии препарата Лемтрада или не позднее 24 часов после неё. Большая часть из них может быть вызвана высвобождением цитокинов во время инфузии. В контролируемых клинических исследованиях у большинства пациентов с PC, которые получали препарат Лемтрада, развивались ИР от легкой до умеренной степени тяжести во время или в течение 24 часов после введения препарата Лемтрада в дозе 12 мг. Наиболее частыми реакциями были головная боль, сыпь, лихорадка, тошнота, крапивница, кожный зуд, бессонница, озноб, "приливы", утомляемость, одышка, дисгевзия, дискомфорт в грудной клетке, генерализованная сыпь, тахикардия, диспепсия, головокружение и боль. Серьёзные осложнения возникли у 3% пациентов и включали случаи лихорадки, крапивницы, мерцательной аритмии, тошноты, дискомфорта в грудной клетке и гипотонии. Клинические проявления анафилаксии могут быть сходными с клиническими проявлениями инфузионных реакций, но они, как правило, являются более тяжёлыми и жизнеугрожающими. В отличие от инфузионных, анафилактические реакции встречаются редко.

Для уменьшения тяжести инфузионных реакций рекомендуется проведение премедикации. Большая часть пациентов в контролируемых клинических исследованиях получала антигистаминные и/или жаропонижающие препараты, по меньшей мере, перед одной инфузией препарата Лемтрада. Проведение премедикации не исключает развитие ИР. Рекомендуется тщательно наблюдать за состоянием пациента во время инфузии препарата Лемтрада и в течение двух часов после её окончания. В случае необходимости при возникновении ИР следует провести соответствующее лечение. Как правило, длительность инфузии составляет 4 часа. Если инфузия плохо переносится пациентом, можно снизить скорость введения препарата. При возникновении тяжёлых инфузионных реакций нужно немедленно прекратить инфузию препарата. Во время проведения клинических исследований анафилактические или иные тяжёлые реакции, требующие прерывания лечения, проявлялись очень редко.

Врач должен знать о сердечно-сосудистых заболеваниях пациента, так как ИР могут вызывать осложнения со стороны сердца, например, тахикардию.

Во время проведения инфузии должны быть доступны средства для лечения анафилактических или иных тяжёлых реакций.

Аутоимунные заболевания

На фоне лечения препаратом Лемтрада могут формироваться аутоантитела, что может привести к развитию аутоиммунных заболеваний, включая заболевания щитовидной железы, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру (ИТП) или, редко, нефропатию (например, сидром Гудпасчера). Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имевших ранее иные (нерассеянный склероз) аутоиммунные заболевания. В то же время имеющиеся данные позволяют предположить, что лечение алемтузумабом не утяжеляет течение уже имеющихся аутоиммунных заболеваний.

Заболевания щитовидной железы

Аутоиммунные заболевания щитовидной железы были выявлены в течение 48 месяцев после первой инфузии приблизительно у 36% пациентов с PC, которые получали препарат Лемтрада в дозе 12 мг в рамках клинических исследований. Как в группе пациентов, получавших препарат Лемтрада, так и в группе больных, получавших интерферон бета-1а (ИНФбета-la), частота выявления заболеваний щитовидной железы была выше у пациентов с такой патологией в анамнезе. Пациенты с текущими заболеваниями щитовидной железы должны получать препарат Лемтрада только в тех случаях, когда предполагаемая польза превышает предполагаемый риск. У участников исследований отмечались как гипертиреоз, так и гипотиреоз. В большинстве случаев эти нарушения были легкими либо умеренными. Тяжёлые заболевания наблюдались менее чем у 1% пациентов и более чем у одного пациента, и включали тяжелые случаи Базедовой болезни (известной также, как болезнь Грейвса), гипертиреоз и гипотиреоз. Большая часть заболеваний щитовидной железы поддавалась стандартной пероральной терапии, однако некоторым пациентам потребовалось хирургическое вмешательство. В клинических исследованиях пациентам, у которых развивались заболевания щитовидной железы, разрешали получать повторный курс лечения препаратом Лемтрада. Имеются ограниченные данные о том, что у пациентов, получавших повторный курс, обычно не наблюдалось ухудшения течения заболевания щитовидной железы. Продолжение лечения препаратом Лемтрада следует планировать индивидуально, учитывая при этом клиническое состояние пациента.

Исследования функции щитовидной железы, такие, как уровень тиреотропного гормона, следует проводить до начала лечения и затем ежемесячно в течение 48 месяцев после последней инфузии. По окончании этого периода анализы выполняются на основании клинических данных, позволяющих предположить нарушение щитовидной железы.

В клинических исследованиях не было выявлено связи между уровнем антител к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО) и развитием нежелательных реакций со стороны щитовидной железы. На этапе включения в исследование у половины пациентов с положительными титрами АТ-ТПО и у четверти пациентов с отрицательными титрами АТ-ТПО на этапе включения в дальнейшем были диагностированы заболевания щитовидной железы. Подавляющее большинство (приблизительно 80%) пациентов, у которых после лечения развились заболевания щитовидной железы, имели отрицательный титр АТ-ТПО на этапе включения в исследование. Следовательно, заболевание щитовидной железы может развиться у пациента вне зависимости от исходного статуса АТ-ТПО, и он периодически должен проходить все обследования, как описано выше.

Иммунная тромбоцитопеническая пурпура (ИТП)

Тяжелые случаи ИТП наблюдались примерно у 1% пациентов с PC, принимавших участие в контролируемых клинических исследованиях. Один случай ИТП не был вовремя диагностирован, так как он произошел до введения требований обязательного ежемесячного контроля клинического анализа крови. Пациент скончался от геморрагического инсульта. ИТП обычно развивается в период от 14 до 36 месяцев после первой инфузии препарата. Симптомы ИТП могут включать (но не ограничиваться ими) легко возникающие кожные кровоизлияния, точечные кровоизлияния, спонтанные кожно-слизистые кровотечения (например, носовое кровотечение, кровохарканье), более обильные, чем обычно, либо нерегулярные менструальные кровотечения. Кровохарканье может также быть проявлением синдрома Гудпасчера (см. ниже), поэтому следует проводить соответствующую дифференциальную диагностику. Пациенту необходимо помнить о возможности возникновения этих симптомов, и в случае любых сомнений немедленно обращаться к врачу.

Полный клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов следует выполнить до начала лечения, и затем ежемесячно в течение 48 месяцев после последней инфузии. После окончания данного периода анализы выполняются на основании клинических данных, позволяющих предположить ИТП. При подозрении на ИТП следует немедленно произвести полный клинический анализ крови.

При подтверждении диагноза ИТП должны быть немедленно предприняты соответствующие меры, включая срочное направление к специалисту.

Потенциальный риск, связанный с повторным лечением препаратом Лемтрада после развития ИТП, неизвестен.

Нефропатии

Нефропатии, включая синдром Гудпасчера (СГ), наблюдались у 0,3% пациентов с PC, принимавших участие в контролируемых клинических исследованиях. Как правило, они отмечались в течение 39 месяцев после последней инфузии препарата Лемтрада. В клинических исследованиях отмечено два случая СГ. Оба случая были тяжёлыми, однако благодаря клиническому и лабораторному мониторингу своевременно выявлены, и их лечение было успешным.

Клинические проявления нефропатии могут включать повышение уровня сывороточного креатинина, гематурию и/или протеинурию. При СГ может отмечаться альвеолярное кровотечение, проявляющееся кровохарканьем. Следует отметить, что в ходе клинических исследований не было выявлено случаев альвеолярного кровотечения. Кровохарканье также может быть признаком ИТП (см. выше), поэтому следует провести надлежащую дифференциальную диагностику. Необходимо внимательно относиться к возможности появления этих симптомов, а в случае их развития немедленно обращаться за медицинской помощью.

СГ может привести к развитию почечной недостаточности, требующей проведения диализа и/или трансплантации при несвоевременно начатой терапии. При отсутствии лечения может возникнуть угроза для жизни.

Необходимо определить уровень креатинина и провести клинический анализ мочи с микроскопией осадка до начала терапии алемтузумабом. Данные обследования необходимо повторять ежемесячно в течение курса лечения, а также в дальнейшем в течение 48 месяцев после последней инфузии алемтузумаба. Выявление клинически значимых отклонений от исходного значения сывороточного креатинина. гематурии, и/или протеинурии может свидетельствовать о развитии нефропатии. Пациент должен быть немедленно направлен к соответствующему специалисту. Ранняя диагностика и лечение нефропатии могут снизить риск неблагоприятного исхода. После окончания периода в 48 месяцев после последней инфузии анализы выполняются на основании клинических данных, позволяющих предположить нарушение функции почек.

Потенциальный риск, связанный с повторным лечением препаратом Лемтрада после развития нефропатии, неизвестен.

Цитопении

Аутоиммунные цитопении, такие как нейтропения, гемолитическая анемия и панцитопения, нечасто отмечались в клинических исследованиях. Для своевременного выявления цитопении следует ежемесячно выполнять полный клинический анализ крови (см. выше раздел "ИТП"). Если цитопения подтверждена, следует немедленно предпринять соответствующие меры, включая направление пациента к специалисту.

Инфекционные заболевания

В контролируемых клинических исследованиях продолжительностью до двух лет с участием пациентов с PC инфекционные заболевания возникли у 71% пациентов, получавших препарат Лемтрада 12 мг, тогда как в группе больных, получавших интерферон бета-1а (ИФНбета-1а) (44 мкг три раза в неделю), они возникли у 53% пациентов; большая часть инфекционных заболеваний была легкой либо умеренной степени тяжести. Инфекционные заболевания, возникавшие более часто у пациентов, получавших препарат Лемтрада, по сравнению с группой ИФНбета-1a, включали назофарингит, инфекцию мочевыводящих путей, инфекцию верхних дыхательных путей, синусит, герпес ротовой полости, грипп и бронхит. В контролируемых клинических исследованиях тяжёлые инфекционные заболевания возникли у 2,7% пациентов, получавших препарат Лемтрада, и у 1% пациентов, получавших ИФНбета-1a. Тяжёлые инфекционные заболевания в группе пациентов, получавших препарат Лемтрада, включали аппендицит, гастроэнтерит, пневмонию, опоясывающий лишай и инфекции зубов. Как правило, продолжительность заболеваний была обычной, и они разрешались после применения стандартного медикаментозного лечения.

В клинических исследованиях тяжёлые инфекции, вызванные вирусом ветряной оспы, включая первичное и повторное инфицирование, чаще встречались у пациентов, получавших препарат Лемтрада 12 мг (0,3%), чем у тех, кто получал ИНФбета-1а (0%). В группе больных, получавших препарат Лемтрада 12 мг, встречались также случаи инфицирования вирусом папилломы человека (ВПЧ), в том числе цервикальная дисплазия (2%). Рекомендуется проводить ежегодный осмотр пациенток на предмет выявления ВПЧ.

В контролируемых клинических исследованиях также были выявлены случаи туберкулёза, как в группе больных, получавших препарат Лемтрада, так и в группе пациентов, получавших ИФНбета-1а. Активный и латентный туберкулёз был отмечен у 0,3% пациентов, получавших препарат Лемтрада. Чаще всего эти случаи регистрировались в эндемических зонах. До начала лечения в соответствии с локальными требованиями необходимо провести скрининг на наличие активного или латентного туберкулёза.

В контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с PC поверхностные грибковые инфекции, особенно кандидозы полости рта и вагинальные, чаще возникали у пациентов, получавших препарат Лемтрада (12%), чем у больных, получавших ИФНбета-1а (3%).

Если у пациента наблюдается активное инфекционное заболевание, врач должен отложить начало лечения препаратом Лемтрада до достижения полного контроля над течением заболевания.

Нет данных о влиянии препарата Лемтрада на реактивацию вирусов гепатита В (ВГ-В) или гепатита С (ВГ-С), поскольку пациентов с признаками активных или хронических инфекционных заболеваний исключали из участия в клинических исследованиях. До начала лечения препаратом Лемтрада следует проводить скрининг на носительство вирусов ВГ-В и/или ВГ-С. Следует проявлять осторожность при назначении препарата Лемтрада носителям вирусов ВГ-В и/или ВГ-С, поскольку есть риск реактивации вируса и возникновения необратимой печёночной недостаточности у этих пациентов.

Злокачественные новообразования

Так же, как и в случае с другими иммуномодуляторами, следует с осторожностью назначать препарат Лемтрада пациентам с предшествовавшими или имеющимися злокачественными новообразованиями. В настоящий момент неизвестно, повышает ли алемтузумаб риск развития злокачественной опухоли щитовидной железы, поскольку аутоиммунное заболевание щитовидной железы может само по себе быть фактором риска малигнизации.

Контрацепция

Женщины детородного возраста должны использовать надёжные методы контрацепции во время лечения препаратом Лемтрада и в течение четырёх месяцев после последней инфузии.

Вакцинация

Желательно, чтобы пациенты выполнили локальные требования к иммунизации не позднее чем за шесть недель до начала лечения препаратом Лемтрада. Способность организма воспроизводить иммунный ответ на какую-либо вакцину после лечения препаратом Лемтрада не изучена.

В контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с PC безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после курса лечения препаратом Лемтрада не изучалась. Пациентам, недавно прошедшим курс лечения препаратом Лемтрада, не рекомендуется проводить иммунизацию живыми вирусными вакцинами.

Тестирование на антитела к вирусу ветряной оспы/вакцинация против инфекции, вызванной вирусом варицелла зостер

Как и в случае с любым другим иммуномодулирующим препаратом, до начала курса лечения препаратом Лемтрада пациентам, не имевшим указаний на перенесенные ранее инфекции варицелла зостер, или которые не получали вакцинацию против инфекции, вызванной вирусом варицелла зостер (ВВЗ), следует пройти тестирование на антитела к ВВЗ.

Вакцинацию пациентов с отрицательным тестом антител к ВВЗ следует проводить до начала лечения препаратом Лемтрада. Для того, чтобы эффект вакцинации проявился полностью, лечение препаратом Лемтрада нужно назначать не ранее, чем через шесть недель после вакцинации.

Рекомендуемые лабораторные тесты для наблюдения за пациентами

Лабораторные тесты следует выполнять с определенной периодичностью во время всего курса лечения, а также в течение 48 месяцев после последней инфузии препарата Лемтрада, что позволит своевременно диагностировать аутоиммунное заболевание:

- Полный клинический анализ крови с подсчётом форменных элементов (до начала лечения и затем ежемесячно);

- Уровень сывороточного креатинина (до начала лечения и затем ежемесячно);

- Общий анализ мочи и микроскопия осадка (до начала лечения и затем ежемесячно);

- Исследование функции щитовидной железы, например, уровень тиреотропного гормона (ТТГ) (до начала лечения и затем каждые 3 месяца).

По окончании периода длительностью 48 месяцев после последней инфузии дополнительные обследования проводятся при появлении любых клинических признаков нефропатии или нарушения функции щитовидной железы.

Информация об использовании алемтузумаба вне рамок спонсируемых компанией исследований до регистрации препарата Лемтрада

Следующие нежелательные реакции были выявлены при использовании алемтузумаба для лечения В-клеточной хронической лимфоцитарной лейкемии (В-ХЛЛ), а также для лечения других заболеваний, как правило, в дозах более высоких (например, 30 мг) и с большей частотой, чем рекомендовано для лечения PC. Поскольку информация об этих реакциях поступала спонтанно и размер популяции, получавшей лечение, не определен, не всегда есть возможность достоверно оценить их частоту или выявить связь с приёмом алемтузумаба.

Аутоиммунные заболевания

Аутоиммунные заболевания, описанные на фоне терапии алемтузумабом, включают нейтропению, гемолитическую анемию (включая один летальный случай), приобретённую гемофилию, синдром Гудпасчера и заболевания щитовидной железы. Тяжёлые и иногда летальные аутоиммунные заболевания, включая аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунную тромбоцитопению, апластическую анемию, синдром Гийена-Барре и хроническую воспалительную демиелинизирующую полирадикулонейропатию, описаны у пациентов, получавших алемтузумаб и не страдающих PC. У одного пациента со злокачественным новообразованием, получавшего алемтузумаб, отмечена положительная реакция Кумбса. У другого пациента с онкологическим заболеванием инфузия привела к смертельному исходу в связи с развитием реакции "трансплантат против хозяина".

Инфузионные реакции

Тяжёлые и иногда летальные ИР, включая бронхоспазм, гипоксию, обморок, лёгочные инфильтраты, синдром острый респираторный дистресс синдром, остановку дыхания, инфаркт миокарда, аритмии, острую сердечную недостаточность и остановку сердца, наблюдались у пациентов, не страдающих PC и получавших алемтузумаб в более высоких дозах и с большей частотой, чем рекомендовано для лечения PC. Как правило, эти реакции протекали тяжелее, чем у пациентов с PC. Также сообщалось о тяжёлых анафилактических реакциях и других реакциях гиперчувствительности, включая анафилактический шок и отёк Квинке.

Инфекции и инвазии

Сообщается о тяжёлых и иногда летальных вирусных, бактериальных, протозойных и грибковых инфекционных заболеваниях, включая случаи, вызванные реактивацией латентных инфекций, у пациентов, не страдающих PC и получавших алемтузумаб в более высоких дозах и с большей частотой, чем рекомендовано для лечения PC. Как правило, эти инфекции протекали тяжелее, чем у пациентов с PC. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) наблюдалась с одинаковой частотой у пациентов с В-ХЛЛ, как получавших, так и не получавших терпию алемтузумабом.

Заболевания крови и лимфатической системы

Тяжёлые кровотечения на фоне терапии алемтузумабом наблюдались у пациентов, не страдающих PC.

Нарушения со стороны сердца

У пациентов, не страдающих PC и получавших потенциально кардиотоксичные препараты до начала терапии алемтузумабом, отмечались застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия и снижение фракции выброса.

Лимфопролиферативные заболевания, вызванные вирусом Эпштейна-Барр

В не спонсируемых компанией исследованиях наблюдались лимфопролиферативные заболевания, вызванные вирусом Эпштейна-Барр.

Не проводилось исследований по оценке влияния препарата Лемтрада на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.

У многих пациентов во время лечения препаратом Лемтрада или в течение 24 часов после проведения инфузии развивались инфузионные реакции. Некоторые из этих реакций (например, головокружение) могут оказать временное влияние на способность пациента управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. С учетом возможных побочных эффектов, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортом и работе с механизмами.

В ходе контролируемых клинических исследований два пациента с PC по ошибке получили почти по 60 мг препарата Лемтрада (т.е. полную дозу начального курса лечения) в одной инфузии, что привело к развитию тяжёлых нежелательных реакций (головная боль, сыпь и либо гипотензия, либо синусовая тахикардия). Дозы препарата Лемтрада, превышающие изученные в клинических исследованиях, могут увеличить интенсивность и/или продолжительность инфузионных реакций или воздействие препарата на иммунную систему. Антидот при передозировке Лемтрады неизвестен. Лечение состоит в прекращении использования препарата и поддерживающей терапии.

Исследования с участием пациентов с PC, направленные на изучение взаимодействия препарата Лемтрада, применяемого в рекомендованных дозах, с другими лекарственными средствами, не проводились.

При лечении пациентов с PC препарат Лемтрада не назначали совместно с другими антинеопластическими или иммуносупрессивными препаратами или вслед за ними. Также, как в случае с другими иммуномодуляторами, принимая решение о назначении препарата Лемтрада, нужно учитывать потенциальные сочетанные воздействия данных лекарственных средств на иммунную систему пациента. Применение препарата Лемтрада совместно с любым из препаратов данных групп может увеличить риск иммуносупрессии.

Механизм действия

Алемтузумаб - генно-инженерное гуманизированное IgG1 каппа моноклональное антитело, специфически связывающееся с гликопротеином CD52 с молекулярной массой 21-28 кДа, который экспрессируется на поверхности нормальных и злокачественных В- и Т-лимфоцитов. Алемтузумаб является антителом с вариабельной основой и определяющими комплементарными областями мышиного (крысиного) антитела. Молекулярный вес антитела составляет приблизительно 150 кДа.

Алемтузумаб вызывает лизис лимфоцитов за счет взаимодействия с антигеном CD52, который не подвержен модуляции и экспрессируется на поверхности В- и Т-лимфоцитов, а также на естественных клетках-киллерах, моноцитах и макрофагах. На нейтрофилах, плазматических и стволовых клетках костного мозга CD52 не обнаружены совсем или обнаружены в ничтожных количествах. Прикрепившись к мембране Т- или В-лимфоцита, алемтузумаб разрушает клетки посредством антитело-зависимого цитолиза и комплемент- зависимого лизиса.

Точный механизм действия алемтузумаба при рассеянном склерозе продолжает изучаться, но, предположительно, может быть связан с иммуномодуляцией после снижения количества и репопуляции циркулирующих лимфоцитов путем:

- изменения числа, процентного соотношения и свойств некоторых подтипов лимфоцитов,

- повышения уровня регуляторных Т-лимфоцитов,

- повышения уровня Т- и В-лимфоцитов памяти,

- транзиторного влияния на врожденную иммунную систему (например, на нейтрофилы, макрофаги и естественные клетки-киллеры).

Снижение количества циркулирующих В- и Т-лимфоцитов и последующая их репопуляция уменьшает вероятность рецидива, что, в конечном счете, замедляет прогрессирование заболевания.

Фармакодинамика

Препарат Лемтрада снижает количество циркулирующих Т- и В-лимфоцитов, при этом наименьшие количества клеток отмечаются через месяц после курса лечения. Через некоторое время популяция лимфоцитов восстанавливается, при этом достижение исходного числа В-клеток обычно занимает шесть месяцев. Количество CD3+ и CD4+ лимфоцитов увеличивается медленнее, как правило, полное восстановление клеточной популяции отмечается не ранее чем через 12 месяцев после начала лечения. Приблизительно у 40% пациентов общее количество лимфоцитов достигает нижней границы нормы через шесть месяцев после каждого курса лечения, а приблизительно у 80% пациентов общее количество лимфоцитов достигает нижней границы нормы через двенадцать месяцев после каждого курса лечения.

Лемтрада оказывает транзиторное действие на нейтрофилы, моноциты, эозинофилы, базофилы и естественные клетки-киллеры.

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность препарата Лемтрада оценивались в ходе 3 рандомизированных клинических исследований с участием пациентов с РРРС, с активным препаратом сравнения, и со скрытием выбора метода лечения от оценивающего результат специалиста.

В Таблице 2 представлена информация по дизайну/демографическим показателям пациентов исследований 1 и 2, а в Таблице 3 - информация по результатам этих исследований.

(pre)+-----------------------------------------------------------------------+

(pre)¦Таблица 2: дизайн и демографические показатели пациентов исследований 1¦

(pre)¦ и 2 ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ ¦ Исследование 1 ¦ Исследование 2 ¦

(pre)+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦

(pre)¦Название исследования ¦ CAMMS323 (CARE-MS I) ¦CAMMS32400507 (CARE-MS ¦

(pre)¦ ¦ ¦ II) ¦

(pre)+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦

(pre)¦Дизайн исследования ¦ ¦ ¦

(pre)+-----------------------+-----------------------------------------------¦

(pre)¦Анамнез заболевания ¦ Пациенты с активным PC, определяемым как ¦

(pre)¦ ¦ наличие по меньшей мере 2 рецидивов на ¦

(pre)¦ ¦ протяжении предыдущих 2 лет ¦

(pre)+-----------------------+-----------------------------------------------¦

(pre)¦Последующее наблюдение ¦ 2 года ¦

(pre)+-----------------------+-----------------------------------------------¦

(pre)¦Участники исследования ¦ Ранее не получавшие ¦Пациенты с неадекватным¦

(pre)¦ ¦ лечения пациенты ¦ ответом на предыдущую ¦

(pre)¦ ¦ ¦ терапию* ¦

(pre)+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦

(pre)¦Исходные показатели ¦ ¦ ¦

(pre)+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦

(pre)¦Средний возраст (лет) ¦ 33 ¦ 35 ¦

(pre)+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦

(pre)¦Средняя/медиана ¦ 2,0/1,6 лет ¦ 4,5/3,8 лет ¦

(pre)¦продолжительности ¦ ¦ ¦

(pre)¦заболевания ¦ ¦ ¦

(pre)+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦

(pre)¦Средняя ¦ Нет ¦ 36 месяцев ¦

(pre)¦продолжительность ¦ ¦ ¦

(pre)¦предыдущего лечения PC¦ ¦ ¦

(pre)¦(использовано >/=1¦ ¦ ¦

(pre)¦препарата) ¦ ¦ ¦

(pre)+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦

(pre)¦% получающих >/=2¦ Не применимо ¦ 28% ¦

(pre)¦лекарственных ¦ ¦ ¦

(pre)¦препаратов для лечения¦ ¦ ¦

(pre)¦PC ранее ¦ ¦ ¦

(pre)+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦

(pre)¦Средний балл по шкале¦ 2,0 ¦ 2,7 ¦

(pre)¦EDSS исходно ¦ ¦ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------+

*. Пациенты, перенесшие по меньшей мере 1 рецидив во время лечения интерфероном бета или глатирамера ацетатом при приеме препарата на протяжении минимум 6 месяцев.

(pre)+-----------------------------------------------------------------------+

(pre)¦Таблица 3: Основные клинические и МРТ конечные точки Исследований 1 и 2¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ ¦ Исследование 1 ¦ Исследование 2 ¦

(pre)+-----------------------+------------------------+----------------------¦

(pre)¦Название исследования ¦ CAMMS323 (CARE-MS I) ¦ CAMMS32400507 ¦

(pre)¦ ¦ ¦ (CARE-MS II) ¦

(pre)+-----------------------+------------------------+----------------------¦

(pre)¦Клинические конечные¦Лемтрада 12¦IFNB-1a п/к ¦ Лемтрада ¦IFNB-1a п/к¦

(pre)¦точки ¦мг (N=376) ¦ (N=187) ¦ 12 мг ¦ (N=202) ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ (N=426) ¦ ¦

(pre)+-----------------------+-----------+------------+----------+-----------¦

(pre)¦Частота рецидивов1 ¦ 0,18 ¦ 0,39 ¦ 0,26 ¦ 0,52 ¦

(pre)¦Среднегодовая частота¦ (0,13; ¦(0,29; 0.53)¦ (0,21; ¦ (0,41; ¦

(pre)¦обострений (СЧО) (95%¦ 0,23) ¦ ¦ 0,33) ¦ 0,66) ¦

(pre)¦ДИ) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+-----------------------+------------------------+----------------------¦

(pre)¦Относительный риск (95%¦ 0,45 (0,32; 0,63) ¦ 0,51 (0,39; 0,65) ¦

(pre)¦ДИ) ¦ 54,9 ¦ 49,4 ¦

(pre)¦Снижение риска ¦ (р<0,0001) ¦ (р<0,0001) ¦

(pre)+-----------------------+------------------------+----------------------¦

(pre)¦Инвалидизация2 ¦ 8,0% ¦ 11,1% ¦ 12,7% ¦ 21,1% ¦

(pre)¦Устойчивая (в течение¦(5,7; 11,2)¦(7,3; 16,7) ¦ (9,9; ¦ (15,9; ¦

(pre)¦>/=6 месяцев1)¦ ¦ ¦ 16,3) ¦ 27,7) ¦

(pre)¦прогрессия ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦инвалидизации [УПИ] ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦Пациенты с 6-месячным¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦УПИ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦(95% ДИ) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+-----------------------+------------------------+----------------------¦

(pre)¦Относительный риск,¦ 0,70 (0,40, 1,23) ¦ 0,58 (0,38, 0,87) ¦

(pre)¦рассчитанный для кривых¦ (р=0,22) ¦ (р=0,0084) ¦

(pre)¦выживания ¦ ¦ ¦

(pre)¦(95% ДИ) ¦ ¦ ¦

(pre)+-----------------------+------------------------+----------------------¦

(pre)¦Пациенты без рецидивов¦ 77,6% ¦ 58,7% ¦ 65,4% ¦ 46,7 ¦

(pre)¦через 2 года ¦ (72,9; ¦ (51,1; ¦ (60,6; ¦ (39,5; ¦

(pre)¦(95% ДИ) ¦ 81,60) ¦ 65,50) ¦ 69,7) ¦ 53,5) ¦

(pre)¦ ¦(р<0,0001) ¦ ¦(р<0,0001)¦ ¦

(pre)+-----------------------+-----------+------------+----------+-----------¦

(pre)¦Изменение балла по¦ -0,14 ¦ -0,14 ¦ -0,17 ¦ 0,24 ¦

(pre)¦шкале EDSS через 2¦ (-0,25; ¦ (-0,29; ¦(-0,29; - ¦ (0,07; ¦

(pre)¦года, по сравнению с¦ -0,02) ¦ 0,01) ¦ 0,05) ¦ 0,41) ¦

(pre)¦исходным уровнем ¦ (р=0,42) ¦ ¦(р<0,0001)¦ ¦

(pre)¦Оцененное (95% ДИ) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦МРТ конечные точки (0-2 года) ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Медиана процентного¦ -9,3 ¦ -6,5 ¦ -1,3 ¦ -1,2 ¦

(pre)¦изменения объема¦(-19,6;-0,2¦(-20,7; 2,5)¦ (р=0,14) ¦ ¦

(pre)¦Т2-гиперинтенсивных ¦ ) ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦очагов на МРТ ¦ (р=0,31) ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+-----------------------+-----------+------------+----------+-----------¦

(pre)¦Пациенты с новыми или¦ 48,5% ¦ 57,6% ¦ 46,2% ¦ 67,9% ¦

(pre)¦увеличившимися Т2¦ (р=0,035) ¦ ¦(р<0,0001)¦ ¦

(pre)¦гиперинтенсивными ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦очагами на протяжении¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦2-го года ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+-----------------------+-----------+------------+----------+-----------¦

(pre)¦Пациенты, имеющие¦ 15,4% ¦ 27,0% ¦ 18,5% ¦ 34,2% ¦

(pre)¦контрастируемые ¦ (р=0,001) ¦ ¦(р<0,0001)¦ ¦

(pre)¦гадолинием очаги на¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦протяжении двух лет ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+-----------------------+-----------+------------+----------+-----------¦

(pre)¦Пациенты с новыми Т1¦ 24,0% ¦ 31,4% ¦ 19,9% ¦ 38,0% ¦

(pre)¦гипоинтенсивными ¦ (р=0,055) ¦ ¦(р<0,0001)¦ ¦

(pre)¦очагами на МРТ на¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦протяжении двух лет ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+-----------------------+-----------+------------+----------+-----------¦

(pre)¦Медиана процентного¦ -0,867 ¦ -1,488 ¦ -0,615 ¦ -0,810 ¦

(pre)¦изменения паренхимы¦(р<0,0001) ¦ ¦(р=0,012) ¦ ¦

(pre)¦головного мозга ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦1 Комбинированные первичные конечные точки: СЧО и УПИ. Исследование¦

(pre)¦признавалось успешным, если была достигнута по меньшей мере одна из¦

(pre)¦двух комбинированных конечных точек. ¦

(pre)¦2 Наступление события УПИ определялось как сохраняющиеся на протяжении¦

(pre)¦6 месяцев увеличение баллов по Расширенной шкале оценки состояния¦

(pre)¦инвалидизации (EDSS) по меньшей мере на 1 балл при исходном балле >/=¦

(pre)¦1,0 и на 1,5 балла при исходном уровне EDSS 0 баллов. ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------+

Тяжесть рецидива

В отношении влияния на частоту рецидивов дополнительный анализ, проведенный в рамках Исследования 1 (CAMMS323), показал, что по сравнению с использованием IFNB-1a, использование препарата Лемтрада 12 мг/сутки приводило к значимому снижению числа пациентов, испытывающих тяжелые рецидивы (снижение на 61%, р=0,0056), а также к значимому снижению числа рецидивов, требующих назначения стероидов (снижение на 58%, р<0,0001).

Дополнительный анализ, проведенный в рамках Исследования 2 (CAMMS32400507), показал, что по сравнению с использованием IFNB-1a, использование препарата Лемтрада 12 мг/сутки приводило к значимому снижению числа пациентов, испытывающих тяжелые рецидивы (снижение на 48%, р=0,0121), а также к значимому снижению числа рецидивов, требующих назначения стероидов (снижение на 56%, р<0,0001) или госпитализации (снижение на 55%, р=0,0045).

Устойчивое снижение инвалидизации (УСИ)

О наступлении УСИ говорили в случае сохранения на протяжении 6 месяцев уменьшения баллов по EDSS по меньшей мере на 1 балл при исходном балле >/=2. УСИ является мерой устойчивого улучшения с точки зрения инвалидизации. В рамках Исследования 2 УСИ достигли 29% пациентов, получавших препарат Лемтрада, и лишь 13% пациентов, получавших IFNB-1a подкожно. Различие было статистически значимым (р=0,0002).

В рамках Исследования 3 (фаза 2 исследования CAMMS223) оценивались безопасность и эффективность препарата Лемтрада при применении его пациентами с РРРС на протяжении 5 лет. Критериями включения в исследование были: 0-3,0 балла по шкале EDSS, по меньшей мере 2 клинических эпизода PC в течение предыдущих 2 лет и > 1 очага, контрастируемого гадолинием. Ранее участники не должны были получать лечение по поводу PC. В рамках исследования пациенты получали либо препарат Лемтрада 12 мг/сутки (N=108) или 24 мг/сутки (N=108), который вначале (0 месяц) вводили 1 раз в сутки на протяжении 5 дней, а затем (12 месяц) 1 раз в сутки на протяжении 3 дней, либо IFNB-1a 44 мкг (N=107) 3 раза в неделю на протяжении 3 лет. 46 пациентов получили третий курс препарата Лемтрада (24 месяц) по 12 мг/сутки или 24 мг/сутки на протяжении 3 дней.

Через 3 года у пациентов, получавших препарат Лемтрада, по сравнению с пациентами, получавшими IFNB-1a подкожно, риск 6-месячного УПИ снизился на 76% (относительный риск, рассчитанный для кривых выживания 0,24 [95% ДИ: 0,110; 0,545], р<0,0006), а среднегодовая частота обострений снизилась на 67% (отношение рисков 0,33 [95% ДИ: 0,196; 0,552], р<0,0001). На протяжении 2 лет последующего наблюдения применение алемтузумаба 12 мг/сутки привело к значимому (р<0,0001) снижению баллов по шкале EDSS, по сравнению с применением IFNB-1a (сравнение выполнялось с исходным уровнем).

Через 5 лет препарат Лемтрада снизил риск УПИ на 69% (относительный риск, рассчитанный для кривых выживания 0,31 [95% ДИ: 0,161; 0,598], р=0.0005), а среднегодовая частота обострений - на 66% (отношение рисков 0,34 [95% ДИ: 0,202; 0,569], р<0,0001) (по сравнению с подкожным введением IFNB-1a).

В открытом продолжении клинических исследований препарата Лемтрада некоторые пациенты "в случае необходимости" (при документальном подтверждении возобновления активности PC) получали дополнительные дозы препарата. В рамках дополнительных курсов препарат Лемтрада в дозе 12 мг/сутки вводили на протяжении 3 дней подряд (суммарная доза 36 мг), по меньшей мере через 12 месяцев после предыдущего курса лечения. Польза и риски >2 курсов лечения до конца не установлены, однако полученные результаты позволяют предположить, что дополнительные курсы терапии не привели к изменению профиля безопасности. Дополнительные курсы терапии должны проводиться не ранее чем через 12 месяцев после предыдущего курса.

Под активным РРРС следует также понимать нейровизуализационные проявления, такие как наличие по данным МРТ как минимум одного очага, накапливающего контрастное вещество, содержащее гадолиний, или появление 2 новых Т2-гиперинтенсивных очагов в течение предыдущего года терапии.

Иммуногенность

Как и при использовании любых других терапевтических протеинов, возможно развитие иммунных реакций. Полученные данные отражают процент пациентов с признанными положительными результатами исследований на антитела к алемтузумабу (по данным фермент-связанного иммуносорбентного исследования (ELISA), подтвержденного анализом конкурентного связывания). Далее положительные образцы изучались на предмет подтверждения in vitro ингибирования методом проточной цитометрии. В рамках контролируемых клинических исследований с участием пациентов с PC для выявления антител к алемтузумабу образцы сыворотки собирали через 1, 3 и 12 месяцев после прохождения каждого из курсов терапии. Во время исследований антитела к алемтузумабу обнаруживались приблизительно у 85% пациентов, получавших препарат Лемтрада, при этом у 92% из этих пациентов были положительными результаты in vitro тестов на антитела, подавляющие связывание препарата Лемтрада. Антитела к алемтузумабу обнаруживались на протяжении 15 месяцев с момента первого введения препарата. Взаимосвязи между присутствием антител к алемтузумабу или ингибирующих антител к алемтузумабу и снижением эффективности, изменением фармакодинамики или развитием нежелательных реакций, включая реакции, связанные с инфузиями, не выявлено.

Частота выявления антител в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности исследования. Помимо этого, частота выявления антител (включая ингибирующие антитела) может зависеть от целого ряда факторов, таких как методика исследования, обработка образцов, время забора образцов, принимаемые в это время препараты и сопутствующие заболевания. По этим причинам сравнение частоты выявления антител к препарату Лемтрада с частотой выявления антител к другим препаратам может быть ошибочным.

Детский возраст

Фармакокинетику алемтузумаба оценивали в исследовании с участием 216 пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом, получавших внутривенные инфузии препарата в дозе 12 мг/день либо 24 мг/день в течение 5 дней подряд, а затем в течение 3-х дней подряд через 12 месяцев после начального курса лечения. Концентрации в сыворотке увеличивались с каждой последующей дозой лечебного курса, при этом максимальная концентрация наблюдалась после последней инфузии курса. К 5-ому дню начального курса лечения ежедневное введение алемтузумаба в дозе 12 мг/день привело к среднему Сmах = 3014 нг/мл и 2276 нг/мл на третий день последующего (через 12 месяцев) курса лечения. Период полувыведения составлял приблизительно 4-5 дней и его значения существенно не различались в ходе начального и последующего курсов терапии; сывороточные концентрации в течение приблизительно 30 дней после каждого курса лечения были низкими или неопределимыми.

Алемтузумаб - белок, предполагаемый метаболический путь которого - это распад на пептиды и отдельные аминокислоты под действием широко распространенных протеолитических ферментов. Классические исследования биотрансформации не проводились.

Имеющиеся данные не позволяют сделать выводы о влиянии расы и пола на фармакокинетику препарата Лемтрада. Фармакокинетика препарата не изучалась у пациентов в возрасте 55 лет и старше.

3 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Хранить в защищенном от света месте при температуре 2-8град.С.

Хранить в недоступном для детей месте.