Газива

Газива

Обинутузумаб (Obinutuzumabum)

противоопухолевое средство - антитела моноклональные

Прозрачная или опалесцирующая жидкость от бесцветного до слегка коричневатого цвета.

L01XC15. Обинутузумаб

1 флакон содержит:

- действующее вещество: обинутузумаб - 1000 мг;

- вспомогательные вещества: L-гистидин - 57.6 мг, L-гистидина гидрохлорида моногидрат -- 89.6 мг, альфа,альфа-трегалозы дигидрат -- 3632.0 мг, полоксамер 188 -- 8.0 мг, вода для инъекций до 40 мл.

1 мл концентрата содержит 25 мг обинутузумаба.

Хронический лимфолейкоз

В комбинации с хлорамбуцилом у пациентов с ранее нелеченным хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ).

Повышенная чувствительность (опосредуемая IgE) к обинутузумабу и к другим компонентам препарата.

Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены).

Беременность и период грудного вскармливания.

Активный гепатит В и/или другие инфекции в активной фазе.

Почечная недостаточность с КК < 30 мл/мин.

Нарушение функции печени.

Хронические и рецидивирующие инфекции в анамнезе.

Инфузии препарата Газива следует проводить под тщательным наблюдением медицинского специалиста, имеющего опыт лечения анафилаксии, при наличии доступа к средствам для оказания экстренной помощи.

Препарат Газива вводят только внутривенно (в/в) капельно, через отдельный катетер! Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя!

Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях, так как препарат Газива не содержит антимикробных консервантов.

Разведение препарата Газива должно проводиться высококвалифицированным медицинским персоналом.

Для введения препарата Газива следует использовать только 0.9% раствор натрия хлорида. Не следует использовать другие растворители, в частности раствор декстрозы (5%).

Совместимость

Препарат Газива в виде раствора с концентрацией 0.4 мг/мл - 20 мг/мл совместим с инфузионными пакетами из поливинилхлорида, полиэтилена, полипропилена или полиолефина, с инфузионными системами из поливинилхлорида, полиуретана или полиэтилена, со встраиваемыми фильтрами из полиэфирсульфона, 3-х ходовым запорным краном из поликарбоната, с катетерами из полиэфируретана.

Раствор препарата Газива нельзя замораживать и встряхивать.

РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ

Рекомендуемая доза препарата Газива составляет 1000 мг в/в в день 1-2, день 8 и день 15 1-го 28-дневного цикла и далее 1000 мг в/в в день 1 каждого последующего 28-дневного цикла (циклы 2-6).

Премедикация и профилактика синдрома лизиса опухоли (СЛО)

Пациентам с высокой опухолевой нагрузкой и/или высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови (>25x109/л) и/или почечной недостаточностью (КК < 70 мл/мин) требуется профилактика СЛО, поскольку они находятся в группе риска развития СЛО.

Профилактика включает адекватную гидратацию и назначение гипоурикемических препаратов (например, аллопуринола или других альтернативных препаратов) перед инфузией препарата Газива в соответствии со стандартной практикой. В случае если состояние пациента по-прежнему соответствует критериям СЛО, перед каждой последующей инфузией также необходимо проводить профилактику СЛО.

Премедикация и профилактика инфузионных реакций

Учитывая то, что одним из проявлений инфузионных реакций может быть понижение артериального давления, следует рассмотреть возможность приостановки лечения антигипертензивными средствами в течение 12 часов перед каждой инфузией на протяжении инфузии и в течение 1 часа после ее окончания.

Таблица 1. Премедикация перед введением препарата Газива, необходимая для снижения риска развития инфузионных реакций (ИР).

(pre)+-----------------------------------------------------------------------+

(pre)¦ День ¦ Пациенты, ¦ Лекарственное средство ¦ Применение ¦

(pre)¦ цикла ¦ требующие ¦ ¦ ¦

(pre)¦ приема ¦ премедикации ¦ ¦ ¦

(pre)¦препара-¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦ та ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+--------+-----------------+--------------------------+-----------------¦

(pre)¦Цикл 1:¦Все пациенты ¦Глюкокортикостероид, ¦Введение ¦

(pre)¦День 1 ¦ ¦внутривенно (в/в)*:¦необходимо ¦

(pre)¦ ¦ ¦преднизон/преднизолон 100¦завершить не¦

(pre)¦ ¦ ¦мг или дексаметазон 20 мг¦менее чем за 1¦

(pre)¦ ¦ ¦или метилпреднизолон 80 мг¦час до начала¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦инфузии препарата¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦Газива ¦

(pre)¦ ¦ +--------------------------+-----------------¦

(pre)¦ ¦ ¦Анальгетик/aнтипиретик, ¦Не менее чем за¦

(pre)¦ ¦ ¦перорально (п/о),¦30 минут до¦

(pre)¦ ¦ ¦например, ¦начала инфузии¦

(pre)¦ ¦ ¦ацетаминофен/парацетамол ¦препарата Газива ¦

(pre)¦ ¦ ¦1000 мг ¦ ¦

(pre)¦ ¦ +--------------------------¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦Антигистаминный препарат,¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦например, дифенгидрамин 50¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦мг ¦ ¦

(pre)+--------+-----------------+--------------------------+-----------------¦

(pre)¦Цикл 1:¦Все пациенты ¦Глюкокортикостероид, ¦Введение ¦

(pre)¦День 2 ¦ ¦внутривенно (в/в)*: ¦необходимо ¦

(pre)¦ ¦ ¦преднизон/преднизолон 100¦завершить не¦

(pre)¦ ¦ ¦мг или дексаметазон 20 мг¦менее чем за 1¦

(pre)¦ ¦ ¦или метилпреднизолон 80 мг¦час до начала¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦инфузии препарата¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦Газива ¦

(pre)¦ ¦ +--------------------------+-----------------¦

(pre)¦ ¦ ¦Анальгетик/антипиретик, ¦Не менее чем за¦

(pre)¦ ¦ ¦перорально (п/о),¦30 минут до¦

(pre)¦ ¦ ¦например, ¦инфузии препарата¦

(pre)¦ ¦ ¦ацетаминофен/парацетамол ¦Газива ¦

(pre)¦ ¦ ¦1000 мг ¦ ¦

(pre)¦ ¦ +--------------------------¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦Антигистаминный препарат,¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦например, дифенгидрамин 50¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦мг ¦ ¦

(pre)+--------+-----------------+--------------------------+-----------------¦

(pre)¦Цикл 1: ¦Пациенты с ИР 3¦Глюкокортикостероид, ¦Введение ¦

(pre)¦День 8,¦степени, ¦внутривенно (в/в)*:¦необходимо ¦

(pre)¦День 15 ¦развившейся в¦преднизон/преднизолон 100¦завершить не¦

(pre)¦Циклы ¦ответ на¦мг или дексаметазон 20 мг¦менее чем за 1¦

(pre)¦2-6: ¦предшествующую ¦или метилпреднизолон 80 мг¦час до начала¦

(pre)¦День 1 ¦инфузию, ИЛИ¦ ¦инфузии препарата¦

(pre)¦ ¦пациенты с числом¦ ¦Газива ¦

(pre)¦ ¦лимфоцитов ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦>25x109/л перед¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦проведением ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦инфузии ¦ ¦ ¦

(pre)¦ +-----------------+--------------------------+-----------------¦

(pre)¦ ¦Все пациенты ¦Анальгетик/антипиретик, ¦Не менее чем за¦

(pre)¦ ¦ ¦перорально (п/о),¦30 минут до¦

(pre)¦ ¦ ¦например, ¦начала инфузии¦

(pre)¦ ¦ ¦ацетаминофен/парацетамол ¦препарата Газива ¦

(pre)¦ ¦ ¦1000 мг ¦ ¦

(pre)¦ +-----------------+--------------------------¦ ¦

(pre)¦ ¦Пациенты с ИР 1¦Антигистаминный препарат,¦ ¦

(pre)¦ ¦или более¦например, дифенгидрамин 50¦ ¦

(pre)¦ ¦степени, ¦мг ¦ ¦

(pre)¦ ¦развившейся в¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ответ на¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦предшествующую ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦инфузию ¦ ¦ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------+

* Не следует применять гидрокортизон, так как он не является эффективным для предотвращения ИР.

Введение первой дозы препарата Газива в первом цикле терапии следует разделить на два этапа:

день 1 - 100 мг;

день 2 - 900 мг.

В том случае, если во время первой инфузии (100 мг препарата Газива) не потребуется снизить скорость или прервать введение препарата, вторую инфузию (900 мг препарата Газива) можно проводить в тот же день. Следует строго соблюдать рекомендуемую скорость инфузии и обеспечить медицинское наблюдение за пациентом. Если первую инфузию пришлось прервать или изменить ее скорость, проводить вторую инфузию в тот же день нельзя.

Инфузии препарата Газива следует проводить согласно рекомендациям, приведенным ниже.

Таблица 2. Введение препарата Газива в течение шести 28-дневных циклов.

(pre)+------------------------------------------------------------------------+

(pre)¦ Цикл ¦День цикла ¦ Доза ¦ Скорость инфузии ¦

(pre)¦ ¦ ¦ препарата ¦ (при отсутствии* инфузионных ¦

(pre)¦ ¦ ¦ Газива ¦реакций/реакций гиперчувствительности ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ в ходе предшествующих инфузий) ¦

(pre)+---------+-----------+-----------+--------------------------------------¦

(pre)¦ Цикл 1 ¦ День 1 ¦ 100 мг ¦25 мг/ч в течение 4 часов. ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦Не увеличивать скорость инфузии. ¦

(pre)¦ +-----------+-----------+--------------------------------------¦

(pre)¦ ¦ День 2 ¦ 900 мг ¦50 мг/ч. ¦

(pre)¦ ¦ или ¦ ¦Скорость инфузии можно постепенно¦

(pre)¦ ¦ День 1 ¦ ¦увеличивать с шагом 50 мг/ч каждые 30¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦минут до максимальной скорости 400¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦мг/ч. ¦

(pre)¦ +-----------+-----------+--------------------------------------¦

(pre)¦ ¦ День 8 ¦ 1000 мг ¦100 мг/ч и затем постепенно¦

(pre)¦ +-----------+-----------¦увеличивать с шагом 100 мг/ч каждые 30¦

(pre)¦ ¦ День 15 ¦ 1000 мг ¦минут до максимальной скорости 400¦

(pre)+---------+-----------+-----------¦мг/ч. ¦

(pre)¦Циклы 2-6¦ День 1 ¦ 1000 мг ¦ ¦

(pre)+------------------------------------------------------------------------+

* При развитии инфузионной реакции необходимо следовать указаниям по коррекции скорости инфузии.

Рекомендации по коррекции скорости инфузии при развитии инфузионных реакций

Для устранения симптомов инфузионных реакций рекомендуется снижение скорости инфузии, временный перерыв в лечении или прекращение терапии препаратом Газива в зависимости от степени тяжести инфузионной реакции:

4 степень (жизнеугрожающие ИР): остановить инфузию и полностью прекратить терапию.

3 степень (тяжелые ИР): временно прекратить инфузию и провести симптоматическую терапию. После разрешения симптомов возобновить инфузию со скоростью в два раза ниже, чем скорость, при которой развились инфузионные реакции.

В дальнейшем при отсутствии симптомов ИР скорость инфузии можно повышать с шагом и интервалом, рекомендованными в таблице 2. В первом цикле терапии для пациентов, получающих первую дозу препарата Газива, разделенную на два дня, в день 1 скорость инфузии может быть повышена через час после разрешения симптомов ИР, но не более чем до 25 мг/час. При повторном развитии ИР 3 степени тяжести терапию следует полностью отменить.

1-2 степень (ИР легкой и средней степени тяжести): снизить скорость инфузии и провести симптоматическую терапию. После разрешения симптомов продолжить инфузию и, если у пациента отсутствуют симптомы ИР, скорость инфузии можно повышать с шагом и интервалом, рекомендованными в таблице 2. В первом цикле терапии для пациентов, получающих первую дозу препарата Газива, разделенную на два дня, в день 1 скорость инфузии может быть повышена через час после разрешения симптомов ИР, но не более чем до 25 мг/час.

РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ ХЛОРАМБУЦИЛА

Применение препарата Газива в комбинации с хлорамбуцилом изучено для режима дозирования хлорамбуцила 0.5 мг/кг перорально в день 1 и день 15 каждого цикла терапии (циклы 1-6).

Длительность лечения

6 циклов, продолжительность каждого цикла - 28 дней.

Пропуск дозы

При пропуске запланированной дозы необходимо ввести препарат как можно раньше; не следует ждать следующего запланированного введения. Между введениями следует выдерживать рекомендуемый интервал.

Коррекция дозы

Изменение дозы препарата Газива не рекомендуется.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ ПО ДОЗИРОВАНИЮ

Пожилой и старческий возраст

Коррекции дозы у пациентов пожилого и старческого возраста не требуется.

Дети

Эффективность и безопасность препарата Газива у детей и подростков младше 18 лет не установлена.

Нарушение функции почек

Коррекции дозы препарата Газива у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина (КК) >/=30 мл/мин) не требуется. Эффективность и безопасность препарата Газива у пациентов с КК < 30 мл/мин не установлена.

Нарушение функции печени

Эффективность и безопасность препарата Газива у пациентов с нарушением функции печени не установлены.

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИГОТОВЛЕНИЮ РАСТВОРА ДЛЯ ИНФУЗИЙ

Для введения первой дозы (1000 мг) препарата Газива в первом цикле рекомендуется использовать 2 инфузионных пакета разного размера, что позволит различать дозу 100 мг, предназначенную для введения в цикле 1 в день 1 и дозу 900 мг для введения в цикле 1 в день 1 или день 2 (см. Таблицу 3).

Из флакона отобрать 40 мл концентрата препарата Газива.

Ввести 4 мл концентрата в инфузионный пакет объемом 100 мл, а оставшиеся 36 мл концентрата - в инфузионный пакет объемом 250 мл, содержащий стерильный апирогенный 0.9% раствор натрия хлорида. Промаркировать каждый инфузионный пакет.

Таблица 3.

(pre)+------------------------------------------------------------------------+

(pre)¦ Доза препарата Газива ¦ Необходимое количество ¦ Объем инфузионного ¦

(pre)¦ предназначенная для ¦ концентрата препарата ¦ пакета ¦

(pre)¦ введения ¦ Газива ¦ ¦

(pre)+------------------------+--------------------------+--------------------¦

(pre)¦ 100 мг ¦ 4 мл ¦ 100 мл ¦

(pre)+------------------------+--------------------------+--------------------¦

(pre)¦ 900 мг ¦ 36 мл ¦ 250 мл ¦

(pre)+------------------------+--------------------------+--------------------¦

(pre)¦ 1000 мг ¦ 40 мл ¦ 250 мл ¦

(pre)+------------------------------------------------------------------------+

Введение препарата Газива в день 8 и день 15 цикла 1 и в день 1 циклов 2-6

Из флакона отобрать 40 мл концентрата препарата Газива и ввести в инфузионный пакет из ПВХ или полиолефина (не-ПВХ), содержащий стерильный апирогенный 0.9% раствор натрия хлорида.

Пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая избыточного образования пены.

Следует визуально проверить приготовленный раствор для инфузии на предмет механических включений и изменения окраски.

С точки зрения микробиологической чистоты приготовленный раствор для инфузии следует использовать немедленно. В исключительных случаях приготовленный раствор может храниться не более 24 часов при температуре 2-8град.С, если приготовление раствора для инфузий происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.

Приготовленный раствор препарата Газива физически и химически стабилен в течение 24 часов при 2-8град.С, затем в течение 24 часов при комнатной температуре (

Ниже приведены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях с большей частотой (разница >/=2%) на фоне терапии препаратом Газива в комбинации с хлорамбуцилом, по сравнению с таковой на фоне терапии только хлорамбуцилом или на фоне комбинированной терапии хлорамбуцилом и ритуксимабом. Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень частые (>/=1/10), частые (>/=1/100 и <1/10), нечастые (>/=1/1000 и <1/100) редкие (>/=1/10000 и <1/1000) и очень редкие (<1/10000), включая единичные случаи.

Травмы, отравления и осложнения манипуляций: очень часто - инфузионные реакции.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто -- лейкопения.

Нарушения со стороны сосудов: часто - повышение артериального давления.

Нарушения со стороны сердца: часто - фибрилляция предсердий.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции мочевыводящих путей, герпес слизистой оболочки полости рта, ринит*, назофарингит, фарингит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышение температуры тела.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто -- кашель.

Нарушения обмена веществ и питания: часто - синдром лизиса опухоли, гиперурикемия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия, боль в спине, скелетно-мышечные боли в грудной клетке.

Нарушения со стороны лабораторных показателей: часто - снижение числа лейкоцитов, снижение числа нейтрофилов, увеличение массы тела.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - плоскоклеточная карцинома кожи.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея*; часто -- запор

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто -- алопеция.

- Частота сообщений о данных нежелательных реакциях отличалась менее чем на 2% у пациентов, получающих лечение препаратом Газива и хлорамбуцилом, по сравнению с пациентами, получающими только хлорамбуцил или хлорамбуцил в комбинации с ритуксимабом.

- Не выявлено фатальных нежелательных реакций, частота развития которых была бы выше на >/=2% у пациентов, получающих лечение препаратом Газива и хлорамбуцилом, по сравнению с пациентами, получающими только хлорамбуцил или хлорамбуцил в комбинации с ритуксимабом.

ОПИСАНИЕ ОТДЕЛЬНЫХ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЙ

Инфузионные реакции

Частота инфузионных реакций (ИР) составляет 65% при введении первой дозы (1000 мг). У 20% пациентов наблюдались ИР 3-4 степени тяжести, сообщения о летальном исходе отсутствовали. У 7% пациентов ИР послужили причиной прекращения лечения препаратом Газива. Частота ИР при последующих введениях составила соответственно 3% после второй дозы препарата Газива (1000 мг) и 1% после введения последующих доз. ИР 3-4 степени тяжести наблюдались только при введении первых 1000 мг препарата Газива.

Комплекс мер по предупреждению ИР (см. раздел "Способ применения и дозы") позволяет снизить частоту ИР за исключением ИР 3-4 степени тяжести. Наиболее часто наблюдались следующие симптомы инфузионных реакций: тошнота, озноб, понижение артериального давления, повышение температуры тела, рвота, одышка, "приливы", повышение артериального давления, головная боль, тахикардия и диарея. Кроме того, сообщалось о симптомах ИР со стороны дыхательной системы и сердца, таких как: бронхоспазм, раздражение горла и гортани, хрипы, отек гортани и фибрилляция предсердий.

Нейтропения и инфекции

Частота развития нейтропении на фоне терапии препаратом Газива в комбинации с хлорамбуцилом составляет 40.7%, при этом частота развития инфекций составляет 38%.

Нейтропения разрешалась спонтанно или после терапии гранулоцитарным колониестимулирующим фактором. Инфекционные осложнения 3-5 степени тяжести наблюдались у 12% пациентов, а частота случаев с летальным исходом была <1%. Также сообщалось о случаях длительной нейтропении (2%) и нейтропении с поздней манифестацией (16%).

Тромбоцитопения

Общая частота развития тромбоцитопении на фоне терапии препаратом Газива в комбинации с хлорамбуцилом составила 15.4%, при этом острая тромбоцитопения, развивающаяся в течение 24 часов после инфузии, наблюдалась у 4% пациентов. Частота кровотечений составила 8%. О фатальных случаях кровотечений сообщалось только в первом цикле терапии у 1% пациентов. Причинно-следственная связь между тромбоцитопенией и развитием кровотечений не установлена.

Прогрессирующая мультиочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Зарегистрирован 1 случай ПМЛ у пациента, получавшего препарат Газива для лечения неходжкинской лимфомы.

Реактивация вируса гепатита В

Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В на фоне терапии препаратом Газива.

Прогрессирование сопутствующих заболеваний сердца

На фоне терапии препаратом Газива наблюдались случаи нарушения функции сердца, в том числе с летальным исходом.

ИЗМЕНЕНИЯ ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ

Транзиторное повышение активности печеночных ферментов (аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы) в сыворотке крови наблюдалось вскоре после первой инфузии препарата Газива.

В медицинской документации пациента следует указывать торговое название препарата (Газива) и номер серии. Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом. Информация, представленная в данной инструкции, относится только к препарату Газива.

Инфузионные реакции

Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными реакциями у пациентов, получающих препарат Газива, были инфузионные реакции (ИР), развившиеся преимущественно во время введения первых 1000 мг препарата. Комплекс мер по предупреждению ИР (применение подходящего глюкокортикостероида, перорального анальгетика/антигистаминного препарата, пропуск приема антигипертензивного препарата утром в день первой инфузии, а также поэтапное введение дозы в цикле 1) позволяет снизить частоту ИР за исключением ИР 3-4 степени. Рекомендуется принимать меры по предупреждению ИР, описанные в разделе "Способ применения и дозы".

Частота и тяжесть инфузионных реакций существенно уменьшались после введения первых 1000 мг препарата Газива, и при последующих инфузиях ИР у большинства пациентов не развивались.

В основном наблюдались ИР легкой и средней степени тяжести, которые разрешались после замедления или временного прекращения первой инфузии, тем не менее, известно также о тяжелых и жизнеугрожающих ИР, требующих симптоматической терапии. ИР могут клинически не отличаться от IgE-опосредованных аллергических реакций (например, анафилаксии). У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой (например, с высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови при XЛЛ (>25x109/л)) риск развития тяжелых ИР повышен. Меры по профилактике ИР описаны в разделе "Способ применения и дозы".

Если у пациента развивается ИР, следует скорректировать скорость инфузии в зависимости от степени тяжести наблюдаемой реакции.

При развитии ИР 4 степени следует прервать инфузию и полностью прекратить терапию.

При развитии ИР 3 степени следует временно приостановить инфузию и провести медикаментозную терапию, необходимую для устранения симптомов.

При развитии ИР 1-2 степени следует замедлить инфузию и провести необходимую симптоматическую терапию.

После разрешения симптомов ИР инфузию можно возобновить (за исключением случаев ИР 4 степени) со скоростью в два раза ниже, чем скорость, при которой развились ИР. Если у пациента не наблюдается повторения того же самого нежелательного явления той же caмой степени тяжести, можно повышать скорость инфузии с тем же шагом и интервалом, которые рекомендованы в таблице 2. Если скорость возобновленной инфузии переносится плохо, необходимо следовать рекомендациям по скорости инфузии для цикла 1, день 1 и день 2.

Терапию препаратом Газива следует полностью прекратить в случае развития:

жизнеугрожающих острых респираторных симптомов;

ИР 4 степени (угрожающих жизни);

повторной (продолжающейся/рецидивирующей) ИР 3 степени.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями сердца или легких должны находиться под тщательным наблюдением во время инфузии и после нее. Во время инфузии препарата Газива возможно понижение артериального давления. В связи с этим следует рассмотреть возможность приостановки лечения антигипертензивными препаратами в течение 12 часов перед каждой инфузией, на протяжении каждой инфузии и в продолжение 1 часа после введения препарата. Необходимо оценить пользу и возможный риск остановки приема антигипертензивных препаратов у пациентов с высоким риском развития гипертонического криза.

Реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия

На фоне терапии препаратом Газива возможно развитие анафилаксии. Возможны затруднения при дифференциальной диагностике реакции гиперчувствительности или инфузионной реакции.

Если во время инфузии подозревается развитие реакции гиперчувствительности (развитие симптомов происходит, как правило, при последующих введениях, очень редко симптомы развиваются во время первой инфузии), введение должно быть прекращено и терапию препаратом Газива следует отменить.

Пациентам с установленной IgE-опосредованной гиперчувствительностью к препарату Газива противопоказана терапия данным препаратом.

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

Наблюдались случаи синдрома лизиса опухоли (СЛО). Пациентам из группы риска развития СЛО (больные с высокой опухолевой нагрузкой и/или высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови и/или почечной недостаточностью (КК < 70 мл/мин)) необходимо провести профилактику СЛО. Профилактика должна включать адекватную гидратацию и назначение гипоурикемических препаратов (например, аллопуринола или других альтернативных препаратов) до начала инфузии, как указано в разделе "Способ применения и дозы". Пациенты из группы риска развития СЛО должны находиться под тщательным наблюдением в первые дни терапии, при этом особое внимание следует уделять контролю функции почек, концентрации калия и мочевой кислоты. Дополнительные мероприятия должны проводиться в соответствии со стандартной практикой. При развитии СЛО необходимо тщательное наблюдение за функцией почек и водно-электролитным балансом с последующей коррекцией электролитных нарушений, а также проведением поддерживающих лечебных мероприятий, включая, если требуется, диализ.

Нейтропения

Наблюдались случаи серьезной и жизнеугрожающей нейтропении, включая фебрильную нейтропению. При развитии нейтропении пациенты нуждаются в тщательном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования до полного разрешения симптомов. При необходимости следует провести терапию в соответствии с локально принятой практикой и рассмотреть необходимость применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. При любом проявлении сопутствующей инфекции необходимо назначить соответствующее лечение. Сообщалось о случаях нейтропении с поздней манифестацией (возникновение не раньше чем через 28 дней после окончания лечения) и длительной нейтропении продолжительностью более 28 дней после окончания или отмены терапии.

Тромбоцитопения

Наблюдались случаи серьезной и жизнеугрожающей тромбоцитопении, в том числе случаи острой тромбоцитопении, которые развивались в течение 24 часов после инфузии.

В 1-м цикле терапии наблюдались случаи кровотечений с летальным исходом.

Взаимосвязь между развитием кровотечений и тромбоцитопенией не установлена.

В ходе лечения пациенты нуждаются в тщательном наблюдении на предмет развития тромбоцитопении, особенно в 1-м цикле. При выявлении тромбоцитопении необходимо регулярное проведение лабораторного обследования до тех пор, пока реакция не разрешится. В серьезных или жизнеугрожающих случаях следует рассмотреть возможность отложить введение препарата Газива. Решение о проведении гемотрансфузии (трансфузии тромбоцитов) принимает лечащий врач в соответствии с практикой, установленной в лечебном учреждении. Необходимо принимать во внимание прием сопутствующих препаратов, способных усугубить тромбоцитопению, таких как ингибиторы агрегации тромбоцитов и антикоагулянты, особенно в 1-м цикле терапии.

Прогрессирование сопутствующих заболеваний сердца

При наличии у пациентов сопутствующих заболеваний сердца возможно развитие аритмий (в частности, фибрилляции предсердий и тахиаритмии), стенокардии, острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности. Данные явления могут развиться во время инфузионных реакций и иметь летальный исход. Пациенты с заболеваниями сердца в анамнезе нуждаются в тщательном наблюдении. Кроме того, у таких пациентов следует соблюдать осторожность при проведении гидратации, избегая образования избытка жидкости в организме.

Инфекции

Препарат Газива не следует применять при наличии у пациента инфекции в активной стадии. Следует соблюдать осторожность при принятии решения о назначении препарата Газива пациентам с периодически рецидивирующими и хроническими инфекциями в анамнезе. Возможно развитие серьезных бактериальных и грибковых инфекций, а также развитие или реактивация вирусных инфекций во время терапии и после ее окончания.

Сообщалось о летальных случаях инфекционных заболеваний.

Реактивация вируса гепатита В

На фоне применения анти CD-20 препаратов возможна реактивация вируса гепатита В, в некоторых случаях сопровождающаяся фульминантным гепатитом, печеночной недостаточностью, возможен летальный исход.

Перед назначением препарата Газива всем пациентам следует пройти скрининг на вирус гепатита В, включая определение HBsAg-статуса, НBcAb-статуса, а также дополнительных маркеров согласно установленной местной практике. Препарат Газива не следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед назначением препарата Газива.

В отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита В в соответствии с местными стандартами.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

При развитии новых неврологических симптомов или изменении уже имеющихся необходимо провести диагностику для исключения ПМЛ. Симптомы ПМЛ не являются специфическими и могут варьировать в зависимости от локализации повреждения. Часто наблюдаются моторные симптомы, ассоциированные с пирамидными нарушениями (в частности, мышечная слабость, паралич, нарушения чувствительности), мозжечковые нарушения и дефекты поля зрения, аномалии чувствительности. Возможны нарушения высших корковых функций, таких как афазия или визуально-пространственная дезориентация. Диагностика ПМЛ может включать консультацию врача-невролога, проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга (МРТ) и люмбарную пункцию для анализа спинно-мозговой жидкости на содержание ДНК JC-вируса. Терапию препаратом Газива необходимо остановить на время проведения обследования и полностью ее прекратить, если диагноз ПМЛ подтвержден. Также следует рассмотреть возможность приостановки или снижения интенсивности сопутствующей иммуносупрессивной или химиотерапии. Для лечения ПМЛ пациент должен быть направлен к врачу-неврологу.

Иммунизация

Безопасность иммунизации живыми или аттенуированными противовирусными вакцинами после окончания терапии препаратом Газива не изучалась, вакцинация живыми противовирусными вакцинами во время терапии и до момента восстановления пула В-клеток не рекомендуется.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с XЛЛ и нарушением функции почек средней степени тяжести (КК < 50 мл/мин), получающих лечение препаратом Газива в комбинации с хлорамбуцилом, чaстота развития серьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений с летальным исходом может быть выше по сравнению с пациентами с КК >/= 50 мл/мин.

Различия в эффективности между пациентами с КК < 50 мл/мин и пациентами с КК >/= 50 мл/мин отсутствуют.

Пациенты пожилого и старческого возраста

У пациентов с ХЛЛ в возрасте >/=75 лет, получающих терапию препаратом Газива в комбинации с хлорамбуцилом, частота развития серьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений с летальным исходом может быть выше по сравнению с пациентами молоке 75 лет. Различия в эффективности терапии между пациентами в возрасте >/=75 лет и пациентами моложе 75 лет отсутствуют.

БЕРЕМЕННОСТЬ И ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ

Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Газива и в течение 18 месяцев после окончания терапии. Новорожденным, чьи матери получали препарат Газива во время беременности, нельзя проводить вакцинацию живыми вакцинами до тех пор, пока число В-клеток у них не восстановится до нормы.

Обинутузумаб проникает в молоко животных. Грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и, как минимум, в течение 18 месяцев после введения последней дозы препарата Газива.

Влияние препарата Газива на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. При развитии инфузионных реакций и других нежелательных реакций рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами до полного разрешения симптомов.

ИНСТРУКЦИИ ПО УНИЧТОЖЕНИЮ НЕИСПОЛЬЗОВАННОГО ПРЕПАРАТА ИЛИ ПРЕПАРАТА С ИСТЕКШИМ СРОКОМ ГОДНОСТИ

Попадание лекарственного препарата Газива в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должно проводиться в соответствии с требованиями лечебного учреждения.

Опыт превышения рекомендованной дозы препарата Газива отсутствует. Изучено применение доз от 50 мг до 2000 мг за одну инфузию. Степень тяжести и частота нежелательных реакций не зависели от дозы.

При случайном превышении дозы препарата Газива необходимо немедленно прекратить инфузию или снизить дозу. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов следует тщательно наблюдать за пациентом и рассмотреть необходимость проведения развернутого общего анализа крови.

Специальных исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось.

Риск взаимодействия с одновременно применяемыми препаратами нельзя полностью исключить.

Механизм действия

Обинутузумаб представляет собой рекомбинантное, гуманизированное, моноклональное антитело II типа с модифицированной схемой гликозилирования, принадлежащее к классу IgG1 и обладающее специфичностью к антигену CD20. Обинутузумаб избирательно взаимодействует с внеклеточным участком трансмембранного антигена CD20, расположенного на поверхности нормальных и злокачественных зрелых В-лимфоцитов и их предшественников, при этом не связывается со стволовыми гемопоэтическими клетками, про-В-лимфоцитами, плазматическими клетками, а также другими нормальными тканями.

Благодаря модификации схемы гликозилирования Fc фрагмента обинутузумаб обладает повышенным сродством к FcjRIII рецепторам на поверхности эффекторных клеток иммунной системы, в частности натуральных киллеров, макрофагов и моноцитов, по сpaвнению с антителами, не прошедшими такую модификацию.

Обинутузумаб напрямую индуцирует гибель клеток, опосредует антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и антителозависимый клеточный фагоцитоз (АЗКФ) путем привлечения FcjRIII-положительных эффекторных клеток иммунной системы. Кроме того, обинутузумаб в низкой степени индуцирует комплемент-зависимую цитотоксичность (КЗЦ). По сравнению с анти-CD20 антителами I типа обинутузумаб (антитело II типа) обладает повышенной способностью к прямой индукции гибели клеток на фоне пониженной способности вызывать КЗЦ. Благодаря модификации схемы гликозилирования обинутузумаб более эффективно индуцирует АЗКЦ по сравнению с анти-CD20 антителами, не прошедшими такую модификацию, что проявляется в более выраженном истощении пула В-клеток и повышенной противоопухолевой активности.

Истощение пула CD19+ В-клеток (до значений <0.07 x 109/L) наблюдалось у 91% пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) после завершения терапии обинутузумабом в комбинации с хлорамбуцилом и сохранялось в течение 6 месяцев.

Восстановление числа В-клеток происходило в течение 12-18 месяцев у 35% пациентов при отсутствии прогрессирования и у 13% пациентов с прогрессированием заболевания.

Иммуногенность

Тестирование на наличие антител к лекарственному препарату (АТА) проводилось в различных временных точках. У 10 из 146 пациентов, получавших препарат Газива, были обнаружены антитела к препарату через 12 месяцев после завершения последнего цикла терапии. У пациентов не выявлено случаев анафилаксии или реакций гиперчувствительности, связанных с АТА, или негативного влияния на клинический ответ.

Результаты анализа иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, методологии проведения анализа, концентрации препарата Газива в сыворотке крови, сопутствующих препаратов и характера основного заболевания. Таким образом, сравнение частоты обнаружения антител к препарату Газива и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным.

Всасывание

Обинутузумаб вводится внутривенно. Другие пути введения препарата не изучались.

Рассчитанное значение медианы максимальной концентрации Сmax после инфузии в цикле 6, день 1 у пациентов с хроническим лимфолейкозом составило 473.2 мкг/мл, а значение площади под кривой "концентрация-время" за период дозирования AUC(тау) составило 9516 мкг*д/мл.

Распределение

После внутривенного введения объем распределения в центральной камере (Vс) составляет 2.76 л и приблизительно равен объему сыворотки. Значения Vс и объема распределения обинутузумаба при равновесном состоянии (Vss) свидетельствуют о том, что распределение происходит только в плазме крови и внеклеточной жидкости.

Метаболизм

Отдельных исследований метаболизма обинутузума не проводилось. Как и другие антитела, обинутузумаб преимущественно подвергается катаболизму.

Выведение

Клиренс обинутузумаба в цикле 6 у пациентов с XЛЛ составляет примерно 0.083 л/день с медианой периода полувыведения t1/2 30.3 дня.

Выведение обинутузумаба характеризуется как линейным клиренсом, так и нелинейным клиренсом, зависящим от времени. В начальном периоде лечения нелинейный клиренс является основным, но с продолжением терапии его вклад постепенно уменьшается, и доминирующим становится линейный путь. Это указывает на опосредованное мишенью распределение препарата (OMPП), при котором избыток CD20+ В-клеток определяет резкое снижение концентрации обинутузумаба в сыворотке крови. Когда большинство CD20+ В-клеток связано с обинутузумабом, OMPП оказывает минимальное влияние на фармакокинетику препарата.

ФАРМАКОКИНЕТИКА У ОСОБЫХ ГРУПП ПАЦИЕНТОВ

Пол

По данным популяционного анализа, клиренс в равновесном состоянии (CLss) и объем распределения (V) у мужчин выше на 22% и 18%, соответственно. Тем не менее, отличия в экспозиции обинутузумаба у мужчин и у женщин незначительны (медианы AUC и Сmaх в 6 цикле составили 11282 мг*д/мл и 578.9 мг/мл у женщин и 8451 мг*д/мл и 432.5 мг/мл у мужчин, соответственно), коррекции дозы в зависимости от пола не требуется.

Пожилой и старческий возраст

Не отмечено значительных различий в фармакокинетике обинутузумаба у пациентов в возрасте <65 лет, от 65 до 75 лет и у пациентов в возрасте >75 лет.

Нарушение функции почек

Значения фармакокинетических параметров обинутузумаба у пациентов с легкой (клиренс креатинина (КК) 50-89 мл/мин) и средней (КК 30-49 мл/мин) степенью почечной недостаточности схожи с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (КК >/= 90 мл/мин). Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК 15-29 мл/мин) ограничены, поэтому дать специальные указания по дозированию не представляется возможным.

Нарушения функции печени

Специальных исследований фармакокинетики у пациентов с нарушениями функции печени не проводилось.

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре 2-8град.С в защищенном от света месте.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.