Кадсила

Кадсила

Трастузумаб эмтанзин (Trastuzumabi emtansinum)

противоопухолевое средство - антитела моноклональные

Пористая масса, уплотненная в таблетку, иногда в виде отдельных частей таблетки, белого или почти белого цвета.

Восстановленный раствор - прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или с коричневатым оттенком раствор.

L01XC14. Трастузумаб эмтанзин

1 флакон (100 мг) содержит:

действующее вещество: трастузумаб эмтанзин - 100 мг;

вспомогательные вещества: сахароза - 318.0 мг, янтарная кислота - 6.3 мг, натрия гидроксид - 2.4 мг, полисорбат 20 - 1.1 мг.

1 флакон (160 мг) содержит:

действующее вещество: трастузумаб эмтанзин - 160 мг;

вспомогательные вещества: сахароза- 514.0 мг, янтарная кислота- 10.1 мг, натрия гидроксид - 3.9 мг, полисорбат 20 - 1.7 мг.

1 мл восстановленного раствора содержит 20 мг трастузумаба эмтанзина.

Метастатический рак молочной железы

Препарат Кадсила применяется в виде монотерапии после предшествующей химиотерапии, включавшей трастузумаб и препараты из группы таксанов (последовательно или в комбинации), или после прогрессирования заболевания во время или в течение 6 месяцев после завершения адъювантной терапии, включавшей трастузумаб и препараты из группы таксанов (последовательно или в комбинации), у пациенток с неоперабельным местно-распространенным или метастатическим HER2-положительным раком молочной железы.

Повышенная чувствительность к трастузумабу эмтанзину и к другим компонентам препарата.

Инфузионнные реакции, связанные с применением трастузумаба, приведшие к отмене терапии.

Беременность и период грудного вскармливания.

Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены).

Диффузная интерстициальная болезнь легких, пневмонит.

Повышение активности печеночных аминторансфераз >3*верхней границы нормы (ВГН) или концентрация общего билирубина >2*ВГН.

Узловая регенеративная гиперплазия печени.

Симптоматическая застойная сердечная недостаточность.

Почечная недостаточность тяжелой и терминальной степени (клиренс креатинина <30 мл/мин), печеночная недостаточность (эффективность и безопасность применения не установлены).

Значение фракции выброса левого желудочка сердца <50% перед началом лечения; хроническая сердечная недостаточность в анамнезе; одышка в покое, вызванная прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией; серьезные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии; инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия, которые развились в течение 6 месяцев перед началом лечения; количество тромбоцитов <100 000/мм перед началом лечения; периферическая нейропатия >3 степени тяжести перед началом лечения (эффективность и безопасность применения не установлены).

Активность печеночных аминотрансфераз >2.5*ВГН или концентрация общего билирубина >1.5*ВГН перед началом лечения;

ФВЛЖ <55% перед началом лечения, до или после адъювантной терапии паклитакселом; предшествующее или одновременное применение гипотензивных препаратов;

предшествующая терапия антрациклинами; у пациентов в возрасте >50 лет;

у пациентов с индексом массы тела >25 кг/м .

Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, пациенты мужского пола, а также женщины детородного возраста, являющиеся половыми партнерами пациентов, получа-ющих препарат Кадсила , должны использовать эффективные методы контрацепции в пе-риод лечения препаратом Кадсила и в течение 6 месяцев после введения последней дозы. В случае наступления беременности пациентка должна немедленно обратиться к врачу. Необходимо предупредить женщину о возможности вредного воздействия на плод. Если беременная решит продолжить терапию препаратом Кадсила8, то она должна находиться под тщательным наблюдением врачей.

Неизвестно, проникает ли трастузумаб эмтанзин в грудное молоко. Грудное вскармлива-ние не рекомендуется во время лечения и как минимум в течение 6 месяцев после оконча-ния терапии препаратом Кадсила .

Перед применением лекарственного препарата необходимо проверить этикетку на флаконе и убедиться, что используемый для приготовления и введения препарат представляет собой препарат Кадсила (трастузумаб эмтанзин), а не препарат Герцептин (трастузумаб).

Применение препарата Кадсила должно проводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний.

Необходимо провести тестирование на опухолевую экспрессию HER2 перед началом лечения препаратом Кадсила. Обязательным критерием является 3+ балла по результатам иммуногистохимического анализа (IHC) и/или степень амплификации >2.0 по результатам гибридизации in situ (ISH). Используемые методы тестирования должны быть валидированы.

В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата (Кадсила). Замена препарата Кадсила на другой препарат биологического происхождения должна быть согласована с лечащим врачом.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата Кадсила составляет 3.6 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели (21-дневный цикл) в виде внутривенной капельной инфузии.

Терапию препаратом Кадсила следует продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Первую дозу рекомендуется вводить в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии.

Необходимо наблюдение за пациентом во время первой инфузии и, по меньшей мере, в течение 90 минут после ее окончания на предмет появления лихорадки, озноба или других инфузионных реакций. Также необходим тщательный осмотр места введения препарата на предмет возможного образования подкожных инфильтратов. Если предшествующая инфузия переносилась хорошо, то следующие инфузии можно проводить в течение 30 минут, продолжая наблюдение за пациентом в течение как мини-мум 30 минут после окончания инфузии.

Следует уменьшить скорость инфузии или на время прекратить введение препарата Кадсила при появлении у пациента признаков инфузионной реакции. В случае возникновения угрожающей жизни инфузионной реакции терапию препаратом Кадсила следует полностью прекратить.

Лекарственные препараты для терапии возможных инфузионных реакций аллергическо-го/анафилактического типа, а также оборудование для оказания неотложной помощи должны быть доступны для немедленного применения.

Пропуск в плановом введении

При пропуске в плановом введении препарата Кадсила необходимо как можно раньше ввести препарат в рекомендуемой дозе, при этом скорость инфузии может быть той же, при которой предшествующая инфузия хорошо переносилась пациентом. Не следует ждать следующего запланированного цикла. График введений препарата должен быть скорректирован с целью поддержания 3-недельного интервала между введениями.

Коррекция дозы

Возможными мерами по устранению симптомов нежелательных реакций являются снижение дозы, временный перерыв в лечении или полное прекращение терапии препаратом Кадсила. Соответствующие рекомендации приведены ниже в Таблицах 1-5. Если дозу препарата Кадсила пришлось снизить, то при последующих введениях увеличивать ее нельзя.

Таблица 1. Схема снижения дозы препарата Кадсила.

(pre)+-------------------------------------------------------------------+

(pre)¦Правила снижения дозы¦Рекомендуемая доза ¦

(pre)¦(начальная доза 3.6 мг/кг) ¦ ¦

(pre)+------------------------------+------------------------------------¦

(pre)¦1-ое снижение дозы ¦3 мг/кг ¦

(pre)+------------------------------+------------------------------------¦

(pre)¦2-ое снижение дозы ¦2.4 мг/кг ¦

(pre)+------------------------------+------------------------------------¦

(pre)¦Необходимость дальнейшего¦Полностью прекратить терапию ¦

(pre)¦снижения дозы ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------+

Таблица 2. Рекомендации по коррекции дозы препарата Кадсила при повышении активности печеночных аминотрансфераз (аспартатаминотрансферазы (ACT)/ ала-нинаминотрансферазы (АЛТ)) в сыворотке крови

(pre)+-------------------------------------------------------------------+

(pre)¦ Степень 2 ¦ Степень 3 ¦ Степень 4 ¦

(pre)¦(от >2.5 до =/< 5хВГН*)¦ (от >5 до =/<20хВГН) ¦ (>20хВГН) ¦

(pre)+-----------------------+------------------------+------------------¦

(pre)¦Коррекция дозы¦Прервать терапию¦Полностью ¦

(pre)¦препарата КадсилаR не¦препаратом Кадсила до¦прекратить терапию¦

(pre)¦требуется. ¦снижения токсичности до¦препаратом ¦

(pre)¦ ¦=/<2 степени, затем¦КадсилаR. ¦

(pre)¦ ¦снизить дозу (см.¦ ¦

(pre)¦ ¦таблицу 1). ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------+

*ВГН = верхняя граница нормы

Таблица 2. Рекомендации по коррекции дозы препарата Кадсила при гипербилирубинемии

(pre)+-------------------------------------------------------------------+

(pre)¦ Степень 2 ¦ Степень 3 (от>3 ¦ Степень 4 ¦

(pre)¦ (от>1.5до=/<ЗхВГН) ¦ до=/<10хВГН) ¦ (>10хВГН) ¦

(pre)+-----------------------+------------------------+------------------¦

(pre)¦Прервать терапию¦Прервать терапию¦Полностью ¦

(pre)¦препаратом Кадсила до¦препаратом Кадсила до¦прекратить терапию¦

(pre)¦снижения токсичности до¦снижения токсичности до¦препаратом ¦

(pre)¦<1 степени, затем¦<1 степени, затем¦Кадсила. ¦

(pre)¦возобновить лечение в¦снизить дозу (см.¦ ¦

(pre)¦той же дозе. ¦таблицу 1). ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------+

Терапию препаратом Кадсила следует полностью прекратить, если активность печеноч-ных аминотрансфераз в сыворотке крови составляет >ЗхВГН при общем бине >2хВГН, а также в случае развития узловой регенеративной гиперплазии.

Таблица 3. Рекомендации по коррекции дозы препарата Кадсила при тромбоцитопении

(pre)+-------------------------------------------------------------------+

(pre)¦ Степень 3 ¦ Степень 4 ¦

(pre)¦ от 25000 до <50000/мм3 ¦ <25000/мм3 ¦

(pre)+--------------------------------+----------------------------------¦

(pre)¦Прервать терапию препаратом¦Прервать терапию препаратом¦

(pre)¦КадсилаR до снижения токсичности¦КадсилаR до снижения токсичности¦

(pre)¦до =/<1 степени (до¦до =/<1 степени (до >/=75000/мм ),¦

(pre)¦>/=75000/мм3) и возобновить¦затем снизить дозу (см. табл.1). ¦

(pre)¦лечение в той же дозе. ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------+

Таблица 4. Рекомендации по коррекции дозы препарата Кадсила при дисфункции левого желудочка

(pre)+---------------------------------------------------------------------+

(pre)¦Симптоматичес-¦ФВЛЖ* <40% ¦ ФВЛЖ 40%-45% ¦ ФВЛЖ >45% ¦

(pre)¦кая застойная¦ +---------------------------+ ¦

(pre)¦сердеч-ная ¦ ¦снижение >10%¦снижение <10%¦ ¦

(pre)¦недостаточ- ¦ ¦по сравнению¦по сравнению¦ ¦

(pre)¦ность ¦ ¦с исходным¦с исходным¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦значением ¦значением ¦ ¦

(pre)+--------------+------------+-------------+-------------+-------------¦

(pre)¦Полностью ¦Прервать ¦Прервать ¦Прервать ¦Продолжить ¦

(pre)¦прекратить ¦терапию ¦терапию ¦терапию ¦терапию ¦

(pre)¦терапию ¦препаратом ¦препаратом ¦препаратом ¦препаратом ¦

(pre)¦препаратом ¦КадсилаR. ¦КадсилаR. ¦КадсилаR. ¦КадсилаR. ¦

(pre)¦Кадсила. ¦ Провес-¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ти повторную¦ Провести¦ Провести¦ ¦

(pre)¦ ¦оценку ФВЛЖ¦повторную ¦повторную ¦ ¦

(pre)¦ ¦через 3¦оценку ФВЛЖ¦оценку ФВЛЖ¦ ¦

(pre)¦ ¦недели. ¦через 3¦через 3¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦недели. ¦недели. ¦ ¦

(pre)+--------------+------------+-------------+-------------+-------------¦

(pre)¦ ¦При ¦Если ФВЛЖ не¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦повторном ¦восстанови- ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦определении ¦лась до¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ФВЛЖ <40%¦значений в¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦полностью ¦пределах 10%¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦прекратить ¦по сравнению¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦терапию. ¦с исходным¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦значением, ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦следует ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦полностью ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦прекратить ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦лечение ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦препаратом ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦Кадсила . ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------------------------------------------------------------+

*ФВЛЖ - фракция выброса левого желудочка

Терапию препаратом Кадсила следует полностью прекратить, если у пациента диагно-стирована интерстициальная болезнь легких или пневмонит.

При развитии периферической нейропатии 3 и 4 степени тяжести терапию препаратом Кадсила следует прервать до разрешения симптомов до уровня =/<2 степени.

Особые указания по дозированию

*Пожилой и старческий возраст

Коррекции начальной дозы препарата Кадсила у пациентов в возрасте >/=65 лет не требу-ется. Эффективность и безопасность применения препарата Кадсила у пациентов в воз-расте >/=75 лет не установлены ввиду недостаточного количества данных.

*Дети

Эффективность и безопасность препарата Кадсила у детей не установлены.

*Нарушение функции почек

Коррекции начальной дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК 60-89 мл/мин) и средней (КК 30-59 мл/мин) степени тяжести не требуется. Необходимость кор-рекции дозы у пациентов с тяжелым и терминальным нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) не установлена.

*Нарушение функции печени

Эффективность и безопасность препарата Кадсила у пациентов с нарушением функции печени не изучались.

Методы применения и принцип действия:

Подготовка к введению

Препарат Кадсила вводят только внутривенно капельно! Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя!

Растворение и разведение препарата Кадсила должно проводиться высококвалифициро-ванным медицинским персоналом.

Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях с соблюдением надлежащих правил приготовления химиотерапевтических препаратов. Внимание!

Препарат Кадсила несовместим с 5% раствором декстрозы из-за возможности агре-гации белка.

Препарат Кадсила нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.

Раствор препарата Кадсила совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида (ПВХ) или полиолефина (не содержащего ПВХ или латекс). При проведении инфузии с использованием 0.9% раствора натрия хлорида обязательно применение инфузионной системы со встроенным инфузионным фильтром из полиэфир-сульфона (PES) с диаметром пор 0.22 мкм.

В случае использования 0.45% раствора натрия хлорида применение встроенного инфузи-онного фильтра из полиэфирсульфона с диаметром пор 0.22 мкм не требуется. Раствор препарата Кадсила не содержит консервантов и предназначен для однократного использования.

Инструкция по приготовлению концентрата (восстановленного раствора) для приготов-ления раствора для инфузий

1. Стерильным шприцем медленно ввести 5 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 100 мг трастузумаба эмтанзина, или 8 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 160 мг трастузумаба эмтанзина. Концентра-ция получившегося раствора должна составить 20 мг/мл.

2. Аккуратно покачать флакон вращательными движениями до полного растворения лиофилизата. Не встряхивать!

Перед использованием концентрат, полученный после растворения лиофилизата, необхо-димо визуально проверить на предмет отсутствия инородных включений, изменения цвета или помутнения. Концентрат должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, без видимых частиц, бесцветным или с коричневатым оттенком. Нельзя использовать концен-трат, если в нем содержатся видимые частицы, при его помутнении или изменении окраски.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий следует использовать сразу после растворения лиофилизата. Допускается хранение концентрата в течение 24 ч при темпера-туре 2-8град.С при условии, что растворение проходило в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Не замораживать!

Если по истечении данного срока концентрат не использован, его следует утилизировать.

Инструкции по приготовлению раствора для инфузии

3. Определить требуемую дозу (мг/кг) препарата Кадсила.

4. Определить объем концентрата для приготовления раствора для инфузий, необхо-димый для введения требуемой дозы препарата Кадсила, по следующей формуле:

масса тела (кг) х доза (мг/кг)

Объем (мл) = ---------------------------------------------------

20 (мг/мл) (концентрация восстановленного раствора)

5. Отобрать необходимый объем из флакона с концентратом и ввести его в инфузи-онный пакет из поливинилхлорида (ПВХ) или полиолефина (не содержащего ПВХ или латекс) с 250 мл 0.45% или 0.9% раствора натрия хлорида.

6. Осторожно перевернуть инфузионный пакет для перемешивания раствора. Не встряхивать!

Раствор для инфузии следует использовать сразу после приготовления. В исключительных случаях раствор для инфузии можно хранить в холодильнике при температуре 2-8град.С не более 24 часов перед использованием, если приготовление раствора проходило в кон-тролируемых и валидированных асептических условиях. Во время хранения раствора для инфузии, приготовленного с использованием 0.9% раствора натрия хлорида, допускается образование видимых частиц. Не замораживать!

Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями являются повышение темпе-ратуры тела, тромбоцитопения, рвота, боли в животе, тошнота, запор, диарея, одышка и пневмонит.

Наиболее частыми (>/=25%) нежелательными реакциями являются кровотечения (в том числе носовое кровотечение), повышение активности печеночных аминотрансфераз, по-вышенная утомляемость, костно-мышечная боль, головная боль. Большинство наблюдав-шихся нежелательных реакций были 1 или 2 степени тяжести.

Наиболее частыми (>2%) нежелательными реакциями 3 и 4 степеней тяжести в соответ-ствии с критериями токсичности по шкале Национального института рака (NCI CTC АЕ), версия 3.0, являются тромбоцитопения, повышенная утомляемость, повышение активности печеночных аминотрансфераз, анемия, гипокалиемия, костно-мышечные боли и нейтропения.

В данном разделе нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами си-стем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности McdDRA. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень частые (>/=1/10),частые (>/=1/100 и <1/10), нечастые (>/=1/1000 и <1/100) редкие (>/=1/10000 и <1/1000) и очень редкие (<1/10000), включая единичные случаи. Нежелатель-ные реакции каждой группы расположены в порядке уменьшения степени тяжести, опре-деляемой в соответствии с критериями токсичности по шкале Национального института рака (NCI CTC АЕ), версия 3.0.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто -тром-боцитопения, анемия; часто - нейтропения, лейкопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто - лекарственная гиперчувствительность.

Нарушения обмена веществ и питания: очень часто -- гипокалиемия.

Нарушения психики: очень часто - бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия, го-ловная боль, головокружение; часто - нарушение вкусовых ощущений (дисгевзия), нару-шения памяти.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - сухость глаз, конъюнктивит, затуманива-ние зрения, повышенное слезоотделение.

Нарушения со стороны сердца: часто - дисфункция левого желудочка.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - кровотечения; часто - повышение артери-ального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - носовое кровотечение, кашель, одышка; нечасто - пневмонит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - стоматит, диарея, рвота, тошнота, запор, сухость во рту, боль в животе; часто - диспепсия, кровоточивость десен.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - явления гепатоток-сичности, печеночная недостаточность, узловая регенеративная гиперплазия, портальная гипертензия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - зуд, ало-пеция, нарушение структуры ногтей, ладонно-подошвенная эритродизестезия, крапивни-ца.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто -костно-мышечная боль, артралгия, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - инфекции мочевы-водящих путей.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляе-мость, повышение температуры тела, астения, озноб; часто - периферические отеки; неча-сто - экстравазация в месте инфузии.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности пече-ночных аминотрансфераз; часто - повышение активности щелочной фосфатазы в крови. Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - инфузионные реакции.

Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям

*Повышение активности печеночных аминотрансфераз (АСТ/АЛТ) Наблюдавшиеся на фоне применения препарата Кадсила повышение активности амино-трансфераз 1-4 степени тяжести и эффект накопления аминотрансфераз в сыворотке крови в большинстве случаев были обратимыми.

Активность аминотрансфераз максимально возрастала на 8 день после инфузии, и, как правило, восстанавливалась до 1 степени или до нормы к моменту следующей инфузии. Данный показатель в большинстве случаев восстанавливался до 1 степени или до нормы в течение 30 дней после прекращения терапии.

Повышение активности печеночных аминотрансфераз наблюдалось у 28% пациентов, по-лучавших терапию препаратом Кадсила.

Повышение активности ACT и АЛТ 3 и 4 степени тяжести наблюдалось у 4.1% и 2.8% па-циентов соответственно и, как правило, происходило вначале терапии (на 1-6 цикле). Как правило, нарушения функции печени >/=3 степени тяжести не ассоциировались с не-благоприятным исходом, и показатели функции печени при последующем наблюдении свидетельствовали о постепенном улучшении состояния пациента до уровня, позволявше-го продолжить терапию препаратом Кадсила в рекомендуемой или сниженной дозе. Закономерной зависимости повышения активности аминотрансфераз в сыворот ке крови от экспозиции (AUC, площадь под кривой "концентрация-время"), суммарной экспози-ции, максимальной концентрации (Смакс) трастузумаба эмтанзина в сыворотке крови или от Смакс DM1 не наблюдалось.

*Нарушение функции левого .желудочка сердца

Частота случаев дисфункции левого желудочка на фоне терапии препаратом Кадсила со-ставила 2%. В большинстве случаев наблюдалось бессимптомное снижение фракции вы-броса левого желудочка 1 или 2 степени. Случаи дисфункции левого желудочка 3 или 4 степени тяжести наблюдались с частотой 0.3%, как правило, в начале лечения (на 1-2 цикле).

Дополнительный мониторинг фракции выброса левого желудочка рекомендуется у паци-ентов с ФВЛЖ =/<45%.

*Инфузионные реакции

Инфузионные реакции (высвобождение цитокинов) характеризуются одним или несколькими из следующих симптомов: "приливы", озноб, повышение температуры тела, одышка, артериальная гипотензия, хрипы, бронхоспазм и тахикардия. Частота инфузионных реакций при применении препарата Кадсила составила 4.5%. Инфузионные реакции 3 степени тяжести наблюдались очень редко, случаев 4 степени тяжести не отмечено.

Время разрешения симптомов инфузионных реакций составляло, как правило, от нескольких часов до 1 дня после окончания инфузии.

Не наблюдалось зависимости частоты развития инфузионных реакций от дозы. *Реакции гиперчувствительности/анафилаксии

Частота реакций гиперчувствительности составила 2.6%, при этом реакций гиперчувствительности 3 и 4 степени тяжести не зарегистрировано. В большинстве случаев реакции гиперчувствительности были легкой и средней степени тяжести и разрешались после соответствующего лечения.

*Тромбоцитопения

Частота случаев тромбоцитопении (снижения количества тромбоцитов) при терапии препаратом Кадсила составила 31.4%.

Большая часть случаев тромбоцитопении была 1 или 2 степени тяжести (число тромбоцитов >/=50000/мм ), при этом наиболее низкое содержание тромбоцитов наблюдалось на 8-ой день после введения препарата. В последующие дни данный показатель увеличивался и достигал 0 или 1 степени тяжести (>/=75000/мм ) к моменту следующего введения препарата Кадсила . Отмечалась более высокая частота и степень тяжести случаев тромбоцитопении у пациентов - выходцев из стран Азии. Независимо от расы частота случаев тромбоцитопении 3 и 4 степени (<50000/мм3) на фоне терапии препаратом Кадсила составила 11.3%.

Частота тяжелых кровотечений (>/=3 степени тяжести) составила 1.7%. У пациентов -выходцев из стран Азии данный показатель составил 1%.

*Иммуногенность Возможно развитие иммунного ответа на трастузумаб эмтанзин.

При применении препарата Кадсила у 5.3% пациентов обнаруживались антитела к трустузумабу эмтанзину в одной и более временных точках после введения препарата. Клиническая значимость образования антител к трастузумабу эмтанзину не установлена.

*Экстравазация

При применении препарата Кадсила наблюдались реакции, связанные с попаданием пре-парата под кожу и проявлялись в виде эритемы, болезненности, раздражения кожи, боли или отека в месте введения.

Данные явления наиболее часто возникали в течение первых 24 часов после инфузии и обычно были легкой степени тяжести.

При проведении инфузии препарата Кадсила следует отслеживать возможное образование подкожных инфильтратов в месте введения. Специфическое лечение симптомов экстравазации препарата Кадсила отсутствует.

Изменения в лабораторных показателях

Таблица 6. Отдельные нарушения лабораторных показателей, наблюдавшиеся при применении препарата Кадсила

(pre)+-------------------------------------------------------------------------+

(pre)¦ ¦ Все степени ¦ Степень ¦ Степень ¦

(pre)¦ ¦ тяжести ¦ тяжести 3 ¦ тяжести 4 ¦

(pre)¦ ¦ % ¦ % ¦ % ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Показатели функции печени ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Повышение концентрации¦ 20 ¦ <1 ¦ 0 ¦

(pre)¦билирубина ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------------------+---------------+-------------+--------------¦

(pre)¦Повышение активности ACT ¦ 98 ¦ 7 ¦ <1 ¦

(pre)+----------------------------+---------------+-------------+--------------¦

(pre)¦Повышение активности АЛТ ¦ 82 ¦ 5 ¦ <1 ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Гематологические показатели ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Снижение количества¦ 84 ¦ 14 ¦ 3 ¦

(pre)¦тромбоцитов ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------------------+---------------+-------------+--------------¦

(pre)¦Снижение концентрации¦ 62 ¦ 4 ¦ 1 ¦

(pre)¦гемоглобина ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------------------+---------------+-------------+--------------¦

(pre)¦Снижение числа нейтрофилов ¦ 39 ¦ 4 ¦ <1 ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Электролиты ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Снижение концентрации калия ¦ 34 ¦ 3 ¦ <1 ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------+

Препарат Кадсила должен назначаться только при наличии опухолевой гиперэкспрессии белка HER2, определенной методом иммуно-гистохимической реакции (ИГХ), или амплификации гена HER2, определенной методом гибридизации in situ (FISH или SISH). Нарушения со стороны легких

При применении препарата Кадсила зарегистрированы случаи диффузной интерстици-альной болезни легких (ИБЛ), в частности, пневмонита. Некоторые из них приводили к развитию острого респираторного дистресс-синдрома или к летальному исходу. Симпто-мы ИБЛ включают одышку, кашель, повышенную утомляемость и инфильтраты в легких. Терапию препаратом Кадсила следует полностью прекратить, если диагностирована диффузная интерстициальная болезнь легких или пневмонит.

У пациентов с одышкой в покое, вызванной прогрессированием злокачественного заболе-вания или сопутствующей патологией, повышен риск развития нарушений со стороны легких.

Гепатотоксичностъ

Гепатотоксичность препарата Кадсила в основном проявлялась в бессимптомном повы-шении активности аминотрансфераз 1-4 степени, для которого характерен эффект накоп-ления.

Отмечены также случаи серьезных гепатобилиарных нарушений, в частности, узловой ре-генеративной гиперплазии печени, а также фатального лекарственно-индуцированного поражения печени. Сопутствующие заболевания, а также одновременное применение препаратов с установленным риском токсического воздействия на печень являются воз-можными дополнительными факторами риска. Следует оценивать функцию печени перед началом терапии, а также перед каждым последующим введением препарата Кадсила. У пациентов с увеличенной активностью АЛТ перед началом лечения (например, при наличии метастазов в печени), повышен риск развития гепатотоксичности 3-5 степени тя-жести или увеличения показателей функции печени. Рекомендации относительно сниже-ния дозы или временного прекращения терапии вследствие повышения активности пече-ночных аминотраснфераз и содержания общего билирубина приведены в разделе "Способ применения и дозы".

Эффективность и безопасность препарата Кадсила не изучены у пациентов с активно-стью аминотраснфераз >2.5*ВГН или концентрацией общего билирубина > 1.5> ВГН перед началом лечения.

Терапию препаратом Кадсила* следует полностью прекратить в случае повышения актив-ности аминотрансфераз в сыворотке крови >3*ВГН при общем билирубине >2* ВГН. Узловая регенеративная гиперплазия печени (УРГ) - редкое заболевание печени, при ко-тором в результате доброкачественной трансформации паренхимы в печени образуются множественные мелкие регенераторные узлы. УРГ может быть причиной портальной ги-пертензии нецирротического генеза. Диагноз УРГ должен быть подтвержден результата-ми гистологического анализа.

Диагностика УРГ должна быть проведена у всех пациентов с клиническими симптомами портальной гипертензии и/или данными компьютерной томографии печени, свидетель-ствующими о развитии цирроза, при нормальной активности аминотрансфераз и отсут-ствии иных проявлений цирроза. Терапию препаратом Кадсила следует полностью пре-кратить, если у больного диагностирована УРГ.

Кардиотоксичность

На фоне терапии препаратом Кадсила повышается риск развития дисфункции левого же-лудочка. Регистрировались случаи ФВЛЖ <40%, что свидетельствует о возможном риске развития симптоматической застойной сердечной недостаточности. Факторами риска развития кардиологических нежелательных явлений являются возраст >50 лет, низкое значение ФВЛЖ перед началом лечения (<55%), низкое значение ФВЛЖ до или после адъювантной терапии паклитакселом, предшествующее или одновременное применение гипотензивных препаратов, предшествующая терапия антрациклинами и вы-сокий индекс массы тела (>25 кг/м ).

Перед назначением препарата Кадсила , а также на протяжении терапии с рекомендуе-мой частотой 1 раз в 3 месяца следует проводить стандартное кардиологическое обследо-вание, включая эхокардиографию или радиоизотопную вентрикулографию. Не изучались эффективность и безопасность лечения препаратом Кадсила у пациентов с ФВЛЖ <50% перед назначением терапии, с хронической сердечной недостаточностью в анамнезе; одышкой в покое, вызванной прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией; при серьезных нарушениях сердечного ритма, требую-щих лекарственной терапии; с инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией, ко-торые развились в течение 6 месяцев до начала лечения.

В случае развития дисфункции левого желудочка следует отложить введение препарата Кадсила или полностью отменить терапию. Рекомендации относительно снижения дозы или временного прекращения терапии препаратом Кадсила приведены в разделе "Способ применения и дозы".

Инфузионные реакции

У пациентов, у которых предшествующую терапию трастузумабом пришлось полностью прекратить по причине развития инфузионных реакций, безопасность и эффективность препарата Кадсила не установлены.

В ходе лечения препаратом Кадсила, в особенности во время первой инфузии, следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития инфузионных реакций. Инфузионные реакции проявлялись одним или несколькими симптомами: "приливами", ознобом, повышением температуры тела, одышкой, артериальной гипотензией, хрипами, бронхоспазмом и тахикардией. В среднем наблюдавшиеся инфузионные реакции были нетяжелыми и в большинстве случаев симптомы разрешались в течение нескольких часов или 1-го дня после окончания инфузии. При развитии клинически значимой реакции на инфузию терапию препаратом Кадсила следует прервать до полного разрешения симп-томов.

При возобновлении введения препарата следует внимательно наблюдать за пациентом. Решение о возобновлении терапии у пациентов с тяжелыми инфузионными реакциями следует принимать с учетом клинической оценки степени тяжести наблюдавшейся реак-ции. При возникновении инфузионной реакции, угрожающей жизни, лечение препаратом Кадсила следует полностью отменить.

Реакции гиперчувствительности

У пациентов, у которых предшествующую терапию трастузумабом пришлось полностью прекратить по причине развития реакций гиперчувствительности, безопасность и эффек-тивность препарата Кадсила не установлены.

В ходе лечения препаратом Кадсила следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития реакций гиперчувствительности/аллергических реакций, клинические проявления которых могут быть схожими с клиническими проявлениями инфузионных реакций.

Сообщалось о серьезных анафилактических реакциях. Препараты для лечения симптомов данных реакций, а также оборудование для оказания неотложной помощи должны быть доступны для немедленного применения. Решение о продолжении терапии следует при-нимать с учетом клинической оценки наблюдавшейся реакции: в случае истинной реакции гиперчувствительности (характерно увеличение степени тяжести при последующих инфу-зиях) терапию препаратом Кадсила следует полностью отменить.

Тромбоцитопения

Сообщалось о частых случаях снижения количества тромбоцитов при применении препарата Кадсила . Тромбоцитопения являлась наиболее частой причиной прекращения терапии.

Зарегистрированы случаи кровотечений с летальным исходом на фоне терапии препара-том Кадсила, а также тяжелые случаи кровотечений, в частности, внутричерепное кро-воизлияние; частота случаев не зависит от этнической принадлежности. Часть пациентов, у которых были зарегистрированы тяжелые случаи кровотечений, получали сопутствующую терапию антикоагулянтами.

Во время лечения следует тщательно наблюдать за пациентами, у которых количество тромбоцитов составляет <100000/мм3, а также за пациентами, получающими лечение ан-тикоагулянтами (например, варфарин, гепарин, в том числе низкомолекулярные гепари-ны). Рекомендуется оценивать количество тромбоцитов перед каждым введением препа-рата Кадсила. Эффективность и безопасность терапии препаратом Кадсила у пациентов с количеством тромбоцитов <100000/мм3 перед назначением терапии не установлены. В случае развития тромбоцитопении 3 и более степени тяжести (<50000/мм ) терапию препаратом Кадсила следует прервать до разрешения симптомов и достижения состояния, соответствующего 1-й степени тяжести (>/=75000/мм3).

Нейротоксичностъ

Зарегистрированы случаи периферической нейропатии, большинство из которых имели 1-ю степень тяжести.

В большинстве случаев наблюдалась периферическая сенсорная нейропатия. Эффектив-ность и безопасность препарата Кадсила не изучены у пациентов с периферической нейропатией >3 степени тяжести на момент назначения препарата. Лечение препаратом Кадсила следует прервать в случае развития периферической нейропатии 3 или 4 степени тяжести до полного разрешения симптомов и достижения состояния, соответствующего =/<2 степени тяжести. Необходимо проводить регулярный медицинский осмотр на предмет развития признаков или симптомов нейротоксичности.

Показатель общего состояния (PS) по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) >/=2

Эффективность и безопасность применения препарата Кадсила у пациентов с ECOG PS >2 не установлены ввиду недостаточного количества данных.

Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или с истекшим сроком годности.

Попадание лекарственного препарата Кадсила в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должно проводиться в соответствии с требованиями лечебного учреждения.

Влияние трастузумаба эмтанзина на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. При развитии некоторых нежелательных реакций, в частности, головокружения, бессонницы, повышенной утомляемости и затуманивания зрения, а также инфузионных реакций, следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Антидот для лечения передозировки препаратом Кадсила неизвестен. В случае превы-шения рекомендуемой дозы препарата Кадсила необходимо тщательное наблюдение за пациентом на предмет появления признаков или симптомов нежелательных реакций, свя-занных с фармакологическим действием препарата, и назначение соответствующего симптоматического лечения.

Сообщалось о случаях превышения дозы препарата Кадсила , большинство из которых сопровождались тромбоцитопенией.

Известен случай летального исхода, который наступил спустя примерно 3 недели после ошибочного введения пациенту трастузумаба эмтанзина в дозе 6 мг/кг, однако причина смерти, а также связь с препаратом Кадсила не установлены.

Отдельных исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось.

Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, атазанавира. индина-вира, нефазодона, нелфинавира, ритонавира, саквинавира, телитромицина и вориконазола) и препарата Кадсила из-за возможного увеличения экспозиции и токсических проявле-ний DM1 (компонент трастузумаба эмтанзина).

Следует рассмотреть альтернативный лекарственный препарат, ингибирующее влияние которого на изофермент CYP3A4 минимально или отсутствует.

Если применение мощных ингибиторов изофермента CYP3 А4 необходимо, следует рас-смотреть возможность отложить терапию препаратом Кадсила до выведения препарата-ингибитора изофермента CYP3A4 из кровотока (приблизительно 3 периода полувыведе-ния препарата-ингибитора изофермента CYP3A4).

Если терапию препаратом Кадсила нельзя отложить, следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития побочных реакций при одновременном применении с мощным ингибитором изофермента CYP3A4.

Механизм действия

Трастузумаб эмтанзин представляет собой конъюгат гуманизированного моноклонального антитела (IgGl) к рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2 типа HER2 (трастузумаб) и ингибитора полимеризации тубулина DM1 (производное мейтанзина), связанных друг с другом посредством стабильного тиоэфирного линкера MCC (4-(N-малиенимидометил) циклогексан-1-карбоксилат). Эмтанзин представляет собой комплекс DM1-MCC.

Среднее количество молекул DM1, конъюгированных с каждой молекулой трастузумаба, составляет 3.5.

Трастузумаб эмтанзин селективно взаимодействует с рецептором человеческого эпидермального фактора роста 2 типа (HER2).

После связывания с HER2 трастузумаб эмтанзин попадает внутрь клетки и подвергается протеолитической деградации в лизосомах, что приводит к высвобождению DM1-содержащих цитотоксических катаболитов (главным образом, комплекса лизин-МСС-DM1). Таким образом, конъюгация DM1 с трастузумабом обуславливает селективность цитотоксического препарата в отношении опухолевых клеток с гиперэкспрессией HER2 и облегчает доставку DM1 внутрь опухолевых клеток.

Механизм действия трастузумаба эмтанзина является сочетанием механизмов действия трастузумаба и DM1.

Трастузумаб эмтанзин, как и трастузумаб, связывается с доменом IV внеклеточного домена HER2, а также с рецепторами Fey и белком комплемента Clq. Трастузумаб эмтанзин, подобно трастузумабу, предотвращает "слущивание" внеклеточного домена HER2 с поверхности клетки, ингибирует передачу внутриклеточного сигнала по пути фосфатидили-нозитол-3-киназы (PI3-K), а также способствует активации антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC) в клетках рака молочной железы человека с гиперэкспрессией HER2.

DM1, цитотоксический компонент трастузумаба эмтанзина, связывается с тубулином и подавляет его полимеризацию. Благодаря действию цитотоксического компонента трасту-зумаб эмтанзин, как и DM1, вызывает блокаду клеточного цикла в фазе G2/M, что в итоге приводит к апоптозу. Результаты исследования цитотоксичности DM1 in vitro продемонстрировали, что активность DM1 в 20-200 раз превышает активность таксанов и алкалоидов барвинка.

Структура линкера МСС позволяет ограничить системное высвобождение DM1 и способствует его направленной доставке внутрь клеток, что подтверждается очень низким содержанием свободного DM1 в плазме крови.

Данные доклинического изучения безопасности

*Мутагенность

Доклинические исследования свидетельствуют о наличии у трастузумаба эмтанзина анеу-генной и/или кластогенной токсичности.

*Тератогенностъ

Имеются данные об эмбриотоксическом действии трастузумаба и о потенциальном тератогенном и эмбриотоксическом действии DM1.

*Влияние на фертильность

Результаты доклинических исследований свидетельствуют о риске нарушений фертиль-ности при применении трастузумаба эмтанзина.

*Всасывание

Трастузумаб эмтанзин вводится внутривенно. Другие пути введения препарата не изучались.

*Распределение

Фармакокинетика трастузумаба эмтанзина при внутривенном введении каждые 3 недели в дозах 2.4-4.8 мг/кг носит линейный характер. У пациентов, получавших дозы, равные 1.2 мг/кг или менее, был отмечен более высокий клиренс препарата.

Средняя максимальная концентрация трастузумаба эмтанзина в сыворотке крови (Смакс) составляет 83.4 (+/-16.5) мкг/мл при внутривенном введении препарата в дозе 3.6 мг/кг каждые три недели. После внутривенного введения объем распределения трастузумаба эмтанзина в центральной камере составляет 3.13 л и приблизительно равен объему плаз-мы. Метаболизм

В исследованиях на микросомах печени человека in vitro показано, что DM1, низкомоле-кулярный компонент трастузумаба эмтанзина, главным образом метаболизируе тся изо-ферментом CYP3A4 и в меньшей степени изоферментом CYP3A5.

DM1 не является ингибитором основных изоферментов семейства цитохрома CYP450 in vitro. Катаболиты трастузумаба эмтанзина, Lys-MCC-DMl, MCC-DM1 и DM1 обнаружи-ваются в плазме человека в низких концентрациях. По данным исследования in vitro DM1 является субстратом гликопротеина Р.

*Выведение

После внутривенного введения трастузумаба эмтанзина у пациентов с метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2 клиренс трастузумаба эмтанзина со-ставил 0.68 л/день, период полувыведения (t1/2) - приблизительно 4 дня. После много-кратного внутривенного введения каждые 3 недели аккумуляции трастузумаба эмтанзина не наблюдалось.

Масса тела, концентрация альбумина в сыворотке крови, сумма наибольших диаметров очагов опухоли по критерию RECIST (Критерии оценки ответа при солидных опухолях -Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), исходная концентрация "отщепленного" внеклеточного домена (ECD) HER2, исходная концентрация трастузумаба и исходная ак-тивность аспартатаминотрансферазы (ACT) в сыворотке крови являются параметрами, оказывающими статистически значимое влияние на клиренс трастузумаба эмтанзина. Од-нако клинически значимое влияние данных параметров, за исключением массы тела, на экспозицию трастузумаба эмтанзина маловероятно.

Катаболиты трастузумаба эмтанзина, в частности, DM1, Lys-MCC-DMl и MCC-DM1 в основном выводятся с желчью и в минимальной степени с мочой.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

-Раса и пол

Раса не влияет на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Влияние пола на фармакоки-нетику препарата Кадсила отдельно не изучалось.

-Пожилой и старческий возраст

Возраст не оказывает влияния на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Не было от-мечено значительных различий в фармакокинетике трастузумаба эмтанзина у пациентов в возрасте <65 лет, от 65 до 75 лет и старше 75 лет.

-Нарушение функции почек

По данным популяционного фармакокинетического анализа клиренс креатинина не влия-ет на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Значения фармакокинетических пара-метров трастузумаба эмтанзина у пациентов с легкой (клиренс креатинина (КК) 60-89 мл/мин) и средней (КК 30-59 мл/мин) степенью почечной недостаточности схожи с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (КК >90 мл/мин). Данные о фармакоки-нетике у пациентов с тяжелой и терминальной почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) ограничены, поэтому дать специальные указания по дозированию не представляется возможным.

-Нарушения функции печени

Специальных исследований фармакокинетики у пациентов с нарушениями функции печени не проводилось.

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре 2-8град.С. Хранить в недоступном для детей месте.