Полайви

ПОЛАЙВИ

Полатузумаб ведотин (Polatuzumab vedotin)

противоопухолевое средство - антитела моноклональные

L01FX14. Полатузумаб ведотин

лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 140 мг

Лиофилизат от белого до серовато-белого цвета.

Восстановленный раствор: прозрачная или слегка опалесцирующая, бесцветная или слегка коричневатая жидкость.

1 флакон с лиофилизатом содержит:

действующее вещество: полатузумаб ведотин - 140 мг;

вспомогательные вещества: янтарная кислота - 8.27 мг, натрия гидроксид - 3.80 мг, сахароза - 288 мг, полисорбат 20 - 8.4 мг.

1 мл восстановленного раствора содержит 20 мг полатузумаба ведотина.

Механизм действия

Полатузумаб ведотин представляет собой С079b-таргетный конъюгат антитело-препарат, который преимущественно доставляет мощный антимитотический агент (монометилауристатин Е - ММАЕ) к В-клеткам, что, в свою очередь, приводит к гибели злокачественных В-клеток. Молекула полатузумаба ведотина состоит из ММАЕ, ковалентно связанного с гуманизированным моноклональным антителом (IgGl) посредством расщепляемого линкера. Моноклональное антитело обладает высокой аффинностью и селективностью к CD79b, который расположен на поверхности рецепторов В-клеток. Экспрессия CD79b происходит только в нормальных клетках в пределах линий В-клеток (за исключением плазматических клеток) и злокачественных В-клетках; CD79b экспрессируется в >95% случаев диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфомы (ДБККЛ). Связываясь с CD79b, полатузумаб ведотин быстро интернализируется; линкер расщепляется лизосомальными протеазами, что обеспечивает поступление ММАЕ внутрь клетки. ММАЕ связывается с микротрубочками и приводит к гибели делящихся клеток путем ингибирования процесса деления клеток и индуцирования апоптоза.

Экспозиция конъюгированного с антителом ММАЕ (асММАЕ) в плазме повышалась пропорционально дозе при введении полатузумаба ведотина в диапазоне доз от 0.1 до 2.4 мг/кг. После первого введения полатузумаба ведотина в дозе 1.8 мг/кг средняя максимальная концентрация (Сmах) асММАЕ составила 803 (+/-233) нг/мл, а площадь под кривой "концентрация-время" от нуля до бесконечности (AUCinf) составила 1860 (+/-966) день x нг/мл. На основании популяционного фармакокинетического анализа в цикле 3 показатель AUC для асММАЕ повышался на -30% по сравнению с циклом 1 и достигал >90% показателя AUC в цикле 6. Терминальный период полувыведения в цикле 6 составил -12 дней (95% доверительный интервал 8.1-19.5 дней) для асММАЕ. На основании популяционного фармакокинетического анализа прогнозируемая концентрация асММАЕ в конце цикла 6 составляет -80% от теоретического значения в равновесном состоянии.

Экспозиции неконъюгированного ММАЕ, цитотоксического компонента полатузумаба ведотина, повышались пропорционально дозе при применении препарата в диапазоне доз от 0.1 до 2.4 мг/кг. Концентрации ММАЕ в плазме соответствовали скорости образования ограниченной кинетики. После первого введения полатузумаба ведотина в дозе 1.8 мг/кг, Сmax составила 6.82 (+/-4.73) нг/мл; время до достижения максимальной концентрации в плазме - приблизительно 2.5 дня, терминальный период полувыведения - приблизительно 4 дня. Экспозиции неконъюгированного ММАЕ в плазме составляют <3% от асММАЕ. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа после повторного введения препарата каждые 3 недели отмечалось снижение экспозиции (AUC) неконъюгированного ММАЕ в плазме.

На основании моделирования популяционной фармакокинетики анализ чувствительности показал, что прогнозируемая экспозиция к неконъюгированному ММАЕ для пациентов с массой тела больше 100 кг увеличивается на 27%.

- Всасывание

Препарат Полайви вводится путем внутривенной инфузии. Исследования по изучению других путей введения препарата не проводились.

- Распределение

Согласно оценке популяции центральный объем распределения асММАЕ составил 3.15 л, что приблизительно равняется объему плазмы.

В условиях in vitro MMAE умеренно связывается (71%-77%) с белками плазмы человека; ММАЕ не распределяется значительным образом в эритроцитах человека in vitro. Соотношение количества ММАЕ в крови и плазме составляет от 0.79 до 0.98. Данные in vitro указывают на то, что ММАЕ является субстратом Р-гп (Р-гликопротеина), но не является ингибитором Р-гп в клинически значимых концентрациях.

- Метаболизм

Ожидается, что полатузумаб ведотин будет подвергаться катаболизму у пациентов, приводя к образованию малых пептидов, аминокислот, неконъюгированного ММАЕ и его катаболитов. Уровни метаболитов ММАЕ в плазме крови у человека не измерялись.

Исследования in vitro указывают на то, что ММАЕ является субстратом изофермента CYP3A4/5, но не индуцирует основные ферменты цитохрома Р450 (CYP). ММАЕ - это слабый, зависимый от времени ингибитор изофермента CYP3A4/5, при этом он не является конкурентным ингибитором изофермента CYP3A4/5 в клинически значимых концентрациях.

ММАЕ не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, СУР2С19илиСУР206.

- Выведение

Согласно анализу популяционной фармакокинетики конъюгат (асММАЕ) главным образом выводится посредством неспецифичного линейного пути клиренса с показателем 0.9 л/день.

В исследованиях in vivo у крыс, получавших полатузумаб ведотин (с радиоактивной меткой на ММАЕ), было показано, что большая часть радиоактивности выводится с калом, меньшая часть - с мочой.

В комбинации с бендамустином и ритуксимабом для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей/рефрактерной диффузной В-крупноклеточной лимфомой, которые не являются кандидатами для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Повышенная чувствительность к полатузумабу ведотину или к другим вспомогательным веществам препарата в анамнезе.

Беременность и период грудного вскармливания.

Дети и подростки <18 лет.

- Пациенты пожилого возраста

Возраст не оказывает влияния на фармакокинетику асММАЕ и неконъюгированного ММАЕ на основании популяционного фармакокинетического анализа у пациентов в возрасте 20-89 лет. Значимых различий в фармакокинетике асММАЕ и неконъюгированного ММАЕ у пациентов <65 лет (n=187) и >65 лет (n=273) не отмечалось.

- Пациенты с нарушением функции почек

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с нарушением функции почек легкой (клиренс креатинина (КК) 60-89 мл/мин, n=161) или средней (КК 30-59 мл/мин, n=109) степени тяжести экспозиции асММАЕ и неконъюгированного ММАЕ соответствовали таковым у пациентов с нормальной функцией почек (КК >90 мл/мин, n=185). Данных для оценки влияния нарушения функции почек тяжелой степени тяжести (КК 15-29 мл/мин, n=3) на фармакокинетику препарата недостаточно. Данные по пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности и/или пациентам, которые находятся на диализе, отсутствуют.

- Пациенты с нарушением функции печени

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести [активность ACT (аспартатаминотрансферазы) или АЛТ (аланинаминотрансферазы) >1.0-2.5хВГН (верхней границы нормы) или общего билирубина >1.0-1.5хВГН, n=54] экспозиции асММАЕ соответствовали таковым у пациентов с нормальной функцией печени, в то время как AUC неконъюгированного ММАЕ была на 40% выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n=399).

Данных для оценки влияния нарушения функции печени средней степени тяжести (общий билирубин >1.5-ЗхВГН, n=2) на фармакокинетику препарата недостаточно. Данные по пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести или после пересадки печени отсутствуют.

С осторожностью

Нарушение функции почек тяжелой степени тяжести; терминальная стадия почечной недостаточности; пациенты, которые находятся на диализе.

Нарушение функции печени средней и тяжелой степеней тяжести; пациенты после пересадки печени.

Одновременное применение с ингибитором изофермента CYP3A4.

- Женщины детородного потенциала/контрацепция у мужчин и женщин

Женщины

Пациенткам детородного потенциала необходимо рекомендовать использование эффективных способов контрацепции во время лечения полатузумабом ведотином и в течение не менее 9 месяцев после введения последней дозы.

Мужчины

Пациентам-мужчинам и их партнершам детородного потенциала необходимо рекомендовать использование эффективных способов контрацепции во время лечения полатузумабом ведотином и в течение не менее 6 месяцев после введения последней дозы.

- Беременность

Применение препарата Полайви во время беременности противопоказано. Данные у беременных женщин, применяющих препарат Полайви, отсутствуют. Исследования у животных показали репродуктивную токсичность. Полатузумаб ведотин может оказывать повреждающее действие на плод при его применении беременной женщиной в силу механизма действия препарата и согласно данным доклинических исследований. У женщин детородного потенциала необходимо проверить статус беременности до начала лечения.

- Период грудного вскармливания

Неизвестно, выводится ли полатузумаб ведотин или его метаболиты с грудным молоком у человека. Риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не может быть исключен. Женщинам следует прекратить грудное вскармливания во время терапии препаратом Полайви.

- Фертильность

В ходе доклинических исследований применение полатузумаба ведотина приводило к токсическому воздействию на яички, что может оказывать отрицательное влияние на мужскую репродуктивную функцию и фертильность.

Таким образом, мужчинам, получающим данный препарат, рекомендуется собрать и сохранить образцы спермы до начала лечения. Мужчинам, получающим препарат Полайви, не рекомендуется заводить ребенка во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после введения последней дозы.

Препарат Полайви оказывает небольшое влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Препарат Полайви должен вводиться квалифицированным медицинским персоналом.

Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.

Рекомендуемый режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата Полайви составляет 1.8 мг/кг в виде внутривенной инфузии каждые три недели в комбинации с бендамустином и ритуксимабом на протяжении 6 циклов. В день 1 каждого цикла препарат Полайви, бендамустин и ритуксимаб можно вводить в любой последовательности. При введении с препаратом Полайви рекомендуемая доза бендамустина составляет 90 мг/м2/сутки в день 1 и 2 каждого цикла; рекомендуемая доза ритуксимаба - 375 мг/м2 в день 1 каждого цикла. Рекомендуется не превышать дозу 240 мг/цикл в связи с ограниченным клиническим опытом у пациентов, получавших 1.8 мг/кг препарата Полайви в общей дозе >240 мг.

В случае, если премедикация ранее не проводилась, следует провести премедикацию антигистаминным препаратом и антипиретиком перед применением препарата Полайви.

- Пропуск в плановом введении

При пропуске запланированной дозы препарата Полайви необходимо ввести препарат как можно раньше; между введениями следует выдерживать рекомендуемый интервал в три недели.

- Коррекция дозы

В случае развития инфузионной реакции следует уменьшить скорость введения или прервать инфузию. При возникновении жизнеугрожающих реакций следует незамедлительно и полностью прекратить применение препарата Полайви и не возобновлять его в дальнейшем.

- Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста >/=65 лет не требуется.

- Пациенты с нарушением функции почек

Коррекции дозы препарата Полайви у пациентов с КК >30 мл/мин не требуется. Рекомендуемая доза у пациентов с КК <30 мл/мин не установлена в связи с ограниченными данными.

- Пациенты с нарушением функции печени

Следует избегать введения препарата Полайви у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени тяжести (показатель билирубина >1.5хВГН).

При введении препарата Полайви пациентам с нарушением функции печени легкой степени тяжести (показатель билирубина больше ВГН в <1.5 раза или активность АСТ>ВГН) коррекции начальной дозы не требуется.

Препарат Полайви предназначен для внутривенного введения.

Длительность внутривенной инфузии при введении первой дозы препарата Полайви должна составлять 90 минут. Пациентов следует наблюдать на предмет инфузионных реакций/реакций гиперчувствительности во время первой инфузии и в течение не менее 90 минут после ее завершения.

Если предыдущая инфузия переносилась хорошо, последующие инфузии можно проводить на протяжении 30 минут. Пациентов следует наблюдать во время инфузии и в течение не менее 30 минут после ее завершения.

Приготовление концентрата (восстановленного раствора) препарата Полайви и его разведение (приготовление раствора для инфузии) должно проводиться в асептических условиях.

Препарат Полайви следует вводить путем внутривенной капельной инфузии через отдельную инфузионную систему со встроенным или дополнительным стерильным, апирогенным фильтром с низким связыванием белков (с диаметром пор 0.2 или 0.22 мкм) и катетером. Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя.

Подготовка к введению

- Общие меры предосторожности

Препарат Полайви содержит цитотоксический компонент. Следует соблюдать соответствующие процедуры по обращению и утилизации противоопухолевых и цитотоксических средств.

Концентрат не содержит консервантов и предназначен для введения только одной дозы. Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях.

Для приготовления концентрата препарат Полайви следует растворить с использованием стерильной воды для инъекций.

Затем для приготовления раствора для инфузий следует развести концентрат в инфузионном пакете, содержащем 9 мг/мл (0.9%) раствора натрия хлорида для инъекций, или 4.5 мг/мл (0.45%) раствора натрия хлорида для инъекций, или 5% раствор глюкозы.

Концентрат и раствор для инфузий нельзя замораживать и подвергать воздействию прямых солнечных лучей.

- Инструкция по приготовлению концентрата (восстановленного раствора)

1. Стерильным шприцем медленно ввести 7.2 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 140 мг препарата Полайви. Концентрация получившегося восстановленного раствора для однократного применения составляет 20 мг/мл. Струя жидкости при этом должна быть направлена в сторону стенки флакона, а не прямо на лиофилизат.

2. Аккуратно покачать флакон вращательными движениями до полного растворения лиофилизата. Не встряхивать.

3. Перед использованием концентрат необходимо проверить на предмет посторонних включений или изменения цвета. Концентрат должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, без видимых частиц, бесцветным или с коричневатым оттенком. Нельзя использовать концентрат, если в нем содержатся видимые частицы, при его помутнении или изменении окраски.

С точки зрения микробиологической чистоты приготовленный концентрат следует использовать немедленно. В случаях, когда концентрат не был использован сразу после приготовления, за время и условия хранения отвечает медицинский специалист, готовивший раствор; обычно хранение приготовленного концентрата не превышает 24 часов при температуре 2-8 град.С, в случае, если его приготовление происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Инструкции по приготовлению раствора для инфузий

1. Восстановленный раствор препарата Полайви следует развести до финальной концентрации 0.72-2.7 мг/мл в инфузионном пакете с минимальным объемом 50 мл, содержащем 9 мг/мл раствора натрия хлорида для инъекций, или 4.5 мг/мл раствора натрия хлорида для инъекций, или 5% раствор глюкозы.

2. Определить объем восстановленного раствора с концентрацией 20 мг/мл, необходимый для введения требуемой дозы препарата Полайви, следует по формуле:

-----------------------------------------------------------------------¬

¦Общая доза ¦

¦препарата Полайви доза препарата Полайви (мг/кг) х масса тела (кг) ¦

¦

(мл) =-------------------------------------------------

¦

¦для дальнейшего концентрация восстановленного раствора (20 мг/мл)¦

¦разведения ¦

L-----------------------------------------------------------------------

3. С использованием стерильного шприца отобрать рассчитанный объем из флакона с концентратом препарата Полайви и ввести его в инфузионный пакет. Следует утилизировать любое неиспользованное количество концентрата, оставшееся во флаконе.

4. Осторожно перевернуть инфузионный пакет для перемешивания раствора. Не встряхивать.

5. Проверить инфузионный пакет с раствором на предмет посторонних включений. Утилизировать раствор при их наличии.

С точки зрения микробиологической чистоты приготовленный раствор для инфузий следует использовать немедленно. В случаях, когда раствор для инфузий не был использован сразу после приготовления, за время и условия хранения отвечает медицинский специалист, готовивший раствор; обычно хранение приготовленного раствора для инфузий не превышает 24 часов при температуре 2-8 град.С, в случае, если его приготовление происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях. Следует избегать транспортировки приготовленного раствора для инфузий, поскольку нагрузка, вызываемая перемешиванием, может привести к агрегации. Если приготовленный раствор необходимо транспортировать, следует удалить воздух из инфузионного пакета и ограничить время транспортировки до 30 минут при комнатной температуре (9-25 град.С) или 24 часов при температуре 2-8 град.С. Если воздух был удален, необходимо использование инфузионного набора с металлической иглой с воздуховодом для обеспечения точности дозирования во время инфузий. Препарат Полайви следует вводить через отдельную инфузионную систему со встроенным или дополнительным стерильным, апирогенным фильтром с низким связыванием белков (с диаметром пор 0.2 или 0.22 мкм) и катетером. Препарат Полайви не следует смешивать или вводить его через одну инфузионную систему с другими лекарственными средствами за исключением указанных выше.

Не было обнаружено признаков несовместимости между препаратом Полайви и инфузионными пакетами из следующих материалов, контактирующих с препаратом: поливинилхлорид или полиолефины, такие как полиэтилен и полипропилен. Кроме того, не было обнаружено признаков несовместимости с инфузионными наборами или средствами для инфузий из следующих материалов, контактирующих с препаратом: поливинилхлорид, полиэтилен, полиуретан, полибутадиен, акрилонитрил-бутадиен-стирол, поликарбонат, полиэфируретан или фторированный этиленпропилен; и с фильтрующими мембранами, состоящими из полиэфирсульфона или полисульфона.

- Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - пневмония(a), герпесвирусная инфекция(а), инфекция верхних дыхательных путей; часто - сепсис, цитомегаловирусная инфекция.

- Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения, лимфопения; часто - панцитопения.

- Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гипокалиемия, гипокальциемия, гипоальбуминемия, снижение аппетита.

- Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, головокружение; часто - нарушение походки, парестезия, гипестезия.

- Нарушения со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрительного восприятия.

- Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель, часто - пневмонит.

- Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, тошнота, запор, рвота, боль в животе, боль в верхней части живота.

- Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - зуд.

- Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия.

- Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость, пирексия, астения, озноб.

- Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - снижение массы тела; часто - повышение активности трансаминаз, повышение активности липаз, гипофосфатемия.

- Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: очень часто - инфузионные реакции(б).

а) нежелательная реакция с летальным исходом.

6) определялась как все нежелательные явления, регистрировавшиеся как связанные с изучаемой терапией в течение 24 часов после инфузии.

Нечастые, редкие и очень редкие нежелательные реакции: отсутствуют.

В клинических исследованиях случаев передозировки у человека не отмечалось. Максимальная изученная доза на данный момент составляет 2.4 мг/кг в виде внутривенной инфузии, что было связано с более высокой частотой и тяжестью явлений периферической нейропатии. У пациентов с передозировкой следует незамедлительно прервать инфузию и тщательно наблюдать за их состоянием.

Отдельных клинических исследований лекарственных взаимодействий полатузумаба ведотина у человека не проводилось.

- Лекарственные взаимодействия с ингибиторами, субстратами или индукторами изофермента CYP3A и ингибиторами Р-гп

Данные о взаимодействии были получены с использованием симуляций на фармакокинетической модели, основанной на физиологии. Данные симуляции проводились для ММАЕ, высвобождаемого из полатузумаба ведотина. По результатам симуляций мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 и Р-гп (например, кетоконазол), могут увеличивать AUC неконъюгированного ММАЕ на 48%. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении полатузумаба ведотина и ингибитора изофермента CYP3A4. Следует более тщательно мониторировать пациентов, одновременно получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, боцепревир, кларитромицин, кобицистат, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол) на предмет признаков токсичности.

Не предполагается влияния неконъюгированного ММАЕ на AUC одновременно применяемых субстратов изофермента CYP3A4 (например, мидазолам).

Мощные индукторы изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой продырявленный) могут снижать экспозицию неконъюгированного ММАЕ.

- Лекарственные взаимодействия с ритуксимабом и бендамустином в комбинации с полатузумабом ведотином

Фармакокинетика ритуксимаба и бендамустина при одновременном применении с полатузумабом ведотином не изменяется. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа одновременное применение ритуксимаба связано с повышением AUC асММАЕ в плазме на 24% и снижением AUC неконъюгированного ММАЕ в плазме на 37%. Коррекции дозы не требуется.

Бендамустин не оказывает влияния на AUC асММАЕ и неконъюгированного ММАЕ в плазме.

от 2 лет

Хранить при температуре 2-8 град.С в картонной пачке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 140 мг- флаконы - пачки картонные

по рецепту