Адцетрис

Адцетрис

Брентуксимаб ведотин (Brentuximabum Vedotini)

противоопухолевое средство - антитела моноклональные

Масса или порошок белого или почти белого цвета.

Восстановленный раствор - бесцветный, прозрачный или слегка опалесцирующий раствор.

L01XC12. Брентуксимаб ведотин

1 флакон содержит:

Действующее вещество:

Брентуксимаб ведотин (конъюгат, состоящий из CD30-направленного моноклонального антитела (сАС10), ковалентно-связанного с монометилаурисгатином Е (ММАЕ) (SGD-1006)) 50 мг*.

Вспомогательные вещества: лимонной кислоты моногидрат 2,1 мг, натрия цитрата дигидрат 56,1 мг, альфа,альфа-трегалозы дигидрат 700 мг, полисорбат 80 2,0 мг.

*) Количество брентуксимаба ведотина, включая избыток 10 %, составляет 55 мг.

После восстановления каждый мл раствора содержит 5 мг брентуксимаба ведотина.

Лечение пациентов с рецидивирующей/рефрактерной CD30+ лимфомой Ходжкина после аутологичной трансплантации стволовых клеток или после минимум двух линий предшествующей терапии, когда аутологичная трансплантация стволовых клеток или комбинированная химиотерапия не рассматриваются как вариант лечения.

Лечение пациентов с рецидивирующей/рефрактерной АККЛ.

-Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата;

-Совместное применение брентуксимаба ведотина с блеомицином вследствие возникновения легочной токсичности;

-Беременность и период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не доказаны).

Внутривенно, в виде инфузий.

Препарат следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Перед каждым введением дозы должен проводиться клинический анализ крови. Пациенты должны находиться под строгим наблюдением во время и после инфузии.

Дозировка

Рекомендуемая доза составляет 1,8 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели.

Если масса тела пациента превышает 100 кг, при расчете дозы следует использовать значение массы 100 кг.

Тяжелая почечная недостаточность

Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью рекомендуемая начальная доза составляет 1,2 мг/кг, вводится внутривенно в виде инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Пациенты с почечной недостаточностью должны находиться под строгим наблюдением (см. раздел Фармакологические свойства). Для пациентов с печеночной недостаточностью рекомендуемая начальная доза составляет 1,2 мг/кг. вводится внутривенно в виде инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Пациенты с печеночной недостаточностью должны находиться под строгим наблюдением (см. раздел Фармакологические свойства).

Продолжительность терапии

При достижении стабильного состояния или при положительной динамике заболевания пациент должен пройти, как минимум, 8, но не более 16 циклов лечения (приблизительно 1 год).

Расчет дозы

Вычисление общего объема (мл) раствора препарата для дальнейшего разведения:

Доза препарата (мг/кг) х масса тела пациента (кг) / Концентрация восстановленного во флаконе раствора (5 мг/мл) = Общая доза препарата (мл) для дальнейшего разведения

Вычисление требуемого количества флаконов препарата:

Общая доза препарата (мл) для введения / Общий объем в одном флаконе (10 мл/флакон)- = Требуемое количество флаконов препарата.

Табл. 1. Примеры вычислений для пациентов с массой тела от 60 кг до 120 кг.

Использована рекомендуемая доза препарата 1.8 мг/кг.

(pre)+-------------------------------------------------------------------+

(pre)¦Масса тела ¦Общая доза = ¦Общий объем для ¦Требуемое ¦

(pre)¦пациента (кг) ¦масса тела ¦разведения(б)= ¦количество ¦

(pre)¦ ¦пациента, ¦общая доза, ¦флаконов = общий ¦

(pre)¦ ¦умноженная на ¦разделенная на ¦объем для ¦

(pre)¦ ¦рекомендуемую ¦концентрацию ¦разведения, ¦

(pre)¦ ¦дозу (11,8 мг/кг¦раствора, ¦разделенный на ¦

(pre)¦ ¦(а)) ¦восстановленного¦общий объем в ¦

(pre)¦ ¦ ¦во флаконе (5 ¦одном флаконе (10¦

(pre)¦ ¦ ¦мг/мл) ¦мл/флакон) ¦

(pre)+---------------+----------------+----------------+-----------------¦

(pre)¦60 кг ¦108 мг ¦21.6 мл ¦2,16 флакона ¦

(pre)+---------------+----------------+----------------+-----------------¦

(pre)¦80 кг ¦144 мг ¦28.8 мл ¦2,88 флакона ¦

(pre)+---------------+----------------+----------------+-----------------¦

(pre)¦100 кг ¦180 мг ¦36 мл ¦3,6 флакона ¦

(pre)+---------------+----------------+----------------+-----------------¦

(pre)¦120 кг(в) ¦180 мг(г) ¦36 мл ¦3,6 флакона ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------+

а) В случае сниженной дозы в расчетах используют значение 1,2 мг/кг.

б) Для разведения в 150 мл раствора и введения методом внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели.

в) Если масса тела пациента превышает 100 кг, при расчете дозы следует использовать значение массы 100 кг.

г) Максимальная рекомендуемая доза составляет 180 мг.

Корректировка доз

- Нейтропения

Если в процессе лечения обнаруживается нейтропения, для ее контроля следует увеличить интервалы между дозами. Соответствующие рекомендации по дозированию приведены в Табл. 2 (см. также раздел Особые указания).

(pre)+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

(pre)¦Степень тяжести нейтропении ¦Изменение режима дозирования ¦

(pre)¦(признаки и симптомы [сокращенное описание СТСАЕ(а)]) ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------¦

(pre)¦Степень 1 (<нижняя граница нормы - 1500/мм(3) <нижняя граница¦Продолжить лечение по прежней схеме и с той же ¦

(pre)¦нормы - 1,5 х 10(9)/л) или ¦самой дозировкой ¦

(pre)¦Степень 2 (<1500 - 1000/мм(3) <1,5-1,0 х 10(9)/л) ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------¦

(pre)¦Степень 3 (<1000 - 500/м(м)3 <1,0-0,5 х 10(9)/л) или ¦Остановить лечение до возвращения степени тяжести¦

(pre)¦Степень 4 (<500/мм(3) <0,5 х 10(9)/л) ¦нейтропении к =/< Степени 2 или исходному уровню,¦

(pre)¦ ¦затем продолжить лечение по прежней схеме и с той¦

(pre)¦ ¦же самой дозировкой(б) При развитии нейтропении 3¦

(pre)¦ ¦или 4 степени тяжести возможно дополнительное ¦

(pre)¦ ¦назначение рекомбинантных гемопоэтических ¦

(pre)¦ ¦факторов Г-КСФ или ГМ-КСФ ¦

(pre)+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

а) Классификация основана на "Общей терминологии критериев побочных реакций" (СТСАЕ) в. 3.0 Национального Онкологического Института (NCI)

б) При развитии лимфопении 3 и 4 степени тяжести пациенты могут продолжать лечение без изменений.

- Периферическая нейропатия

При возникновении или усугублении периферической сенсорной или моторной нейропатии в период лечения необходимо следовать следующим рекомендациям по дозированию (Табл. 3).

Табл. 3. Рекомендации по дозированию при впервые выявленной или прогрессирующей сенсорной или моторной нейропатии

(pre)+---------------------------------------------------------------------------------+

(pre)¦Степень тяжести прогрессирующей сенсорной¦ Изменение режима дозирования ¦

(pre)¦или моторной нейропатии (признаки и¦ ¦

(pre)¦симптомы [сокращенное описание СТСАЕ(а)])¦ ¦

(pre)+-----------------------------------------+---------------------------------------¦

(pre)¦ Степень 1 (парестезия и/или выпадение ¦ Продолжить лечение по прежней ¦

(pre)¦ рефлексов, без потери функциональности) ¦ схеме и с той же самой дозировкой ¦

(pre)+-----------------------------------------+---------------------------------------¦

(pre)¦Степень 2 (нарушение функциональности, но¦Остановить лечение до возвращения сте- ¦

(pre)¦без очевидного влияния на повседневную¦пени тяжести нейропатии к =/< Степени 1¦

(pre)¦активность) ¦ или исходному уровню, ¦

(pre)¦Степень 3 (затруднение повседневной ¦затем повторно начинают лечение, ис- ¦

(pre)¦активности) ¦-пользуя сниженную дозировку 1,2 мг/кг ¦

(pre)¦ ¦каждые 3 недели. ¦

(pre)+-----------------------------------------+---------------------------------------¦

(pre)¦Степень 4 (сенсорная нейропатия, ¦ Прекратить лечение ¦

(pre)¦приводящая к недееспособности, или ¦ ¦

(pre)¦моторная нейропатия, опасная для жизни¦ ¦

(pre)¦или приводящая к параличу) ¦ ¦

(pre)+---------------------------------------------------------------------------------+

а) Классификация основана на "Общей терминологии критериев побочных реакций" (СТСАЕ) в. 3.0 Национального Онкологического Института (NCI)

- Пожилые пациенты

Безопасность и эффективность применения препарата у пожилых пациентов (65 лет и старше) не были установлены. Данные отсутствуют.

- Детская популяция

Безопасность и эффективность применения препарата у детей младше 18 лет не были установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения:

Рекомендуемую дозу препарата вводят в виде инфузии в течение 30 минут.

Инструкции по растворению и разведению перед введением препарата приведены в подразделе "Приготовление инфузионного раствора".

Не допускается вводить раствор препарата с помощью внутривенного струйного или болюсного введения. Раствор препарата следует вводить через отдельный внутривенный катетер, при этом его нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами. Лечение следует прекратить в случае прогрессирования заболевания или нежелательной токсичности.

Методы применения и принцип действия:

Приготовление инфузионного раствора

- Общие меры предосторожности

Во время использования препарата необходимо соблюдать асептические условия.

Инструкция по приготовлению восстановленного раствора:

1.Содержимое одного флакона для одноразового применения необходимо растворить в 10.5 мл стерильной воды для инъекций, чтобы получить раствор объемом 11 мл (включая растворенные твердые частицы) с конечной концентрацией брентуксимаба ведотина 5 мг/мл. Направить струю по стенке флакона. Не направлять струю непосредственно на лиофилизированную массу или порошок.

2.Осторожно повернуть флакон для облегчения растворения. НЕ ВСТРЯХИВАТЬ.

3.Восстановленный во флаконе раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным. Конечный показатель pH должен быть равен 6,6.

4.Восстановленный раствор необходимо осмотреть на предмет отсутствия посторонних механических включений и/или изменения окраски. В случае обнаружения посторонних механических включений и/или изменения окраски, раствор необходимо уничтожить.

Инструкция но приготовлению раствора для введения:

Необходимое количество восстановленного раствора препарата следует извлечь из флакона(ов) и добавить в инфузионный пакет минимальным объемом 100 мл, содержащий раствор натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9 %), чтобы получить конечную концентрацию препарата, равную 0,4-1,8 мг/мл. Восстановленный раствор также может быть разбавлен с помощью 5 % раствора глюкозы для инъекций или раствора Рингера лактата для инъекций.

Аккуратно перевернуть пакет для перемешивания раствора препарата. НЕ ВСТРЯХИВАТЬ.

Не допускается добавлять другие лекарственные препараты к приготовленному инфузионному раствору или внутривенной инфузионной системе. Инфузионную систему необходимо промыть раствором натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9 %), или с помощью 5 % раствора глюкозы для инъекций или раствора Рингера лактата для инъекций.

Инфузию препаратом проводят сразу после приготовления раствора.

Общее время хранения раствора от момента растворения до получения инфузии пациентом не должно превышать 24 часа при температуре от 2 до 8град.С, т.к. препарат не содержит консервантов.

Не существует известного антидота для нейтрализации последствий передозировки брентуксимабом ведотином. В случае передозировки пациент должен быть помещен под строгое наблюдение для выявления побочных реакций, в частности, нейтропении, наряду с этим должно быть проведено симптоматическое лечение.

- Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия

У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, может произойти реактивация вируса Джона Каннингема (JC-вируса), приводящая к развитию прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) и смерти. Случаи развития ПМЛ были зарегистрированы у пациентов, проходящих указанное лечение после нескольких предшествующих химиотерапевтических схем. Синдром ПМЛ - это редкое демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы, возникающее в результате реактивации латентного JC-вируса, часто заканчивается летальным исходом. Пациенты должны находиться под строгим наблюдением для выявления возникновения или усугубления неврологических, когнитивных или поведенческих признаков или симптомов, которые могут быть предвестниками ПМЛ. В случае подозрения на ПМЛ назначение брентуксимаба ведотина должно быть приостановлено. Рекомендуемая схема определения ПМЛ включает консультацию невролога, магнитно-резонансную томографию головного мозга с контрастом на основе гадолиния и анализ спинномозговой жидкости на присутствие ДНК JC-вируса методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) или биопсию головного мозга при симптомах наличия JC-вируса. Отрицательный результат ПЦР не исключает ПМЛ. Дальнейшее наблюдение и оценка являются обоснованными, если альтернативный диагноз не был установлен. Лечение брентуксимабом ведотином должно быть полностью прекращено в случае подтверждения диагноза ПМЛ.

Врач должен быть особенно внимателен к симптомам, предполагающим развитие ПМЛ, которые пациент может не заметить (например, когнитивные, неврологические или психиатрические симптомы).

- Панкреатит

У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы случаи острого панкреатита, в том числе с летальными исходами.

Пациенты должны находиться под строгим наблюдением для выявления впервые появившейся или усиливающейся боли в области живота, которая может быть признаком острого панкреатита. Обследование больного может включать медицинский осмотр, лабораторный анализ на сывороточную амилазу и сывороточную липазу и визуализацию органов брюшной полости с помощью ультразвукового исследования или других подходящих методов диагностики. В случае подозрения на острый панкреатит назначение брентуксимаба ведотина должно быть приостановлено. Лечение брентуксимабом ведотином должно быть полностью прекращено в случае подтверждения диагноза острого панкреатита.

- Легочная токсичность

У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, наблюдались случаи легочной токсичности. Хотя не было установлено взаимосвязи легочной токсичности с брентуксимабом ведотином, риск развития данной побочной реакции по причине применения брентуксимаба ведотина исключать нельзя. При выявлении или усугублении легочных симптомов (например, кашель, диспноэ), необходимо провести соответствующую диагностическую оценку и лечение пациентов.

- Тяжелые и оппортунистические инфекции

У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы тяжелые и оппортунистические инфекции, такие как пневмония, стафилококковая бактериемия, опоясывающий лишай, кандидозный стоматит, сепсис / септический шок (в том числе с летальными исходами). Для выявления возможных тяжелых и оппортунистических инфекций пациенты должны находиться под строгим наблюдением в период лечения.

- Инфузионные реакции

У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы инфузионные реакции, в том числе анафилактические.

Пациенты должны находиться под строгим наблюдением во время и после инфузии.

При развитии анафилактической реакции введение брентуксимаба ведотина должно быть немедленно остановлено, а дальнейшее лечение данным препаратом прекращено. Должны быть приняты соответствующие терапевтические меры для купирования реакции.

При развитии инфузионных реакций введение препарата должно быть немедленно прекращено, и должны быть приняты необходимые терапевтические меры для купирования реакций. После разрешения симптомов инфузия может быть продолжена с меньшей скоростью. Пациентам, у которых ранее наблюдались инфузионные реакции, перед введением препарата рекомендуется принять предупредительные меры. Премедикация может включать парацетамол, антигистаминное средство или кортикостероид.

Инфузионные реакции чаще встречаются и наиболее выражены у пациентов с антителами к брентуксимабу ведотину (см. раздел Побочные реакции).

- Синдром лизиса опухоли

У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, был зарегистрирован синдром лизиса опухоли. Пациенты со стремительно пролиферирующей опухолью и большой массой опухоли имеют повышенный риск развития синдрома лизиса опухоли. Эти пациенты должны находиться под строгим контролем, их лечение должно проводиться в соответствии с оптимальными методами медицинской практики. Лечение синдрома лизиса опухоли включает активное восполнение жидкости в организме, контроль функции почек, коррекцию нарушений электролитного баланса, антигиперурикемическую терапию, а также симптоматическую терапию.

- Периферическая нейропатия

Лечение брентуксимабом ведотином может вызвать развитие периферической нейропатии, преимущественно сенсорной. Также были зарегистрированы случаи развития периферической моторной нейропатии. Периферическая нейропатия, вызванная введением брентуксимаба ведотина, как правило, является эффектом кумулятивного воздействия этого лекарственного препарата, и в большинстве случаев обратима. В ходе клинических исследований у большинства пациентов наблюдалось облегчение симптомов периферической нейропатии. Среди пациентов, у которых была зарегистрирована периферическая нейропатия, лечение было остановлено у 9 %, доза была снижена у 8 %, введение следующей дозы была задержано у 13 % пациентов. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления симптомов нейропатии, например, гипестезии, гиперестезии, парестезии, дискомфорта, ощущения жжения, нейропатической боли или слабости. В случае развития или усугубления симптомов периферической нейропатии может потребоваться задержка или корректировка дозы препарата вплоть до прекращения лечения (см. раздел Способ применения и дозы).

- Гематологическая токсичность

При лечении брентуксимабом ведотином может развиться анемия 3 или 4 степени, тромбоцитопения и пролонгированная (больше или равно 1 недели) нейтропения 3 или 4 степени. У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, была зарегистрирована фебрильная нейтропения. Клинический анализ крови должен проводиться перед каждым введением препарата. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков лихорадки. В случае развития нейтропении 3 или 4 степени, необходимо изменить дозу препарата вплоть до прекращения лечения (см. раздел Способ применения и дозы).

- Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз

У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы случаи развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, в том числе с летальными исходами. В случае развития синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза лечение брентуксимабом ведотином должно быть остановлено, а также должны быть приняты соответствующие терапевтические меры.

- Гепатотоксичность

Были зарегистрированы случаи повышения уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT). У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, необходимо регулярно контролировать функции печени (см. раздел "Побочные реакции").

- Гипергликемия

Гипергликемия была зарегистрирована в клинических исследованиях у пациентов с увеличенным индексом массы тела, как с наличием, так и с отсутствием сахарного диабета в анамнезе. Вне зависимости от анамнеза, уровень сывороточной глюкозы должен контролироваться у всех пациентов с зарегистрированным случаем развития гипергликемии. Таким пациентам должно быть назначено соответствующее противодиабетическое средство.

- Почечная и печеночная недостаточность

Опыт применения препарата у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью ограничен. Имеющиеся данные показали, что клиренс ММАЕ может быть нарушен при тяжелой степени почечной недостаточности, печеночной недостаточности, а также при низких концентрациях сывороточного альбумина (см. раздел Фармакологические свойства).

Содержание натрия в качестве вспомогательного вещества

Препарат содержит не более 2,1 ммоль (или 47 мг) натрия в одной дозе. Пациентам, соблюдающим контролируемую натриевую диету, следует принять это во внимание.

Для одноразового использования.

Перед использованием внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению.

Остатки неиспользованного препарата и медицинские отходы должны быть утилизированы в соответствии с национальными требованиями.

Применение в период беременности и грудного вскармливания:

Женщины репродуктивного возраста должны быть предупреждены о необходимости предохранения от беременности при лечении брентуксимабом ведотином, и должны использовать два метода эффективной контрацепции в период применения брентуксимаба ведотина, а также в течение 6 месяцев после окончания лечения. В случае возникновения беременности во время лечения брентуксимабом ведотином, пациентка должна быть проинформирована о потенциальной угрозе для плода.

- Беременность:

Данные, касающиеся применения брентуксимаба ведотина у беременных женщин, отсутствуют. Применение препарата в период беременности противопоказано.

- Грудное вскармливание:

Нет данных в отношении экскреции препарата или его метаболитов вместе с грудным молоком. Риск для младенца не может быть исключен. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

- Мужская фертильность

Неизвестно, оказывает ли использование препарата влияние на сперматогенез человека. В ходе доклинических исследований была выявлена тестикулярная токсичность, которая может повлечь изменение мужской фертильности. Установлено наличие анеугенных эффектов у ММАЕ. Мужчинам, планирующим лечение брентуксимабом ведотином, рекомендуется перед началом терапии сдать на хранение образцы спермы. Мужчинам, проходящим лечение брентуксимабом ведотином, а также в течение 6 месяцев после введения последней дозы препарата, рекомендуется использовать подходящий метод барьерной контрацепции, и не рекомендуется планировать зачатие ребенка.

Препарат может оказывать незначительное воздействие на способность управления транспортными средствами и использования различных механизмов вследствие возможности развития побочных реакций, приведенных в настоящей инструкции по применению.

Побочные реакции на препарат упорядочены по системно-органному классу и согласуются с терминами предпочтительного употребления (в соответствии с Медицинским словарем для нормативно-правовой деятельности - MedDRA) (см. Табл. 4). Внутри категории системно-органного класса реакции распределены по частоте встречаемости согласно следующей схеме: очень часто (больше или равно1/10), часто (больше или равно1/100 до <1/10), нечасто (больше или равно1/1000 до <1/100), редко (больше или равно10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть рассчитана на основе имеющихся данных).

Табл. 4. Побочные реакции, зарегистрированные после применения препарата

(pre)+-------------------------------------------------------------------+

(pre)¦Частота ¦Побочные реакции ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Инфекционные и паразитарные заболевания ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Очень часто: ¦Инфекция (а) ¦

(pre)+-----------------+-------------------------------------------------¦

(pre)¦Часто: ¦Сепсис / септический шок, инфекция верхних¦

(pre)¦ ¦дыхательных путей, опоясывающий лишай, пневмония ¦

(pre)+-----------------+-------------------------------------------------¦

(pre)¦Нечасто: ¦Кандидозный стоматит, пневмоцистная пневмония,¦

(pre)¦ ¦стафилококковая бактериемия ¦

(pre)+-----------------+-------------------------------------------------¦

(pre)¦Частота ¦Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия ¦

(pre)¦неизвестна: ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны крови и лимфатической системы ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Очень часто: ¦Нейтропения ¦

(pre)+-----------------+-------------------------------------------------¦

(pre)¦Часто: ¦Анемия, тромбоцитопения ¦

(pre)+-----------------+-------------------------------------------------¦

(pre)¦Частота ¦Фебрильная нейтропения ¦

(pre)¦неизвестна: ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны иммунной системы ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Частота ¦Анафилактическая реакция ¦

(pre)¦неизвестна: ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны обмена веществ и питания ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Часто: ¦Гипергликемия ¦

(pre)+-----------------+-------------------------------------------------¦

(pre)¦Нечасто: ¦Синдром лизиса опухоли ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны нервной системы ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Очень часто: ¦Периферическая сенсорная нейропатия ¦

(pre)+-----------------+-------------------------------------------------¦

(pre)¦Часто: ¦Периферическая моторная нейропатия,¦

(pre)¦ ¦головокружение, демиелинизирующая полинейропатия ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и¦

(pre)¦средостения ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Часто: ¦Кашель, одышка ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Очень часто: ¦Диарея, тошнота, рвота ¦

(pre)+-----------------+-------------------------------------------------¦

(pre)¦Часто: ¦Запор ¦

(pre)+-----------------+-------------------------------------------------¦

(pre)¦Нечасто: ¦Острый панкреатит ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Часто: ¦Повышение уровня аланинаминотрансферазы /¦

(pre)¦ ¦аспартат- аминогрансферазы (АЛТ/АСТ) ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Очень часто: ¦Алопеция, зуд ¦

(pre)+-----------------+-------------------------------------------------¦

(pre)¦Часто: ¦Сыпь ¦

(pre)+-----------------+-------------------------------------------------¦

(pre)¦Нечасто: ¦Синдром Стивенса-Джонсона, токсический¦

(pre)¦ ¦эпидермальный некролиз ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Очень часто: ¦Миалгия ¦

(pre)+-----------------+-------------------------------------------------¦

(pre)¦Часто: ¦Артралгия, боль в спине ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Общие расстройства и нарушения в месте введения ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Очень часто: ¦Утомляемость, лихорадка, инфузионные реакции (б) ¦

(pre)+-----------------+-------------------------------------------------¦

(pre)¦Часто: ¦Озноб ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------+

а) Термины предпочтительного употребления, зарегистрированные в классе "Инфекционные и паразитарные заболевания", включают сепсис / септический шок, инфекцию верхних дыхательных путей, опоясывающий лишай и пневмонию.

б) Терминами предпочтительного употребления, связанные с классом "Инфузионные реакции", являются озноб (4 %), тошнота, одышка, зуд (по 3 %) и кашель (2 %).

- Выборочное описание побочных реакций:

Побочные реакции, в результате развития которых было принято решение о задержке следующей инфузии на срок до 3 недель, и которые были зарегистрированы более чем у 5 % пациентов: нейтропения (14 %) и периферическая сенсорная нейропатия (11 %) (см. раздел Способ применения и дозы).

Побочные реакции, в результате развития которых было принято решение о снижении дозы, и которые были зарегистрированы более чем у 5 % пациентов: периферическая сенсорная нейропатия (8 %). У 90 % пациентов из исследований II фазы доза сохранялась на протяжении лечения на рекомендуемом уровне 1,8 мг/кг.

При лечении брентуксимабом ведотином может развиться тяжелая и пролонгированная (больше или равно 1 недели) нейтропения, и это может увеличить риск тяжелых инфекций. Средняя продолжительность нейтропении 3 или 4 степени тяжести была ограничена (1 неделя), у 2 % пациентов наблюдалась нейтропения 4 степени тяжести, продолжавшаяся больше или равно 7 дней. Менее чем у половины пациентов II фазы нейтропения 3 или 4 степени тяжести была причиной временного развития инфекции, большинство пациентов с ассоциированными инфекциями имели нейтропению 1 или 2 степени тяжести.

Среди пациентов с периферической нейропатией средняя продолжительность наблюдения от окончания лечения до проведения последней оценки составила приблизительно 10 недель. На момент проведения последней оценки у 62 % из 84 пациентов с периферической нейропатией было отмечено исчезновение или облегчение симптомов периферической нейропатии. Средняя продолжительность периода от начала до разрешения или облегчения симптомов для всех побочных реакций составила 6,6 недель (диапазон 0,3 недели - 54,4 недели).

Были зарегистрированы случаи развития прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии вне базовых клинических исследований II фазы (см. раздел Особые указания).

Были зарегистрированы случаи развития острого панкреатита (в том числе с летальными исходами) вне базовых клинических исследований II фазы. Необходимо рассмотреть диагноз острого панкреатита в случае впервые появившейся или усиливающейся боли в области живота (см. раздел Особые указания). Случаи развития анафилаксии, зарегистрированные вне базовых клинических исследований II фазы, рассмотрены в разделе Особые указания. Симптомы анафилаксии, помимо прочих, могут включать: крапивницу, ангионевротический отек, гипотензию и бронхоспазм.

Были зарегистрированы случаи развития фебрильной нейтропении вне базовых клинических исследований II фазы (см. раздел Способ применения и дозы). Фебрильная нейтропения 5 степени тяжести наблюдалась у пациента, включенного в I фазу исследования с увеличением дозы, после однократной дозы 3,6 мг/кг брентуксимаба ведотина.

- Гепатотоксичность:

У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы случаи гепатотоксичности, преимущественно в бессимптомной форме, слабое или умеренное временное повышение уровня АЛТ / ACT.

- Иммуногенность:

В двух исследованиях II фазы у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина или системной АККЛ определяли антитела к брентуксимабу ведотину каждые три недели, используя для этого чувствительный электрохемилюминесцентный иммуноанализ. Приблизительно у 35 % пациентов, участвовавших в данных исследованиях, было выявлено наличие антител к брентуксимабу ведотину. У большинства из них положительный результат наблюдался перед второй дозой, 7 % были постоянно АТА-положительными (анти-терапевтические антитела), и у 62 % АТА-положительных пациентов присутствовали нейтрализующие антитела. У 1 % пациентов наблюдались побочные реакции, относящиеся к инфузионным, которые стали причиной прекращения лечения.

Появление антител к брентуксимабу ведотину не коррелировало с клинически значимым снижением сывороточных уровней брентуксимаба ведотина, и не приводило к снижению эффективности брентуксимаба ведотина. Появление антител к брентуксимабу ведотину не обязательно приводило к развитию инфузионных реакций. Частота развития инфузионных реакций была выше в группе постоянно АТА-положительных пациентов (30 %), по сравнению с группой временно АТА-положительных пациентов (12 %) и группой пациентов, у которых АТА никогда не определялись (7 %).

Пациент должен быть проинформирован о необходимости сообщить врачу обо всех случаях побочных реакций, в том числе не перечисленных в данной инструкции по медицинскому применению.

Взаимодействие с лекарственными продуктами, метаболизируемыми через CYP3A4 (ингибиторы / индукторы CYP3A4)

В результате совместного применения брентуксимаба ведотина и кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4 и Р-гликопротеина, наблюдалось увеличение концентрации антимикротубулинового агента ММАЕ приблизительно на 73 %, при этом уровень брентуксимаба ведотина в плазме не изменялся. Таким образом, применение брентуксимаба ведотина вместе с мощными ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеина может привести к увеличению частоты развития нейтропении. В случае развития нейтропении см. Табл. 2 (Рекомендации по дозированию при нейтропении, раздел Способ применения и дозы).

В результате совместного применения брентуксимаба ведотина и рифампицина, мощного индуктора CYP3A4, уровень брентуксимаба ведотина в плазме не менялся, однако наблюдалось снижение концентрации ММАЕ приблизительно на 31 %.

Комбинированное применение мидазолама, являющегося субстратом CYP3A4, и брентуксимаба ведотина не изменяло метаболизм мидазолама. Таким образом, не предполагается, что брентуксимаб ведотин будет изменять концентрацию лекарственных веществ, мегаболизируемых ферментами CYP3A4.

Брентуксимаб ведотин - это конъюгат моноклонального антитела и противоопухолевого агента, который доставляется к опухолевым клеткам, экспрессирующим антиген CD30, и вызывает их избирательный апоптоз. В доклинических исследованиях было обнаружено, что биологическая активность брентуксимаба ведотина является результатом многоэтапного процесса. Связывание конъюгата антитела и противоопухолевого агента с антигеном CD30 на поверхности клетки запускает процесс эндоцитоза, вследствие которого комплекс "конъюгат-CD30" попадает внутрь клетки и транспортируется к лизосомам. Внутри клетки активный компонент ММАЕ высвобождается в результате протеолитического расщепления. Связывание ММАЕ с тубулином приводит к разрушению сети микротрубочек внутри клетки, угнетению клеточного цикла, и, в конечном счете, к гибели CD30-экспрессирующей опухолевой клетки.

У пациентов с классической лимфомой Ходжкина и системной анапластической крупноклеточной лимфомой (системной АККЛ) антиген CD30 экспрессируется на поверхности опухолевых клеток. Эта экспрессия не зависит от стадии заболевания, предшествующей терапии и перенесенной трансплантации. Благодаря CD30-направленному механизму действия, брентуксимаб ведотин способен преодолеть химиотерапевтическую резистентность, поскольку у пациентов, рефрактерных к многокомпонентной химиотерапии, неизменно экспрессируется антиген CD30, вне зависимости от предшествующего статуса трансплантации.

Дополнительные механизмы воздействия антител, обусловленные их другими свойствами, не могут быть исключены. CD30-направленный механизм действия брентуксимаба ведотина, стабильная экспрессия CD30 у пациентов с классической лимфомой Ходжкина и системной АККЛ, а также терапевтические спектры применения и клинические доказательства эффективности препарата для лечения этих двух CD30-положительных опухолей, даже после нескольких предшествующих линий терапии, являются биологическим обоснованием использования этого препарата у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина и системной АККЛ с и без предшествующей аутологичной трансплантации стволовых клеток.

-Всасывание:

Максимальные концентрации брентуксимаба ведотина, как правило, наблюдались в конце проведения инфузионной процедуры или в точке отбора пробы, самой близкой к завершению процедуры. Многоэкспоненциальное снижение сывороточных концентраций брентуксимаба ведотина наблюдалось с конечным периодом полувыведения, приблизительно равным 4-6 дням. Концентрации были приблизительно пропорциональны введенным дозам. Минимальная кумуляция брентуксимаба ведотина или ее отсутствие, наблюдавшиеся при многократных дозах каждые 3 недели, согласуются с оценкой продолжительности конечного периода полувыведения. Характерные показатели Сmaх и AUC для брентуксимаба ведотина после однократного введения препарата в дозе 1,8 мг/кг, по данным исследования I фазы, составили 31,98 мкг/мл и 79,41 мкг/мл х день, соответственно.

Основным метаболитом брентуксимаба ведотина является ММАЕ. Медианы Cmax, AUC и Тmax для ММАЕ после однократного введения препарата в дозе 1,8 мг/кг, по данным исследования I фазы, составили 4,97 нг/мл, 37,03 нг/мл х день и 2,09 дня, соответственно. Уровень ММАЕ снижался после многократных доз брентуксимаба ведотина, и составлял приблизительно 50 - 80 % от уровня первой дозы.

В первом цикле увеличенный уровень ММАЕ коррелировал с абсолютным снижением числа нейтрофилов.

-Распределение:

В исследованиях in vitro уровень связывания ММАЕ с белками плазмы человека варьировал в диапазоне от 68 до 82 %. Не предполагается, что ММАЕ будет вытеснять другие вещества или будет вытеснен лекарственными веществами с высокой степенью связывания с белками плазмы. В исследованиях in vitro ММАЕ был субстратом Р-гликопротеина и не ингибировал его в клинических концентрациях.

У человека средний объем распределения при равновесной концентрации конъюгата препарата 6-10 л. На основании данных популяционного фармакокинетического анализа, характерный кажущийся объем распределения (объем распределения метаболита VM или объем распределения в периферическом компартменте VMP) ММАЕ составил 7,37 л и 36,4 л, соответственно.

-Метаболизм:

Предполагается, что брентуксимаб ведотин катаболизируется как белок с рециклизацией или выведением аминокислотного компонента.

Данные исследований in vivo, проведенных на животных или с участием человека, позволяют предположить, что лишь малая фракция ММАЕ, высвобождаемая из брентуксимаба ведотина, подвергается метаболизму. Уровни метаболитов ММАЕ в плазме человека не измеряли. Как минимум, один метаболит ММАЕ показал активность in vitro.

MMAE является субстратом CYP3A4 и, возможно, CYP2D6. Данные исследований in vitro указывают на то, что метаболизм ММАЕ преимущественно проходит путем окисления посредством CYP3A4/5. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека было показано, что ММАЕ оказывает ингибирующее действие на CYP3A4/5 только в концентрациях, значительно превышающих концентрации, допустимые для клинического применения. ММАЕ не ингибирует другие изоформы.

ММАЕ не активировал никакие из основных ферментов CYP450 в первичных культурах гепатоцитов человека.

-Выведение:

Выведение брентуксимаба ведотина происходит посредством катаболизма с характерным клиренсом и периодом полувыведения, равными 1,457 л/день и продолжительностью 4-6 дней, соответственно.

Выведение ММАЕ было ограничено скоростью его высвобождения из конъюгата с моноклональным антителом, характерный клиренс и период полувыведения ММАЕ составили 19,99 л/день и продолжительностью 3-4 дня, соответственно.

Исследование выведения было проведено с участием пациентов, получавших брентуксимаб ведотин в дозе 1,8 мг/кг. Приблизительно 24 % общего ММАЕ. введенного в составе конъюгата с моноклональным антителом во время инфузии брентуксимаба ведотина, обнаруживалось в моче и кале на протяжении 1 недели. Из этого количества примерно 72 % было обнаружено в кале. Меньшее количество ММАЕ (28 %) было выведено почками.

Особые группы пациентов

- Популяционный фармакокинетический анализ показал, что исходная концентрация сывороточных альбуминов значительно влияет на клиренс ММАЕ. Анализ показал, что у пациентов с низкими концентрациями сывороточных альбуминов (< 3,0 г/дл) клиренс ММАЕ был ниже в 2 раза, по сравнению с пациентами с нормальными концентрациями сывороточных альбуминов.

- Печеночная недостаточность

Были проведены исследования фармакокинетики препарата и ММАЕ после введения 1.2 мг/кг препарата пациентам со слабой (Чайлд-Пью класс A; n = 1), средней (Чайлд-Пью класс В; n = 5) и тяжелой (Чайлд-Пью класс С; n = 1) степенью печеночной недостаточности. В сравнении с пациентами с нормальной печеночной функцией, у пациентов с печеночной недостаточностью выделение ММАЕ увеличивалось примерно в 2,3 раза.

- Почечная недостаточность

Были проведены исследования фармакокинетики препарата и ММАЕ после введения 1,2 мг/кг препарата пациентам со слабой (n = 4), средней (n = 3) и тяжелой (n = 3) степенью почечной недостаточности. В сравнении с пациентами с нормальной почечной функцией, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью выделение ММАЕ увеличивалось примерно в 1,9 раза.

- Пожилые пациенты

Клинические исследования брентуксимаба ведотина не включали достаточное количество пациентов старше 65 лет. Таким образом, в настоящий момент невозможно установить, различаются ли ответы на лечение у пожилых и молодых пациентов.

- Детская популяция

Клинические исследования брентуксимаба ведотина не включали достаточное количество пациентов младше 18 лет. Таким образом, в настоящий момент невозможно установить, отличается ли фармакокинетика у данных пациентов от взрослых пациентов.

3 года.

Не использовать после истечения срока годности.

Хранить при температуре от 2 до 8град.С в потребительской упаковке для защиты от света. Восстановленный / инфузионный раствор хранить при температуре от 2 до 8град.С не более 24 ч.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия транспортирования:

При температуре от 2 до 8град.С в защищенном от света месте.

Не замораживать.