Блинцито

Блинцито

Блинатумомаб (Blinatumomabum)

противоопухолевое средство - антитела моноклональные

Белого или светло-желтого цвета порошок или аморфная масса.

Восстановленный раствор: раствор от бесцветного до светло-желтого цвета, прозрачный или слегка опалесцирующий, свободный от механических включений.

Раствор стабилизатора: раствор от бесцветного до светло-желтого цвета, прозрачный или слегка опалесцирующий, свободный от механических включений.

L01XC19. Блинатумомаб

Каждый флакон с препаратом содержит:

Активный ингредиент: блинатумомаб - 35 мкг;

Вспомогательные вещества: лимонной кислоты моногидрат - 3,68 мг, трегалозы дигидрат - 105,0 мг, лизина гидрохлорид - 25,58 мг, полисорбат 80 - 0,70 мг, натрия гидроксид - сколько потребуется для корректировки pH до 7,0.

Каждый флакон с раствором стабилизатора для приготовления раствора для инфузий содержит: лимонной кислоты моногидрат - 52,5 мг, лизина гидрохлорид - 2283,8 мг, полиеорбат 80 - 10 мг, натрия гидроксид - qs до pH до 7,0, вода для инъекций - qs до 10 мл.

Пре-В-клеточный отрицательный по филадельфийской хромосоме рецидивирующий или рефрактерный острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ).

Гиперчувствительность к блинатумомабу или к любому компоненту препарата.

Тяжелая степень почечной недостаточности.

Тяжелая степень печеночной недостаточности.

Беременность.

Период грудного вскармливания.

Госпитализация рекомендуется как минимум в течение первых 9 дней первого цикла и в первые 2 дня второго цикла. Начало всех последующих циклов и повторное начало лечения (например, если лечение прервано на 4 или более часов), необходимо проводить под контролем врача или с госпитализацией.

Инфузионные пакеты с препаратом Блинцито должны быть подготовлены для выполнения инфузии в течение 24 часов. 48 часов, 72 часов или 96 часов.

Режим дозирования

Препарат Блинцито вводят в виде непрерывной внутривенной инфузии, доставляемой при постоянной скорости потока с использованием инфузионного насоса. Один цикл лечения составляет 28 дней (4 недели) непрерывной инфузии. Циклы разделены 14-дневными (2-недельными) перерывами в лечении. Пациенты могут получить 2 цикла индукции с последующими 3 дополнительными циклами консолидации.

Рекомендованные суточные дозы в зависимости от веса пациента приведены в таблице 1. Пациенты весом 45 кг и более получают фиксированную дозу, для пациентов весом менее 45 кг доза рассчитывается исходя из площади поверхности тела (ППТ).

Таблица 1 Рекомендованные дозы препарата Блинцито

(pre)+-------------------------------------------------------------+

(pre)¦Вес ¦ Цикл 1* ¦ Последующие ¦

(pre)¦пациента ¦ ¦ циклы* ¦

(pre)¦ +---------------------------------+---------------¦

(pre)¦ ¦Дни 1-7 ¦Дни 8-28 ¦Дни 1-28 ¦

(pre)+-----------+----------------+----------------+---------------¦

(pre)¦45 кг и ¦9 мкг/сутки ¦28 мкг/сутки ¦28 мкг/сутки ¦

(pre)¦более ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦(фиксиpова-¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦нная доза) ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+-----------+----------------+----------------+---------------¦

(pre)¦Менее 45 кг¦5 мкг/м2/сутки ¦15 мкг/м2/сутки ¦15 мкг/м2/сутки¦

(pre)¦(по ППТ) ¦(не более 9 ¦(не более 28 ¦(не более 28 ¦

(pre)¦ ¦мкг/сутки) ¦мкг/сутки) ¦мкг/сутки) ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------+

*Один цикл лечения препаратом Блинцито составляет 28 дней (4 недели) непрерывной внутривенной инфузии, с последующим 14-дневным (2-недельным) перерывом в лечении.

Рекомендации по премедикации и дополнительной лекарственной терапии

До и во время терапии препаратом Блинцито, рекомендуется профилактика в виде интратекальной химиотерапии для предотвращения рецидива ОЛЛ со стороны центральной нервной системы.

Дополнительные рекомендации по премедикации приведены ниже:

(pre)+---------------------------------------------------------------------+

(pre)¦Группа ¦ Премедикация ¦

(pre)¦пациентов ¦ ¦

(pre)+---------------+-----------------------------------------------------¦

(pre)¦Взрослые ¦Премедикация внутривенным введением 20 мг ¦

(pre)¦ ¦дексаметазона за 1 час до первой дозы каждого цикла ¦

(pre)¦ ¦терапии препаратом Блинцито. ¦

(pre)+---------------+-----------------------------------------------------¦

(pre)¦Дети ¦Премедикация дексаметазоном 10 мг/м2 (не более 20 мг)¦

(pre)¦ ¦перорально или внутривенно за 6 - 12 часов до начала ¦

(pre)¦ ¦терапии препаратом Блинцито (цикл 1, день 1), ¦

(pre)¦ ¦с последующей премедикацией дексаметазоном 5 мг/м2 ¦

(pre)¦ ¦перорально или внутривенно за 30 минут до начала ¦

(pre)¦ ¦терапии препаратом Блинцито (цикл 1, день 1). ¦

(pre)+---------------------------------------------------------------------+

Предварительная фаза лечения пациентов с высокой опухолевой нагрузкой

У пациентов с больше или равно 50% бластных клеток в костном мозге или с количеством лейкозных бластов в периферической крови > 15000/мкл следует назначать дексаметазон (не превышая 24 мг/день).

Коррекция дозы

Если прерывание лечения по причине развития нежелательного явления длилось не более 7 дней, следует возобновить цикл до завершения в общей сложности 28 дней инфузии, включая дни до и после прерывания этого цикла. Если отмена препарата по причине развития нежелательного явления длилась более 7 дней, следует начать новый цикл.

(pre)+------------------------------------------------------------------+

(pre)¦Токсич- ¦Cтепень ¦Пациенты весом 45 кг и¦Пациенты весом менее 45¦

(pre)¦ность ¦ ¦более ¦кг ¦

(pre)+----------+--------+----------------------+-----------------------¦

(pre)¦Синдром ¦Степень ¦Приостановить ¦Приостановить ¦

(pre)¦высвобож- ¦3 ¦применение препарата ¦применение препарата ¦

(pre)¦дения ¦ ¦Блинцито до разрешения¦Блинцито до разрешения ¦

(pre)¦цитокинов ¦ ¦симптомов, затем ¦симптомов, затем ¦

(pre)¦(СВЦ) ¦ ¦возобновить применение¦возобновить применение ¦

(pre)¦ ¦ ¦препарата Блинцито в ¦препарата Блинцито в ¦

(pre)¦ ¦ ¦дозе 9 мкг/день. ¦дозе 5 мкг/м2/день. ¦

(pre)¦ ¦ ¦Увеличить дозу до 28 ¦Увеличить дозу до 15 ¦

(pre)¦ ¦ ¦мкг/день через 7 дней,¦мкг/м2/день через 7 ¦

(pre)¦ ¦ ¦если токсичность не ¦дней, если токсичность ¦

(pre)¦ ¦ ¦возобновляется ¦не возобновляется. ¦

(pre)¦ +--------+----------------------------------------------¦

(pre)¦ ¦Степень ¦Окончательная отмена терапии препаратом ¦

(pre)¦ ¦4 ¦Блинцито. ¦

(pre)+----------+--------+----------------------------------------------¦

(pre)¦Неврологи-¦Судороги¦Окончательная отмена терапии препаратом ¦

(pre)¦ческие ¦ ¦Блинцито при более чем однократном развитии ¦

(pre)¦явления ¦ ¦судороги. ¦

(pre)¦ +--------+----------------------------------------------¦

(pre)¦ ¦Степень ¦Приостановить ¦Приостановить ¦

(pre)¦ ¦3 ¦применение препарата ¦применение препарата ¦

(pre)¦ ¦ ¦Блинцито до снижения ¦Блинцито до снижения ¦

(pre)¦ ¦ ¦тяжести токсичности до¦тяжести токсичности до ¦

(pre)¦ ¦ ¦уровня не более 1 ¦уровня не более 1 ¦

(pre)¦ ¦ ¦степени (легкая) на не¦степени (легкая) на не ¦

(pre)¦ ¦ ¦менее чем 3 дня, затем¦менее чем 3 дня, затем ¦

(pre)¦ ¦ ¦возобновить применение¦возобновить применение ¦

(pre)¦ ¦ ¦препарата Блинцито в ¦препарата Блинцито в ¦

(pre)¦ ¦ ¦дозе 9 мкг/день. Через¦дозе 5 мкг/м2/день. ¦

(pre)¦ ¦ ¦7 дней увеличить дозу ¦Через 7 дней увеличить ¦

(pre)¦ ¦ ¦до 28 мкг/день, если ¦дозу до 15 мкг/м2/день,¦

(pre)¦ ¦ ¦токсичность не ¦если токсичность не ¦

(pre)¦ ¦ ¦возобновляется. Для ¦возобновляется. ¦

(pre)¦ ¦ ¦возобновления терапии ¦Рассмотреть применение ¦

(pre)¦ ¦ ¦препаратом Блинцито ¦подходящего ¦

(pre)¦ ¦ ¦необходима ¦противосудорожного ¦

(pre)¦ ¦ ¦премедикация 24 мг ¦средства. При развитии ¦

(pre)¦ ¦ ¦дексаметазона с ¦токсичности при дозе 5 ¦

(pre)¦ ¦ ¦4-дневным постепенным ¦мкг/м2/день, или если ¦

(pre)¦ ¦ ¦уменьшением дозы. В ¦токсичность не ¦

(pre)¦ ¦ ¦качестве вторичной ¦разрешится в течение 7 ¦

(pre)¦ ¦ ¦профилактики следует ¦дней, окончательно ¦

(pre)¦ ¦ ¦рассмотреть подходящее¦отменить терапию ¦

(pre)¦ ¦ ¦противосудорожное ¦препаратом Блинцито. ¦

(pre)¦ ¦ ¦средство. ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦При развитии ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦токсичности при дозе 9¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦мкг/день, или если ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦токсичность не ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦разрешится в течение 7¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦дней, окончательно ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦отменить терапию ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦препаратом Блинцито. ¦ ¦

(pre)¦ +--------+----------------------------------------------¦

(pre)¦ ¦Степень ¦Окончательная отмена терапии препаратом ¦

(pre)¦ ¦4 ¦Блинцито. ¦

(pre)+----------+--------+----------------------------------------------¦

(pre)¦Другие ¦Степень ¦Приостановить ¦Приостановить ¦

(pre)¦клинически¦3 ¦применение препарата ¦применение препарата ¦

(pre)¦значимые ¦ ¦Блинцито до снижения ¦Блинцито до снижения ¦

(pre)¦нежелате- ¦ ¦тяжести токсичности до¦тяжести токсичности до ¦

(pre)¦льные ¦ ¦уровня не более 1 ¦уровня не более 1 ¦

(pre)¦реакции ¦ ¦степени (легкая), ¦степени (легкая), затем¦

(pre)¦ ¦ ¦затем возобновить ¦возобновить применение ¦

(pre)¦ ¦ ¦применение препарата ¦препарата Блинцито в ¦

(pre)¦ ¦ ¦Блинцито в дозе 9 ¦дозе 5 мкг/м2/день. ¦

(pre)¦ ¦ ¦мкг/день. Через 7 дней¦Через 7 дней увеличить ¦

(pre)¦ ¦ ¦увеличить дозу до 28 ¦дозу до 15 мкг/м2/день,¦

(pre)¦ ¦ ¦мкг/день, если ¦если токсичность не ¦

(pre)¦ ¦ ¦токсичность не ¦возобновляется. ¦

(pre)¦ ¦ ¦возобновляется. ¦ ¦

(pre)¦ +--------+----------------------------------------------¦

(pre)¦ ¦Степень ¦Следует рассмотреть вопрос окончательной ¦

(pre)¦ ¦4 ¦отмены терапии препаратом Блинцито. ¦

(pre)+------------------------------------------------------------------+

*На основании Общей терминологии критериев нежелательных явлений (СТСАЕ). Степень 3 - тяжелые и Степень 4 - жизнеугрожающие.

Особые группы пациентов

-Пожилой возраст

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста (> 65 лет) не требуется. Существует ограниченный опыт применения у пациентов > 75 лет.

-Пациенты с почечной недостаточностью

На основании фармакокинетического анализа, коррекция дозы у пациентов с легкой и умеренной почечной дисфункцией не требуется. Безопасность и эффективность препарата Блинцито не изучалась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Препарат Блинцито противопоказан у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

-Пациенты с печеночной недостаточностью

На основании фармакокинетического анализа, ожидается отсутствие воздействия исходного уровня функции печени на экспозицию к блинатумомабу, коррекция начальной дозы у пациентов с легкой и умеренной печеночной дисфункцией не требуется. Безопасность и эффективность препарата Блинцито не изучалась у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Препарат Блинцито противопоказан у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

-Несовместимость

Препарат Блинцито совместим с инфузионными пакетами/кассетами насоса из полиолефина, ПВХ без диэтилгексилфталата (не ДЭГФ), или этиленвинилацетата (ЭВА).

Методы применения и принцип действия:

Особые инструкции по применению и обращению

ПРИМЕЧАНИЕ: 1 упаковка содержит 1 флакон препарата Блинцито и 1 флакон раствора стабилизатора для приготовления раствора для инфузий.

* Добавьте раствор стабилизатора для приготовления раствора для инфузий в предварительно заполненный инфузионный пакет, содержащий 0,9% раствор натрия хлорида. В упаковке препарата Блинцито поставляется раствор стабилизатора для приготовления раствора для инфузий, используемый для покрытия предварительно заполненного инфузионного пакета перед добавлением восстановленного препарата Блинцито, чтобы предотвратить адгезию препарата Блинцито к инфузионному пакету и инфузионным линиям.

Перед приготовлением убедитесь, что подготовлены следующие материалы:

1 или более упаковок препарата Блинцито, необходимые для каждой дозы (используйте 1 упаковку, если иное не указано ниже)

-Пациенты весом 45 кг и более

2 упаковки препарата Блинцито для приготовления дозы 9 мкг/день, инфузируемой в течение 96 часов со скоростью 2,5 мл/ч и дозы 28 мкг/день. инфузируемой в течение 48 часов со скоростью 5 мл/ч

3 упаковки препарата Блинцито для приготовления дозы 28 мкг/день, инфузируемой в течение 72 часов со скоростью 3,3 мл/ч

4 упаковки препарата Блинцито для приготовления дозы 28 мкг/день, инфузируемой в течение 96 часов со скоростью 2,5 мл/ч

- Пациенты весом менее 45 кг:

Необходимы 2 упаковки препарата Блинцито для приготовления дозы 15 мкг/м2/день, инфузируемой в течение 48 часов со скоростью 5 мл/час для пациентов с ППТ более 1,09 м2

Необходимы 3 упаковки препарата Блинцито для приготовления дозы 15 мкг/м2/день, инфузируемой в течение 72 часов со скоростью 3,3 мл/час для пациентов с ППТ более 1,39 м2

Необходимы 2 упаковки препарата Блинцито для приготовления дозы 15 мкг/м2/день, инфузируемой в течение 72 часов со скоростью 3,3 мл/час для пациентов с ППТ от 0,70 м2 до 1,39 м2

Необходимы 3 упаковки препарата Блинцито для приготовления дозы 15 мкг/м2/день, инфузируемой в течение 96 часов со скоростью 2,5 мл/час для пациентов с ППТ более 0,99 м2

Необходимы 2 упаковки препарата Блинцито для приготовления дозы 15 мкг/м2/день, инфузируемой в течение 96 часов со скоростью 2,5 мл/час для пациентов с ППТ от 0,50 м2 до 0,99 м2

Следующие материалы также требуются, но не включены в комплект:

-Материалы для приготовления инфузионного пакета объемом 270 мл с 0,9% раствором натрия хлорида

--Пустой инфузионный пакет. Следует использовать только инфузионные пакеты/кассеты насоса из полиолефина, ПВХ без диэтилгексилфталата (без ДЭГФ), или этиленвинилацетата (ЭВА)

--Инфузионный раствор 0,9% натрия хлорида (например, 1000 мл)

-Стерильная вода для инъекций, без консервантов;

-Стерильные одноразовые шприцы;

-Игла(ы) размером от 21 до 23 (рекомендуется);

-Инфузионные линии из полиолефина, ПВХ без ДЭГФ. или ЭВА со стерильным, апирогенным, встроенным фильтром 0,2 мкм с низким связыванием с белками плазмы.

--Убедитесь, что инфузионная линия совместима с инфузионным насосом.

Восстановление препарата Блинпито и приготовление инфузионного пакета препарата Блинцито

Восстановление препарата Блинцито

1.Добавьте 3 мл стерильной воды для инъекций без консервантов, направляя стерильную воду для инъекций без консервантов на стенку флакона с препаратом Блинцито, а не непосредственно на лиофилизированный порошок (доведя до итоговой концентрации препарат Блинцито 12,5 мкг/мл).

- Не используйте дли восстановления препарата Блинцито раствор стабилизатора для приготовлении раствора для инфузий.

2.Осторожно вращайте флакон, избегая избыточного пенообразования. Не встряхивайте.

3.Во время восстановления и перед инфузией визуально изучите восстановленный раствор на наличие твердых частиц и изменение цвета. Полученный раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, от бесцветного до светло-желтого цвета. Нс используйте раствор, если он мутный или содержит осадок.

Приготовление инфузионных пакетов препарата Блинцито

Проверьте назначенную дозу и продолжительность инфузии для каждого инфузионного пакета препарата Блинцито. Используйте конкретные объемы, приведенные в таблицах 2-4, для приготовления инфузионного пакета препарата Блинцито, чтобы минимизировать ошибки в расчете.

-Таблица 2 для пациентов весом 45 кг и более

-Таблицы 3 и 4 для пациентов с весом менее 45 кг

1. Асептически перенесите 270 мл 0,9% натрии хлорида в инфузионный пакет до перенесения раствора стабилизатора для приготовления раствора для инфузий и восстановленного препарата Блинцито.

-Используйте только инфузионные пакеты/кассеты насоса из полиолефина, ПВХ без ДЭГФ или ЭВА

2. Асептически перенесите 5,5 мл раствора стабилизатора для приготовления раствора дли инфузий в инфузионный пакет, содержащий 0,9% раствор натрии хлорида. Осторожно перемешайте содержимое пакета, избегая ценообразования. Выбросьте оставшийся флакон от раствора стабилизатора для приготовления раствора для инфузий.

3. Асептически перенесите восстановленный препарат Блинцито в инфузионный пакет, содержащий 0,9% раствор натрия хлорида и раствор стабилизатора для приготовления раствора для инфузий. Осторожно перемешайте содержимое пакета, избегая ценообразования.

Конкретные объемы восстановленного препарата Блинцито приведены в таблицах 2-4

4. В асептических условиях подсоедините инфузионную линию к пакету для в/в введения с проходным стерильным фильтром 0,2 мкм.

-Инфузионные линии из полиолефина, ПВХ без ДЭГФ, или ЭВА со стерильным, апирогенным, встроенным фильтром 0,2 мкм с низким связыванием с белками плазмы

-Убедитесь, что инфузионная линия совместима с инфузионным насосом

5. Удалите воздух из инфузионного пакета. Это особенно важно для использования с амбулаторным инфузионным насосом. Заправьте инфузионную линию только приготовленным раствором дли инфузий. Не заправляйте инфузионную линию 0,9% раствором натрия хлорида.

6. Если раствор не используется сразу, его хранят при температуре от 2 град.С до 8 град.С (см. раздел "Срок годности").

Таблица 2. Дли пациентов весом 45 кг и более: объем 0,9% натрия хлорида, раствора стабилизатора для приготовления раствора для инфузий и восстановленного препарата Блинцито для добавления в инфузионный пакет

(pre)+-----------------------------------------------------------------+

(pre)¦0,9% Натрия хлорид (начальный объем) ¦270 мл ¦

(pre)+-------------------------------------------------+---------------¦

(pre)¦Раствор стабилизатора для приготовления раствора ¦5,5 мл ¦

(pre)¦для инфузий ¦ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Доза ¦Продолжительность¦Скорость инфузий ¦Восстановленный¦

(pre)¦ ¦инфузий ¦ ¦препарат ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦Блинцито ¦

(pre)+-------------+-----------------+-----------------+---------------¦

(pre)¦9 мкг/день ¦24 часа ¦10 мл/час ¦0.83 мл ¦

(pre)¦ +-----------------+-----------------+---------------¦

(pre)¦ ¦48 часов ¦5 мл/час ¦1.7 мл ¦

(pre)¦ +-----------------+-----------------+---------------¦

(pre)¦ ¦72 часа ¦3,3 мл/час ¦2,5 мл ¦

(pre)¦ +-----------------+-----------------+---------------¦

(pre)¦ ¦96 часов ¦2.5 мл/час ¦3,3 мл ¦

(pre)+-------------+-----------------+-----------------+---------------¦

(pre)¦28 мкг/день ¦24 часа ¦10 мл/час ¦2,6 мл ¦

(pre)¦ +-----------------+-----------------+---------------¦

(pre)¦ ¦48 часов ¦5 мл/час ¦5,2 мл(a) ¦

(pre)¦ +-----------------+-----------------+---------------¦

(pre)¦ ¦72 часа ¦3,3 мл/час ¦8 мл(b) ¦

(pre)¦ +-----------------+-----------------+---------------¦

(pre)¦ ¦96 часов ¦2,5 мл/час ¦10.7 мл(c) ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------+

a) 2 упаковки препарата Блинцито для приготовления дозы 9 мкг/день, инфузируемой в течение 96 часов со скоростью 2,5 мл/час и 28 мкг/день, инфузируемой в течение 48 часов со скоростью 5 мл/час

b) 3 упаковки препарата Блинцито для приготовления дозы 28 мкг/день, инфузируемой в течение 72 часа со скоростью 3,3 мл/час

с) 4 упаковки препарата Блинцито для приготовления дозы 28 мкг/день, инфузируемой в течение 96 часов со скоростью 2,5 мл/час

Таблица 3. Для пациентов весом менее 45 кг: для дозы 5 мкг/м2/день объем 0,9% натрии хлорида, раствора стабилизатора для приготовления раствора для инфузий и восстановленного препарата Блинцито для добавления в инфузионный пакет

(pre)+-----------------------------------------------------------------------+

(pre)¦ 0,9% натрия хлорид (начальный объем) ¦270 мл ¦

(pre)+--------------------------------------------------+--------------------¦

(pre)¦ Раствор стабилизатора для приготовлении ¦5,5 мл ¦

(pre)¦ раствора для инфузии ¦ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Доза ¦Продолжитель- ¦Ско- ¦ППТ (м2) ¦Восстановленный ¦

(pre)¦ ¦ность инфузии ¦рость ¦ ¦препарат Блинцито ¦

(pre)¦ ¦ ¦инфузии¦ ¦ ¦

(pre)+--------------+--------------+-------+------------+--------------------¦

(pre)¦5 мкг/м2/день ¦24 часа ¦10 ¦1,50-1,59 ¦0,70 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦мл/час +------------+--------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦1,40-1,49 ¦0.66 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+--------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦1,30-139 ¦0.61 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+--------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦1,20-1,29 ¦0,56 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+--------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦1,10-1,19 ¦0,52 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+--------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦1,00-1,09 ¦0,47 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+--------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,90 - 0,99 ¦0,43 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+--------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,80 - 0,89 ¦0,38 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+--------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,70 - 0,79 ¦0,33 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+--------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,60 - 0,69 ¦0,29 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+--------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,50 - 0,59 ¦0,24 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+--------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,40 - 0,49 ¦0,20 мл ¦

(pre)¦ +--------------------------------------------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦

(pre)¦ +--------------------------------------------------------¦

(pre)¦ ¦48 часов ¦5 ¦1,50-1,59 ¦1,4 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦мл/час +------------+--------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦1,40-1,49 ¦1,3 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+--------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦1,30-1,39 ¦1,2 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+--------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦1,20-1,29 ¦1.1 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+--------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦1,10-1,19 ¦1.0 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+--------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦1,00-1,09 ¦0,94 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+--------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,90 - 0,99 ¦0,85 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+--------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,80 - 0,89 ¦0.76 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+--------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,70 - 0,79 ¦0.67 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+--------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,60 - 0,69 ¦0,57 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+--------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,50 - 0,59 ¦0,48 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+--------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,40 - 0,49 ¦0,39 мл ¦

(pre)¦ +--------------------------------------------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦

(pre)¦ +--------------------------------------------------------¦

(pre)¦ ¦72 часа ¦3,3 ¦1,50-1,59 ¦2,1 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦мл/час +------------+--------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦1,40-1,49 ¦2,0 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+--------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦1,30-1,39 ¦1,8 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+--------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦1,20-1,29 ¦1,7 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+--------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦1,10-1,19 ¦1,6 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+--------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦1,00-1,09 ¦1,4 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+--------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,90 - 0,99 ¦1.3 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+--------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,80 - 0,89 ¦1.1 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+--------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,70 - 0,79 ¦1 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+--------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,60 - 0,69 ¦0,86 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+--------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,50 - 0,59 ¦0,72 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+--------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,40 - 0,49 ¦0,59 мл ¦

(pre)¦ +--------------------------------------------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦

(pre)¦ +--------------------------------------------------------¦

(pre)¦ ¦96 часов ¦2,5 ¦1,50-1,59 ¦2,8 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦мл/час +------------+--------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦1,40-1,49 ¦2,6 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+--------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦1,30-1,39 ¦2,4 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+--------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦1,20-1,29 ¦2,3 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+--------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦1,10-1.19 ¦2,1 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+--------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦1,00 - 1,09 ¦1,9 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+--------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,90 - 0,99 ¦1,7 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+--------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,80 - 0,89 ¦1,5 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+--------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,70 - 0,79 ¦1,3 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+--------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,60 - 0,69 ¦1,2 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+--------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,50 - 0,59 ¦0,97 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+--------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,40 - 0,49 ¦0,78 мл ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------+

Таблица 4. Для пациентов весом менее 45 кг: для дозы 15 мкг/м2/день объем 0,9% натрия хлорида, раствора стабилизатора для приготовления раствора для инфузий и восстановленного препарата Блинцито для добавления в инфузионный пакет

(pre)+--------------------------------------------------------------------+

(pre)¦0,9% натрия хлорид (начальный объем) ¦270 мл ¦

(pre)+------------------------------------------------+-------------------¦

(pre)¦Раствор стабилизатора для приготовления ¦5,5 мл ¦

(pre)¦раствора для инфузий ¦ ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Доза ¦Продолжитель- ¦Ско- ¦ППТ (м2) ¦Восстановленный ¦

(pre)¦ ¦ность инфузии ¦рость ¦ ¦препарат Блинцито ¦

(pre)¦ ¦ ¦инфузии¦ ¦ ¦

(pre)+-----------+---------------+-------+------------+-------------------¦

(pre)¦15 мкг/м2 ¦24 часа ¦10 ¦1,50 - 1,59 ¦2,1 мл ¦

(pre)¦/день ¦ ¦мл/час ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+-------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦1,40 - 1,49 ¦2,0 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+-------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦1,30 - 1,39 ¦1,8 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+-------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦1,20 - 1,29 ¦1.7 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+-------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦1,10 - 1,19 ¦1.6 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+-------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦1,00 - 1,09 ¦1,4 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+-------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,90 - 0,99 ¦1,3 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+-------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,80 - 0,89 ¦1,1 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+-------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,70 - 0,79 ¦1,00 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+-------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,60 - 0,69 ¦0,86 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+-------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,50 - 0.59 ¦0,72 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+-------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,40 - 0,49 ¦0,59 мл ¦

(pre)¦ +--------------------------------------------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦

(pre)¦ +--------------------------------------------------------¦

(pre)¦ ¦48 часов ¦5 ¦1,50 - 1,59 ¦4,2 мл(a) ¦

(pre)¦ ¦ ¦мл/час ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+-------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦1,40 - 1,49 ¦3,9 мл(a) ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+-------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦1,30 - 1,39 ¦3,7 мл(a) ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+-------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦1,20 - 1,29 ¦3,4 мл(a) ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+-------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦1,10 - 1,19 ¦3,1 мл(a) ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+-------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦1,00 - 1,09 ¦2,8 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+-------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,90 - 0,99 ¦2,6 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+-------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,80 - 0,89 ¦2,3 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+-------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,70 - 0,79 ¦2,0 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+-------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,60 - 0,69 ¦1,7 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+-------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,50 - 0,59 ¦1,4 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+-------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,40 - 0,49 ¦1,2 мл ¦

(pre)¦ +--------------------------------------------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦

(pre)¦ +--------------------------------------------------------¦

(pre)¦ ¦72 часа ¦3,3 ¦1,50 - 1,59 ¦6,3 мл(b) ¦

(pre)¦ ¦ ¦мл/час ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+-------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦1,40 - 1,49 ¦5,9 мл(b) ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+-------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦1,30 - 1,39 ¦5,5 мл(c) ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+-------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦1,20 - 1,29 ¦5,1 мл(c) ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+-------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦1,10 - 1,19 ¦4,7 мл(c) ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+-------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦1,00 - 1,09 ¦4,2 мл(c) ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+-------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,90 - 0,99 ¦3,8 мл(c) ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+-------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,80 - 0,89 ¦3,4 мл(c) ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+-------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,70 - 0,79 ¦3,0 мл(c) ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+-------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,60 - 0,69 ¦2,6 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+-------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,50 - 0,59 ¦2,2 мл ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+-------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,40 - 0,49 ¦1,8 мл ¦

(pre)¦ +--------------------------------------------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦

(pre)¦ +--------------------------------------------------------¦

(pre)¦ ¦96 часов ¦2,5 ¦1,50 - 1,59 ¦8,4 мл(d) ¦

(pre)¦ ¦ ¦мл/час ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+-------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦1,40 - 1,49 ¦7,9 мл(d) ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+-------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦1,30 - 1,39 ¦7,3 мл(d) ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+-------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦1,20 - 1,29 ¦6,8 мл(d) ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+-------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦1,10 - 1,19 ¦6,2 мл(d) ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+-------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦1,00 - 1,09 ¦5,7 мл(d) ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+-------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,90 - 0,99 ¦5,1 мл(e) ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+-------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,80 - 0,89 ¦4,6 мл(e) ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+-------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,70 - 0,79 ¦4,0 мл(e) ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+-------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,60 - 0,69 ¦3,4 мл(e) ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+-------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,50 - 0,59 ¦2,9 мл(e) ¦

(pre)¦ ¦ ¦ +------------+-------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦0,40 - 0,49 ¦2,3 мл ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------+

а) 2 упаковки препарата Блинцито для приготовления дозы 15 мкг/м2/день, инфузируемой в течение 48 часов со скоростью 5 мл/час, для пациентов с ППТ больше 1,09 м2

b) 3 упаковки препарата Блинцито для приготовления дозы 15 мкг/м2/день, инфузируемой в течение 72 часа со скоростью 3,3 мл/час для пациентов с ППТ больше 1,39 м2

c) 2упаковки препарата Блинцито для приготовления дозы 15 мкг/м2/день, инфузируемой в течение 72 часа со скоростью 3,3 мл/час для пациентов с ППТ 0,70 м2 - 1,39 м2

d) 3упаковки препарата Блинцито для приготовления дозы 15 мкг/м2/день, инфузируемой в течение 96 часов со скоростью 2,5 мл/час для пациентов с ППТ больше 0,99 м2

е) 2 упаковки препарата Блинцито для приготовления дозы 15 мкг/м2/день, инфузируемой в течение 96 часов со скоростью 2,5 мл/час для пациентов с ППТ 0,50 м2 - 0,99 м2

Способ введения

См. инструкции по обращению и приготовлению лекарственного препарата в разделе "Особые инструкции по применению и обращению".

-Замена инфузионного пакета

Инфузионный пакет должен заменяться минимум каждые 24-96 часов медицинским работником из соображений стерильности.

Препарат Блинцито вводят в виде непрерывной внутривенной инфузии, доставляемой при постоянной скорости потока с использованием инфузионного насоса. Инфузионный насос, используемый для введения раствора препарата Блинцито для инфузий, должен быть программируемым, запираемым, неэластомерным, и иметь звуковой сигнал тревоги.

Подготовленные инфузионные пакеты препарата Блинцито (см. раздел "Способ применения и дозы") следует инфузировать в течение 24 часов, 48 часов, 72 часов или 96 часов. Продолжительность инфузии выбирает лечащий врач с учетом частоты замены инфузионных пакетов.

Начальный объем (270 мл) больше объема, вводимого пациенту (240 мл), для учета заправки инфузионной линии и гарантии, что пациент получит полную дозу препарата Блинцито.

Инфузирование раствора препарата Блинцито следует проводить при одной из следующих постоянных скоростей инфузии в соответствии с указаниями, приведенными в маркировке приготовленного инфузионного пакета:

-Скорость инфузии 10 мл/ч в течение 24 часов

-Скорость инфузии 5 мл/ч в течение 48 часов

-Скорость инфузии 3,3 мл/ч в течение 72 часов

-Скорость инфузии 2,5 мл/ч в течение 96 часов

Раствор препарата Блинцито для инфузий следует вводить с помощью инфузионной линии, содержащей встроенный проходной стерильный апирогенный 0,2 мкм фильтр с низким связыванием белка.

Важное примечание: не следует промывать в/в катетер препарата Блинцито, особенно при замене инфузионных мешков. Промывание при замене инфузионных мешков или в конце инфузии может привести к превышению дозы и последующим осложнениям. Инфузия препарата Блиннито должна выполняться через выделенный просвет.

В конце инфузии любой неиспользованный раствор препарата Блинцито в инфузионном мешке и инфузионных линиях следует утилизировать в соответствии с требованиями лечебного учреждения.

- Восстановление и приготовление раствора для инфузии

Очень важно строго следовать инструкциям по приготовлению (включая смешивание) и введению, приведенным в этом разделе, чтобы минимизировать ошибки дозирования (включая недостаточную дозировку и передозировку) (см. раздел "Особые указания").

- Асептическое приготовление

При приготовлении раствора для инфузий следует строго соблюдать технику асептики, поскольку флаконы препарата Блинцито не содержат антимикробных консервантов. Для предотвращения случайного загрязнения, следует готовить препарата Блинцито согласно стандартам асептики.

Для каждой дозы и времени инфузии предусмотрены конкретные инструкции по смешиванию (см. раздел "Особые инструкции по применению и обращению"). Проверьте прописанную дозу и время инфузии препарата Блинцито и определите соответствующий раздел приготовления дозы из перечисленных ниже. Следуйте инструкциям для восстановления препарата Блинцито и подготовки инфузионного пакета.

Наиболее серьезные нежелательные реакции, которые могут возникать во время лечения препаратом Блинцито. включают: неврологические явления, инфекции, синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли и нейтропению/фебрильную нейтропению.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями (возникающими у > 20% пациентов по результатам анализа объединенных данных клинических исследований (n = 475)) были: гипертермия, головная боль, утомляемость, тошнота, тремор,

гипокалиемия, диарея и озноб.

Нежелательные реакции представлены ниже по классам систем органов и категориям частоты. Категории частоты были определены по общему коэффициенту частоты, зарегистрированному для каждой нежелательной реакции в объединенных данных клинических исследований (N = 475). В каждом классе систем органов нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

(pre)+------------------------------------------------------------------+

(pre)¦Класс систем ¦Очень часто ( ¦Часто ¦Редко ¦

(pre)¦органов по ¦больше или равно ¦(от больше или ¦(от больше или ¦

(pre)¦MedDRA ¦1/10) ¦равно 1/100 до < ¦равно 1/1000 до¦

(pre)¦ ¦ ¦1/10) ¦< 1/100) ¦

(pre)+--------------+-----------------+-----------------+---------------¦

(pre)¦Инфекционные и¦Бактериальные ¦Сепсис ¦ ¦

(pre)¦паразитарные ¦инфекции (a),(b).¦Пневмония ¦ ¦

(pre)¦заболевания ¦Грибковые ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦инфекции (a),(b).¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦Вирусные инфекции¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦(a),(b). ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦Инфекции других ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦патогенов (b). ¦ ¦ ¦

(pre)+--------------+-----------------+-----------------+---------------¦

(pre)¦Нарушения со ¦Фебрильная ¦Лейкоцитоз ¦Гемофагоцитар- ¦

(pre)¦стороны крови ¦нейтропения ¦Лимфопения ¦ный гистиоцитоз¦

(pre)¦и ¦Анемия ¦ ¦ ¦

(pre)¦лимфатической ¦Нейтропения ¦ ¦ ¦

(pre)¦системы ¦Тромбоцитопения ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦Лейкопения ¦ ¦ ¦

(pre)+--------------+-----------------+-----------------+---------------¦

(pre)¦Нарушения со ¦Синдром ¦Цитокиновая буря ¦ ¦

(pre)¦стороны ¦высвобождения ¦Гиперчувствитель-¦ ¦

(pre)¦иммунной ¦цитокинов (a). ¦ность ¦ ¦

(pre)¦системы ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+--------------+-----------------+-----------------+---------------¦

(pre)¦Нарушения со ¦Гипокалиемия ¦Гипофосфатемия ¦ ¦

(pre)¦стороны обмена¦Гипомагниемия ¦Гиноальбуминемия ¦ ¦

(pre)¦веществ и ¦Гипергликемия ¦Синдром лизиса ¦ ¦

(pre)¦питания ¦Снижение аппетита¦опухоли ¦ ¦

(pre)+--------------+-----------------+-----------------+---------------¦

(pre)¦Нарушения ¦Бессонница ¦Спутанность ¦ ¦

(pre)¦психики ¦ ¦сознания (a) ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦Дезориентация ¦ ¦

(pre)+--------------+-----------------+-----------------+---------------¦

(pre)¦Нарушения со ¦Головная боль ¦Энцефалопатия ¦ ¦

(pre)¦стороны ¦Тремор (a). ¦(a). ¦ ¦

(pre)¦нервной ¦Головокружение ¦Афазия ¦ ¦

(pre)¦системы ¦ ¦Парестезия ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦Судорога ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦Когнитивное ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦расстройство ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦Расстройства речи¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦Ухудшение памяти ¦ ¦

(pre)+--------------+-----------------+-----------------+---------------¦

(pre)¦Нарушения со ¦ ¦Тахикардия ¦ ¦

(pre)¦стороны сердца¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+--------------+-----------------+-----------------+---------------¦

(pre)¦Нарушения со ¦Понижение ¦ ¦Синдром ¦

(pre)¦стороны ¦артериального ¦ ¦повышенной ¦

(pre)¦сосудов ¦давления ¦ ¦проницаемости ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦капилляров ¦

(pre)+--------------+-----------------+-----------------+---------------¦

(pre)¦Нарушения со ¦Кашель ¦ ¦ ¦

(pre)¦стороны ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦дыхательной ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦системы, ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦органов ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦грудной клетки¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦и средостения ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+--------------+-----------------+-----------------+---------------¦

(pre)¦Нарушения со ¦Тошнота ¦ ¦ ¦

(pre)¦стороны ¦Запор ¦ ¦ ¦

(pre)¦желудочно- ¦Диарея ¦ ¦ ¦

(pre)¦кишечного ¦Боль в животе ¦ ¦ ¦

(pre)¦тракта ¦Рвота ¦ ¦ ¦

(pre)+--------------+-----------------+-----------------+---------------¦

(pre)¦Нарушения со ¦Сыпь ¦ ¦ ¦

(pre)¦стороны кожи и¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦подкожных ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦тканей ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+--------------+-----------------+-----------------+---------------¦

(pre)¦Нарушения со ¦Боль в спине ¦ ¦ ¦

(pre)¦стороны ¦Боль в ¦ ¦ ¦

(pre)¦скелетно- ¦конечности ¦ ¦ ¦

(pre)¦мышечной ¦Артралгия ¦ ¦ ¦

(pre)¦системы и ¦Боль в костях ¦ ¦ ¦

(pre)¦соединительной¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦ткани ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+--------------+-----------------+-----------------+---------------¦

(pre)¦Общие ¦Гипертермия ¦Отек ¦ ¦

(pre)¦расстройства и¦Периферический ¦ ¦ ¦

(pre)¦реакции в ¦отек ¦ ¦ ¦

(pre)¦месте введения¦Озноб ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦Утомляемость ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦Боль в груди ¦ ¦ ¦

(pre)+--------------+-----------------+-----------------+---------------¦

(pre)¦Лабораторные ¦Повышение массы ¦Снижение уровня ¦ ¦

(pre)¦показатели ¦тела ¦иммуноглобулинов ¦ ¦

(pre)¦ ¦Повышение ¦Повышение ¦ ¦

(pre)¦ ¦концентраций ¦билирубина крови ¦ ¦

(pre)¦ ¦ферментов печени ¦Повышение ¦ ¦

(pre)¦ ¦(а) (включая ¦концентрации ¦ ¦

(pre)¦ ¦повышение ¦гамма- ¦ ¦

(pre)¦ ¦концентраций ¦глутамилтрансфе- ¦ ¦

(pre)¦ ¦аланинаминотран- ¦разы ¦ ¦

(pre)¦ ¦сферазы и ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦аспартатаминот- ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦рансферазы) ¦ ¦ ¦

(pre)+--------------+-----------------+-----------------+---------------¦

(pre)¦Травмы, ¦Инфузионные ¦ ¦ ¦

(pre)¦отравления и ¦реакции (и ¦ ¦ ¦

(pre)¦осложнения ¦связанные с ними ¦ ¦ ¦

(pre)¦процедур ¦симптомы, ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦включая хрипы, ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦гиперемию, отек ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦лица, одышку, ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦понижение ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦артериального ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦давления и ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦повышение ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦артериального ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦давления) ¦ ¦ ¦

(pre)+------------------------------------------------------------------+

a. Дополнительная информация приведена в разделе "Описание отдельных нежелательных реакций"

b. группа терминов высокого уровня по MedDRA (MedDRA версии 16.1)

Описание отдельных нежелательных реакций

-Неврологические явления

Примерно у 50% пациентов сообщаюсь о развитии одной или нескольких неврологических нежелательных реакций (включая психические расстройства), в первую очередь с вовлечением центральной нервной системы. Серьезные неврологические нежелательные реакции наблюдались у менее 20% пациентов, из которых наиболее распространенным были энцефалопатия, тремор и спутанность сознания. Сообщаюсь об энцефалопатии с летальным исходом, однако большинство неврологических явлений (> 90%) были клинически обратимыми. Медиана времени до начат неврологического явления составила 9 дней. Клинический контроль неврологических явлений описан в разделе "Особые указания".

-Инфекции

У пациентов, получавших препарат Блинцито, были зарегистрированы жизнеугрожающие или смертельные вирусные, бактериальные и грибковые инфекции. Кроме того,

наблюдались случаи реактивации вирусной инфекции (например, вирусы Джона Каннингема (JC) и полиомы (ВК)). У пациентов с функциональным статусом ECOG >2 наблюдались серьезные инфекции с более высокой частотой, но сравнению с пациентами со статусом ECOG < 2. Клинический контроль инфекций описан в разделе "Особые указания".

-Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ)

Серьезные реакции СВЦ были зарегистрированы у <2% пациентов с медианой времени до начала 2 дня. Клинический контроль СВЦ описан в разделе "Особые указания".

-Повышение концентрации ферментов печени

Приблизительно у 30% пациентов зарегистрировано повышение концентраций ферментов печени. У менее 2% пациентов наблюдались серьезные нежелательные реакции, такие как повышение АЛТ, повышение ACT и повышение билирубина в крови. Медиана времени до начала первого явления была 3 дня от начала лечения препаратом Блинцито и не требовала приостановления или прекращения лечения препаратом Блинцито. Нежелательные реакции со стороны печени, как правило, были короткими по продолжительности и быстро разрешались, часто при продолжении непрерывной инфузии препарата Блинцито. Клинический контроль повышения концентраций ферментов печени описан в разделе "Особые указания".

Детская популяция

Опыт применения у детей ограничен. Препарат Блинцито оценивался у детей с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из клеток предшественников В-клеток в исследовании I/II фазы с эскалацией/оценкой дозы. Зарегистрирован случай сердечной недостаточности со смертельным исходом при жизнеугрожающем синдроме высвобождения цитокинов (СВЦ) и синдроме лизиса опухоли (СЛО) при применении дозы, выше рекомендованной взрослым пациентам (см. раздел "Особые указания").

-Острый лимфобластный лейкоз у детей

Нежелательные реакции у детей, получающих препарат Блинцито, были схожи с наблюдаемыми у взрослых пациентов. Нежелательные реакции, наблюдаемые чаще в детской популяции в сравнении с взрослой популяцией:

(pre)+---------------------------------------------------------------+

(pre)¦Класс систем органов по MedDRA¦Нежелательная реакция ¦

(pre)+------------------------------+--------------------------------¦

(pre)¦Инфекционные и паразитарные ¦Ринит ¦

(pre)¦заболевания ¦ ¦

(pre)+------------------------------+--------------------------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны обмена ¦Гипофосфатемия ¦

(pre)¦веществ и питания ¦Гипокальциемия ¦

(pre)+------------------------------+--------------------------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны сосудов ¦Гипертония ¦

(pre)+------------------------------+--------------------------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны органов ¦Носовое кровотечение ¦

(pre)¦дыхания, грудной клетки и ¦ ¦

(pre)¦средостения ¦ ¦

(pre)+------------------------------+--------------------------------¦

(pre)¦Лабораторные показатели ¦Повешение концентрации ¦

(pre)¦ ¦лактагдегидрогеназы в крови ¦

(pre)+---------------------------------------------------------------+

Другие особые популяции

В целом, профили безопасности у пациентов пожилого возраста (> 65 лет) и пациентов младше 65 лет, получавших препарат Блинцито, были сопоставимыми. Однако пожилые пациенты могут быть более подвержены серьезным неврологическим явлениям, таким как когнитивное расстройство, энцефалопатия и спутанность сознания.

Опыт пострегистрационного применения

У пациентов, получающих препарат Блинцито, отмечались жизнеугрожающие и смертельные нежелательные явления (см. раздел "Особые указания").

-Неврологические явления

У пациентов, получающих препарат Блинцито, наблюдались неврологические явления. Неврологические явления степени 3 или выше (тяжелые или жизнеугрожающие), после начала введения препарата Блинцито включали энцефалопатию, судороги, расстройства речи, нарушения в сознании, спутанность сознания и дезориентацию, расстройства координации и равновесия. Медианное время до наступления неврологического явления составляло 9 дней, причем большинство явлений разрешались и нечасто требовали отмены препарата Блинцито. Некоторые явления привели к летальному исходу.

Опыт применения препарата Блинцито у пациентов с неврологическими явлениями в анамнезе ограничен.

Пациенты, получающие препарат Блинцито, должны клинически наблюдаться на признаки и симптомы неврологических явлений. Контроль этих признаков и симптомов может потребовать временного приостановления или прекращения терапии препаратом Блинцито (см. раздел "Способ применения и дозы").

-Инфекции

Пациенты с ОЛЛ имеют ослабленный иммунитет и, следовательно, подвержены повышенному риску серьезных инфекций. У пациентов, получающих препарат Блинцито, наблюдались серьезные инфекции, включая сепсис, пневмонию, бактериемию, оппортунистические инфекции и инфекции в месте катетера, некоторые из которых были жизнеугрожающими или со смертельным исходом.

Пациенты с функциональным статусом ECOG больше или равно 2 показывали более высокую частоту серьезных инфекций по сравнению с пациентами со статусом ECOG <2. Опыт применения препарата Блинцито у пациентов е активной неконтролируемой инфекцией ограничен.

Необходимо наблюдение пациентов на признаки и симптомы инфекции, и надлежащее лечение. Контроль инфекций может потребовать временного приостановления или полного прекращения терапии препаратом Блинцито (см. раздел "Способ применения и дозы").

Препарат Блинцито должен готовиться персоналом, имеющим надлежащий опыт в асептических манипуляциях и смешивании онкологических препаратов. Асептическая методика должна строго соблюдаться при приготовлении раствора для инфузий и при выполнении рутинного ухода за катетером (см. раздел "Особые инструкции по применению и обращению").

-Синдром высвобождения цитокинов

Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ), который может быть жизнеугрожающим или со смертельным исходом, регистрировался у пациентов, получающих препарат Блинцито. Серьезные нежелательные явления, которые могут быть ассоциированы с СВЦ. включают гипертермию, астению, головную боль, повышение артериального давления, повышение общего билирубина и тошноту; эти явления нечасто приводили к отмене терапии препаратом Блинцито. В некоторых случаях, на фоне СВЦ были зарегистрированы синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром), синдром повышенной проницаемости капилляров (СППК), и гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз/синдром активации макрофагов (ГЛГ/САМ). Пациентов следует тщательно наблюдать на признаки и симптомы этих явлений.

Для снижения риска СВЦ важно начать лечение препаратом Блинцито (цикл 1, дни 1-7) в рекомендованной начальной дозе, указанной в таблице 1. Контроль СВЦ может потребовать временного приостановления или полной отмены терапии препаратом Блинцито (см. раздел "Способ применения и дозы").

-Инфузионные реакции

Инфузионные реакции могут быть клинически неотличимы от проявлений синдрома высвобождения цитокинов (СВЦ) (см. раздел "Побочное действие").

Пациентов следует тщательно наблюдать на возникновение инфузионных реакций, особенно во время первой инфузии первого цикла, и обеспечивать соответствующее лечение. Контроль инфузионных реакций может потребовать временного приостановления или полной отмены терапии препаратом Блинцито (см. раздел "Способ применения и дозы").

-Синдром лизиса опухоли

У пациентов, получающих препарат Блинцито, наблюдался синдром лизиса опухоли (СЛО), который может быть жизнеугрожающим или летальным.

Для предотвращения СЛО во время лечения препаратом Блинцито, должны быть приняты соответствующие профилактические меры, включая гидратацию. Пациентов следует тщательно наблюдать на возникновение признаков или симптомов СЛО. Контроль этих явлений может потребовать временного приостановления или полной отмены терапии препаратом Блинцито (см. раздел "Способ применения и дозы").

-Нейтропения и фебрильная нейтропения

У пациентов, получающих препарат Блинцито, наблюдались нейтропения и фебрильная нейтропения, включая жизнеугрожающие случаи. Необходим мониторинг лабораторных показателей (включая, среди прочего, число лейкоцитов и абсолютное число нейтрофилов в крови) во время инфузии препаратом Блинцито и соответствующее лечение.

Ошибки применения:

При лечении препаратом Блинцито отмечались ошибки применения препарата. Очень важно строго следовать инструкциям по приготовлению (включая смешивание) и введению, чтобы минимизировать ошибки применения (включая недостаточную дозу и передозировку) (см. раздел "Способ применения и дозы").

-Повышение концентрации ферментов печени

Лечение препаратом Блинцито было ассоциировано с транзиторными повышениями концентраций печеночных ферментов. Большинство из этих событий наблюдались в течение первой недели с начала применения препарата Блинцито и не требовали приостановления или прекращения терапии препаратом Блинцито.

До начала и во время лечения препаратом Блинцито, необходим мониторинг концентраций аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), гамма- глутамил трансферазы (ГГ Г), и общего билирубина в крови.

-Панкреатит

В клинических исследованиях и пострегистрационном опыте применения у пациентов, получающих препарат Блинцито, отмечались жизнеугрожающие или смертельные случаи панкреатита. В некоторых случаях терапия стероидами в высоких дозах может способствовать развитию панкреатита.

Необходимо наблюдение пациентов, у которых развились симптомы панкреатита. Лечение панкреатита может потребовать временной приостановки или отмены препарата Блинцито (см. раздел "Способ применения и дозы").

-Лейкоэнцефалопатия

У пациентов, получающих препарат Блинцито, наблюдались изменения на магнитно- резонансной томограмме (МРТ) черепа, указывающие на лейкоэпцсфалопатию, особенно у пациентов с предшествующей лучевой терапией головы и анти-лейкозной химиотерапией (включая высокие дозы системного метотрексата или интратекального цитарабина). Клиническое значение этих изменений на МРТ неизвестно.

Особые группы пациентов

-Дети

Безопасность и эффективность изучались у детей с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из клеток предшественников В-клеток, отрицательный по филадельфийской хромосоме установлены.

В открытом исследовании, включившем 93 пациента, 70 пациентов (в возрасте от 7 месяцев до 17 лет) получили рекомендованную дозу. Для каждого цикла лечения, препарат Блинцито вводился в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 28 дней (4 недель) с последующим 14-дневным (2-недельным) перерывом в лечении. Препарат Блинцито вводился в дозе 5 мкг/м в квадрате/день в дни с 1 по 7 (неделя 1) и 15 мкг/м в квадрате/день в дни с 8 по 28 (неделя со 2 по 4) цикла 1; и 15 мкг/м в квадрате/день в дни с 1 по 28 в последующих циклах.

В фазе оценки дозы исследования у 1 пациента отмечался летальный случай остановки сердца на фоне жизнеугрожающей степени синдрома высвобождения цитокинов (СВЦ) и синдрома лизиса опухоли (СЛО) при дозе 30 мкг/м в квадрате/день (выше максимально переносимой/рекомендованной) (см. разделы "Особые указания" и "Побочное действие").

-Пожилые

Как правило, безопасность и эффективность у пожилых пациентов (> 65 лет), получавших препарат Блинцито, и пациентов младше 65 лег были сходными. Однако пожилые пациенты могут быть более подвержены серьезным неврологическим явлениям, таким как когнитивное расстройство, энцефалопатия и спутанность сознания.

-Печеночная недостаточность

Формальных фармакокинетических исследований применения препарата Блинцито у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось.

-Почечная недостаточность

Формальных фармакокинетических исследований применения препарата Блинцито у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось (см. раздел "Фармакокинетика").

ПРИМЕНЕНИЕ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ И ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ

-Беременность

Безопасность и эффективность препарата Блинцито у беременных женщин не установлены. В исследовании эмбриофетальной токсичности, проведенном на мышах с использованием мышиной суррогатной молекулы, никаких признаков материнской токсичности, эмбриотоксичности или тератогенности обнаружено не было. У беременных мышей наблюдалось ожидаемое истощение В- и Т-клеток, но гематологические эффекты на плод не оценивались.

Эксперименты на животных не всегда позволяют экстраполировать данные на человека. Поэтому не известно, может ли препарат Блинцито повредить плоду при введении беременной женщине. Применение препарата при беременности противопоказано.

-Период грудного вскармливания

Не известно, выводится ли препарат Блинцито в материнское молоко. Вследствие потенциальной способности препарата Блинцито вызывать нежелательные явления у младенцев, применение препарата Блинцито в период грудного вскармливания противопоказано.

-Фертильность

Исследований для оценки воздействия препарата Блинцито на фертильность не проводилось. Никакого воздействия на репродуктивные органы самцов или самок мыши в 13-недельном исследовании токсичности с мышиной суррогатной молекулой обнаружено не было.

Исследования влияния препарата Блинцито на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Однако, из-за возможности неврологических явлений у пациентов, получавших препарат Блинцито, при лечении следует воздерживаться от вождения, участия в опасных профессиональных или иных видах деятельности, таких как эксплуатация тяжелой или потенциально опасной техники. Пациенты должны быть уведомлены о возможном возникновении неврологических реакций.

Зарегистрированы случаи передозировок, включая одного пациента, который получил 133-кратную рекомендуемую терапевтическую дозу препарата Блинцито, введенную в течение короткого промежутка времени. Передозировка вызывала нежелательные реакции, согласующиеся с реакциями, наблюдаемыми при рекомендуемой терапевтической дозе, которые включают гипертермию, тремор и головную боль. В случае передозировки, инфузия должна быть временно приостановлена, и пациент должен находиться под наблюдением (см. раздел "Особые указания"). После разрешения симптомов рассматривают вопрос о повторном начале введения препарата Блинцито в правильной терапевтической дозе (см. раздел "Способ применения и дозы").

Формальных исследований лекарственных взаимодействий препарата Блинцито не проводилось. Влияния препарата Блинцито на активность ферментов CYP450 не ожидается (см. раздел "Фармакокинетика").

Механизм действия

Блинатумомаб является биспецифическим активатором Т-клеток (BiTE) и представляет собой антитело-конструкт, селективно связывающееся с антигеном CD 19, экспрессируемым на поверхности В-клеток, и антигеном CD3, экспрессируемым на поверхности Т-клеток. Он активирует эндогенные Т-клетки, соединяя CD3 в комплексе Т-клеточного рецептора (ТКР) с CD 19 на доброкачественных и злокачественных В-клетках. Противоопухолевая активность блинатумомаба является поликлональной по природе и не зависит от молекул человеческого лейкоцитарного антигена (ЧЛА) на клетках-мишенях. Опосредованное блинатумомабом образование цитолитического синапса между Т-клеткой и опухолевой клеткой приводит к высвобождению протеолитических ферментов, разрушающих клетки-мишени как в стадии пролифирации, так и в стадии покоя. Блинатумомаб транзиторно активирует повышение экспрессии молекул клеточной адгезии, выработку цитологических белков, высвобождение воспалительных цитокинов и пролиферацию Т-клеток, и приводит к ликвидации клеток CD19+.

Фармакодинамические эффекты

У пациентов в исследованиях наблюдались стабильные иммунные фармакодинамические ответы. Во время непрерывной внутривенной инфузии в течение 4 недель, фармакодинамический ответ характеризовался активацией и начальным перераспределением Т-клеток, быстрой элиминацией периферических В-клеток и транзиторным повышением цитокинов.

После начала инфузии препаратом Блинцито или увеличения дозы, наблюдалось перераспределение периферийных Т-клеток (т.е. адгезия Т-клеток к эндотелию и/или трансмиграция в ткани кровеносных сосудов). У большинства пациентов уровни Т-клеток первоначально снижались в течение 1-2 дней, а затем возвращались к исходным, в течение 7-14 дней. У некоторых пациентов наблюдалось увеличение числа Т-клеток выше исходного уровня (экспансия Т-клеток).

У большинства пациентов уровни периферийных 13-клеток быстро снижались до неопределяемого уровня в ходе лечения при дозах больше или равно 5 мкг/м в квадрате/день или больше или равно 9 мкг/день. Восстановления числа периферических В-клеток в течение 2 недель перерыва между циклами лечения не наблюдалось. Неполное истощение В-клеток происходило при дозах 0,5 мкг/м в квадрате/день и 1,5 мкг/м в квадрате/день, а у нескольких не отвечающих - при более высоких дозах.

Было отмечено повышение концентраций IL-6, IL-10, и IFN-гамма при определении уровней цитокинов IL-2, 1L-4. IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-aльфа и IFN-гамма. Транзиторное повышение цитокинов было отмечено в первые 2 дня после начала инфузии препаратом Блинцито. Повышенные уровни цитокинов возвращались к исходным, в течение 24-48 часов во время инфузии. В последующих циклах лечения, повышение цитокинов наблюдалось у меньшего количества пациентов с меньшей интенсивностью по сравнению с первоначальными 48 часами первого цикла лечения.

Иммуногенность

Иммуногенность препарата Блинцито была оценена с помощью скринингового иммуноанализа методом определения электрохемилюминесценции (ЭХЛ) для обнаружения связывающих антител к блинагумомабу. Для пациентов с положительным результатом в скрининговом иммуноанализе сыворотки, был выполнен биологический анализ in vitro для обнаружения нейтрализующих антител.

В клинических исследованиях у 0,9% (2 из 225) пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), получавших препарат Блинцито, обнаружен положительный результат на антитела к блинатумомабу; в обоих случаях антитела были нейтрализующими.

Образование антител к блинагумомабу может повлиять на фармакокинетику препарата Блинцито. Связи между развитием антител и развитием нежелательных реакций отмечено не было.

Как и все терапевтические белки, блинатумомаб обладает потенциальной иммуногенностью. В случае подозрения на образование нейтрализующих антител следует связаться с официальным представителем компании в Российской Федерации для проведения анализа на антитела.

Обнаружение образования антител к блинатумомабу в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, нескольких факторов, в том числе методика анализа, обращение с пробами, время отбора проб, сопутствующие препараты и основное заболевание, могут влиять на частоту положительного ответа на антитела (включая нейтрализующие антитела). По этим причинам, сравнение частоты возникновения антител к блинатумомабу с частотой возникновения антител к другим препаратам может вводить в заблуждение.

Фармакокинетика блинатумомаба у взрослых пациентов носит линейный характер в диапазоне доз от 5 до 90 мкг/м2 /день (приблизительно эквивалентных от 9 до 162 мкг/день). После непрерывной внутривенной инфузии, равновесная концентрация в сыворотке (Css) была достигнута в течение суток и оставалась стабильной со временем. Увеличение средних значений Css было приблизительно пропорционально дозе в исследованном диапазоне доз. При клинических дозах 9 мкг/день и 28 мкг/день для лечения рецидивирующего/рефрактерного ОЛЛ, средняя (SD) Css была 211 (258) пг/мл и 621 (502) пг/мл, соответственно.

Распределение

Расчетный средний (SD) объем распределения в терминальной фазе (Vz) при непрерывной внутривенной инфузии блинатумомаба составил 4,52 (2.89) л.

Метаболизм

Метаболический путь блинатумомаба не изучался. Ожидается, что, как и другие терапевтические белки, препарат Блинцито будет деградировать на малые пептиды и аминокислоты посредством катаболических путей.

Выведение

Расчетный средний (SD) системный клиренс при непрерывной внутривенной инфузии у пациентов, получающих блинатумомаб в клинических исследованиях, составлял 2,92 (2,83) л/час. Среднее (SD) время полувыведения составляло 2,11 (1,42) часов. При тестируемых клинических дозах незначительные количества блинатумомаба выводились из организма в моче.

-Вес тела, площадь поверхности тела, пол и возраст

Чтобы оценить влияние демографии на фармакокинетику блинатумомаба, был проведен фармакокинетический анализ в популяциях. Результаты показывают, что возраст (от 7 месяцев до 80 лет), пол, масса тела (от 7,5 до 149 кг), и площадь поверхности тела (от 0,37 до 2,70 м в квадрате) не влияют на фармакокинетику блинатумомаба.

-Почечная недостаточность

Формальные исследования фармакокинетики блинатумомаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводились.

Анализы фармакокинетики показали приблизительно 2-кратное различие в средних значениях клиренса блинатумомаба у пациентов с умеренной почечной дисфункцией и нормальной функцией почек. Поскольку была выявлена высокая вариабельность между пациентами (CV% до 95,6%), а значения клиренса у пациентов с почечной недостаточностью были в основном в пределах, наблюдаемых у пациентов с нормальной функцией почек, клинически значимого влияния функции почек на клинические исходы не ожидается.

Лекарственные взаимодействия

Результаты теста in vitro в гепатоцитах человека показывают, что блинатумомаб не влияет на активность ферментов CYP450.

Транзиторное повышение цитокинов может повлиять на активность ферментов CYP450. Исходя из физиологических моделей фармакокинетики (ФМФК), влияние транзиторного повышения цитокинов на активность ферментов CYP450 составляет менее 30% и длится меньше одной недели; влияние на экспозиции чувствительных субстратов CYP450 меньше 2-кратного. Следовательно, опосредованное блинатумомабом повышение цитокинов, по-видимому, имеет низкий потенциал клинически значимого лекарственного взаимодействия.

Особые группы пациентов

-Дети

При применении у детей фармакокинетика блинатумомаба в диапазоне доз от 5 до 30 мкг/м2/сутки носит линейный характер. При применении в рекомендованных дозах средняя (SD) равновесная концентрация (Css) составляла 162 (179) и 533 (392) пг/мл при применении в дозах 5 и 15 мкг/м2/сутки, соответственно. Расчетный средний (SD) объем распределения (Vz), клиренс (CL) и период полувыведения (t1/2,z) составляли 3,91 (3,36) л/м2, 1,88 (1,90) л/ч/м2 и 2,19 (1,53) ч, соответственно.

3 года 6 месяцев.

Не использовать по истечении срока годности.

Хранить при температуре от 2 до 8 град.С в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте!

После вскрытия упаковки

Максимальное время хранения флакона с порошком препарат Блинцито и раствором стабилизатора для приготовления раствора для инфузий* при температуре от 23град.С до 27град.С составляет 8 часов.

Максимальное время хранения флакона восстановленного раствора препарат Блинцито* при температуре от 23град.С до 27град.С составляет 4 часа; от 2град.С до 8град.С - 24 часа.

Максимальное время хранения приготовленного инфузионного пакета, содержащего раствор препарат Блинцито для инфузий**, при температуре от 23град.С до 27град.С составляет 96 часов ; при температуре от 2град.С до 8град.С - 10 дней.

* Хранить флаконы с порошком препарата Блинцито и раствором стабилизатора для приготовления раствора для инфузий в защищенном от света месте.

**Время хранения включает в себя время инфузии. Если инфузионный пакет, содержащий раствор препарата Блинцито для инфузий, не использован в указанные сроки и при указанных температурах, он должен быть утилизирован; повторное охлаждение в холодильнике не допускается.