Сертикан

Сертикан (Sertiсan)

Эверолимус (Everolimusum)

иммунодепрессивное средство

Таблетки диспергируемые 0.1 мг: круглые плоскоцилиндрические от белого до желтоватого цвета таблетки со скошенными краями; допускается мраморность. На одной стороне нанесена гравировка "I", на другой - "NVR".

Таблетки диспергируемые 0.25 мг: круглые плоские от белого до желтоватого цвета таблетки со скошенными краями; допускается мраморность. На одной стороне нанесена гравировка "JO", на другой - "NVR".

L04AA18. Эверолимус

1 таблетка диспергируемая содержит: активное вещество - эверолимус 0.1 мг или 0.25 мг; вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол 0.01 мг или 0.025 мг, лактозы моногидрат 0.89 мг или 2.225 мг, гипромеллоза 4.00 мг или 10.00 мг, магния стеарат 0.50 мг или 1.25 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 3.0 мг или 7.50 мг, кросповидон 20.00 мг или 50.00 мг, лактоза безводная 71.50 мг или 178.75 мг.

- Профилактика отторжения трансплантата у взрослых реципиентов почки и сердца с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии и глюкокортикостероидами.

- Повышенная чувствительность к эверолимусу, сиролимусу или другим компонентам препарата.

- Редкие наследственные нарушения, связанные с непереносимостью галактозы, тяжелой лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

- Дети и подростки до 18 лет.

-- Препарат следует с осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени Рекомендуется тщательно титровать и мониторировать концентрацию эверолимуса в плазме крови у пациентов с нарушениями функции печени.

-- Применение препарата Сертикан с полной дозой циклоспорина у пациентов после трансплантации сердца и почек повышает риск развития дисфункции почек.

Для того, чтобы избежать развития такой дисфункции, необходимо применять препарат со сниженными дозами циклоспорина. Всем пациентам рекомендуется регулярный контроль функции почек. При повышении концентрации креатинина в сыворотке следует рассмотреть вопрос о коррекции режима иммуносупрессивной терапии, в частности об уменьшении дозы циклоспорина.

-- Следует соблюдать осторожность при одновременном применении других лекарственных средств, оказывающих отрицательное влияние на функцию почек.

Данные о применении препарата Сертикан без ингибиторов кальциневрина (ИКН) ограничены. У пациентов, которым было отменено лечение ИКН, отмечалось увеличение риска острого отторжения по сравнению с теми, кто продолжил лечение данными препаратами.

В клинических испытаниях препарат Сертикан применялся в сочетании с микроэмульсией циклоспорина или с такролимусом, базиликсимабом и глюкокортикостероидами. Отсутствуют адекватные исследования комбинации препарата Сертикан с другими, чем указано выше, препаратами.

-- Следует соблюдать осторожность при применении индукционной терапии тимоглобулином (кроличий анти-тимоцитарный глобулин) и схемы иммуносупрессии, включающей препарат Сертикан/циклоспорин/глюкокортикосте роиды. По данным клинических исследований у реципиентов сердца, одновременное применение индукционной терапии тимоглобулином и схемы препарат Сертикан/циклоспорин/глюкокортикосте роиды (при концентрациях, рекомендуемых при трансплантации сердца), приводило к повышению числа случаев серьезных инфекционных заболеваний в течение первых трех месяцев после трансплантации. Данные эпизоды ассоциировались с более высокой смертностью среди пациентов, требующих госпитализации и относящихся к группе риска развития гипериммуносупрессии.

-- Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Сертикан с субстратами изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, пимозид, терфенадин, астемизол, цизаприд, хинидин или производные алколоидов спорыньи). Одновременное применение препарата Сертикан с мощными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4 не рекомендуется (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир и/или рифампицин, рифабутин).

Данные по применению препарата Сертикан у беременных женщин отсутствуют. В экспериментальных исследованиях показано наличие токсического влияния на репродуктивность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Неизвестно, существует ли потенциальный риск для человека. Не следует применять препарат у беременных женщин, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза от терапии превышает потенциальный риск для плода. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Сертикан и в течение 8 недель после окончания терапии.

Неизвестно, выделяется ли эверолимус с грудным молоком у человека. В экспериментальных исследованиях было показано, что эверолимус и/или его метаболиты быстро проникали в молоко лактирующих крыс. Поэтому женщинам, получающим препарат Сертикан, не следует кормить грудью.

ВЛИЯНИЕ НА УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ

Исследования влияния препарата Сертикан на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводились.

Препарат применяется в виде дисперсии (мелкие твердые частицы в воде).

- Взрослые

Рекомендуемая начальная доза препарата для пациентов с трансплантатами почек и сердца составляет 0,75 мг 2 раза в сутки; следует начать применение препарата как можно скорее после трансплантации. Рекомендуемая начальная доза препарата для пациентов с трансплантатом печени составляет 1,0 мг 2 раза в сутки, терапию начинают примерно через 4 недели после трансплантации.

Суточную дозу препарата Сертикан всегда разделяют на 2 приема; препарат принимают или всегда вместе с пищей, или всегда без нее. Препарат Сертикан принимают в одно и то же время с циклоспорином в форме микроэмульсии или такролимусом. Может потребоваться коррекция режима дозирования препарата Сертикан с учетом достигнутых концентраций в плазме крови, переносимости, индивидуального ответа на лечение, изменений сопутствующей медикаментозной терапии и клинической ситуации. Коррекцию режима дозирования можно проводить с интервалами 4-5 дней.

- Представители негроидной расы

Частота случаев развития острого отторжения трансплантата почки, подтвержденного биопсией, была выше у представителей негроидной расы по сравнению с остальными. Согласно имеющейся ограниченной информации представителям негроидной расы может потребоваться более высокая доза препарата Сертикан для достижения такого же эффекта, как у остальных пациентов, получающих препарат в рекомендуемых для взрослых дозах. Имеющихся в настоящее время данных по эффективности и безопасности недостаточно для предоставления специфических рекомендаций по применению эверолимуса у представителей негроидной расы.

- Пациенты пожилого возраста (>/=65 лет)

Клинический опыт применения препарата Сертикан у пациентов в возрасте >/=65 лет ограничен. Тем не менее, явных различий фармакокинетики эверолимуса у пациентов в возрасте >/=65-70 лет по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами не отмечалось.

- Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.

- Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью следует тщательно мониторировать базальную (С0) концентрацию эверолимуса в цельной крови. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (Чайлд-Пью класс А) дозу препарата Сертикан следует уменьшить приблизительно до 2/3 по сравнению с обычной дозой. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (Чайлд-Пью класс В) доза эверолимуса должна быть уменьшена приблизительно в 2 раза по сравнению с обычной дозой. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (Чайлд-Пью класс С) доза эверолимуса должна быть уменьшена приблизительно до 1/3 по сравнению с обычной дозой. Дальнейшее титрование дозы проводят, основываясь на данных терапевтического мониторинга.

В таблице 2 представлены сниженные дозы, округленные до наиболее близкой по эффективности дозировки таблеток:

Таблица 2. Уменьшение дозы препарата Сертикан у пациентов с нарушениями функции печени

(pre)+--------------------------------------------------------------------+

(pre)¦ ¦Нормальная ¦Печеночная ¦Печеночная ¦Печеночная ¦

(pre)¦ ¦функция ¦недостаточ- ¦недостаточ- ¦недостаточ- ¦

(pre)¦ ¦печени ¦ность легкой ¦ность ¦ность тяжелой¦

(pre)¦ ¦ ¦степени ¦средней ¦степени ¦

(pre)¦ ¦ ¦(Чайлд - Пью ¦степени ¦(Чайлд - Пью ¦

(pre)¦ ¦ ¦А) ¦(Чайлд -Пью ¦С) ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦В) ¦ ¦

(pre)+--------------+------------+-------------+------------+-------------¦

(pre)¦Трансплантация¦0,75 мг 2 ¦0,5 мг 2 раза¦0,5 мг 2 ¦0,25 мг 2 ¦

(pre)¦почки и сердца¦раза в сутки¦в сутки ¦раза ¦раза ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦в сутки ¦в сутки ¦

(pre)+--------------+------------+-------------+------------+-------------¦

(pre)¦Трансплантация¦1 мг 2 раза ¦0,75 мг 2 ¦0,5 мг 2 ¦0,5 мг 2 раза¦

(pre)¦печени ¦в сутки ¦раза в сутки ¦раза ¦в сутки ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦в сутки ¦ ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------+

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ МОНИТОРИНГ

Рекомендуется регулярный мониторинг терапевтической концентрации эверолимуса в цельной крови. На основании анализа экспозиция-эффективность и экспозиция-безопасность было установлено, что у пациентов с С0 >/= 3,0 нг/мл частота подтвержденного биопсией острого отторжения трансплантатов почек, сердца и печени была ниже, чем у пациентов с С0 < 3,0 нг/мл. Рекомендуемый верхний предел диапазона терапевтической концентрации эверолимуса составляет 8 нг/мл. Концентрации выше 12 нг/мл не изучались. Рекомендуемые терапевтические уровни эверолимуса основаны на применении метода хроматографии.

Особенно важно контролировать концентрации эверолимуса в крови у пациентов с печеночной недостаточностью в период одновременного применения мощных индукторов и ингибиторов изофермента CYP3A4, при переходе на другую лекарственную форму и/или если доза циклоспорина значительно снижена. Концентрации эверолимуса в крови при применении таблеток диспергируемых могут быть несколько ниже, чем при применении обычных таблеток. Предпочтительно проводить коррекцию режима дозирования препарата Сертикан, основываясь на значениях С0 эверолимуса, определяемых более чем через 4-5 дней после предыдущего изменения дозы. Поскольку циклоспорин взаимодействует с эверолимусом, возможно снижение концентрации последнего, если концентрация циклоспорина существенно снижается (С0<50 нг/мл).

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО РЕЖИМУ ДОЗИРОВАНИЯ ЦИКЛОСПОРИНА ПРИ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ С ПРЕПАРАТОМ СЕРТИКАН У ПАЦИЕНТОВ ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧКИ.

Препарат Сертикан не следует применять длительно с циклоспорином в полной дозе. Снижение дозы циклоспорина у пациентов после трансплантации почки, получавших препарат Сертикан, приводило к улучшению функции почек. Снижение дозы циклоспорина следует начинать сразу после трансплантации. При этом рекомендуемые значения остаточной концентрации циклоспорина в плазме крови через 12 часов после приема препарата (С0 мониторинг) составляют: в период до 1 месяца - 100-200 нг/мл; 2-3 месяцев - 75-150 нг/мл; 4-5 месяцев - 50-100 нг/мл; 6-12 месяцев - 25-50 нг/мл. Перед снижением дозы циклоспорина необходимо удостовериться, что равновесная концентрация эверолимуса в крови (С0) равна или выше 3 нг/мл.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО РЕЖИМУ ДОЗИРОВАНИЯ ЦИКЛОСПОРИНА ПРИ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ С ПРЕПАРАТОМ СЕРТИКАН У ПАЦИЕНТОВ ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ СЕРДЦА.

Для пациентов после трансплантации сердца в поддерживающей фазе следует снижать дозу циклоспорина спустя месяц после трансплантации с целью улучшения функции почек. При прогрессировании нарушения функции почек или в том случае, если расчетное значение клиренса креатинина составляет <60 мл/мин, необходима коррекция режима терапии. На основании данных, полученных в клинических исследованиях, установлено, что при применении эверолимуса у данной категории пациентов целевые концентрации циклоспорина в плазме по данным С0 мониторинга должны быть следующими: 200-350 нг/мл к 1 месяцу после трансплантации, 150-250 нг/мл через 2 месяца, 100-200 нг/мл через 3-4 месяца, 75-150 нг/мл через 5-6 месяцев, 50-100 нг/мл через 7-12 месяцев.

Перед снижением дозы циклоспорина необходимо удостовериться, что равновесная концентрация эверолимуса в крови (С0) равна или выше 3 нг/мл.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО РЕЖИМУ ДОЗИРОВАНИЯ ТАКРОЛИМУСА ПРИ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ С ПРЕПАРАТОМ СЕРТИКАН У ПАЦИЕНТОВ ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПЕЧЕНИ.

У пациентов после трансплантации печени следует снижать дозу такролимуса с целью минимизировать токсическое влияние ингибиторов кальциневрина на почки. Снижение дозы такролимуса следует начинать примерно через 3 недели после начала комбинированной терапии с препаратом Сертикан. Дозу такролимуса следует снижать до достижения в крови концентрации такролимуса - 3-5 нг/мл. При применении препарата Сертикан у пациентов после трансплантации печени в комбинации со сниженной дозой такролимуса не было выявлено ухудшения функции почек по сравнению со стандартной дозой такролимуса.

В клинических исследованиях не проводилось изучение одновременного применения препарата Сертикан с полной дозой такролимуса. Пациентам, получающим препарат Сертикан одновременно с такролимусом, рекомендуется регулярный контроль функции почек.

В клиническом испытании у реципиентов печени отмена терапии такролимусом ассоциировалась с повышением риска острого отторжения трансплантата.

- Прием с помощью перорального шприца объемом 10 мл

Поместите диспергируемые таблетки в шприц. Максимальное количество препарата Сертикан, из которого можно приготовить дисперсию с объемом воды 10 мл (шприц 10 мл), составляет 1.25 мг. Добавьте воды до отметки 5 мл.

Подождите 90 сек., при этом слегка встряхивая шприц. После образования дисперсии введите содержимое шприца прямо в рот. Ополосните шприц, набрав 5 мл воды, и введите содержимое в рот. После этого следует выпить 10-100 мл воды.

- Прием из пластмассовой чашки

Поместите диспергируемые таблетки препарата Сертикан в пластмассовую чашку, в которой находится приблизительно 25 мл воды. Максимальное количество препарата Сертикан, из которого можно приготовить дисперсию с объемом воды 25 мл, составляет 1.5 мг. Оставьте чашку примерно на 2 минуты, чтобы образовалась дисперсия; перед употреблением взболтайте содержимое чашки, чтобы позволить таблеткам раствориться. Сразу ополосните чашку, добавив 25 мл воды, и полностью выпейте содержимое.

- Введение через назогастральный зонд

Поместите диспергируемые таблетки препарата Сертикан в небольшой пластмассовый медицинский стакан, содержащий 10 мл воды. Подождите 90 сек., слегка вращая стакан. Наберите дисперсию в шприц и медленно (в течение 40 сек.) введите через назогастральный зонд. Ополосните стакан (и шприц) 3 раза, набирая по 5 мл воды, и введите через зонд. После этого промойте зонд 10 мл воды. После введения препарата Сертикан назогастральный зонд следует зажать минимум на 30 мин.

Если циклоспорин в форме микроэмульсии также вводят через назогастральный зонд, это необходимо производить до введения препарата Сертикан. Не следует смешивать эти два препарата.

Данные о частоте нежелательных реакций были получены в ходе пяти клинических испытаний препарата Сертикан в сочетании с циклоспорином у 2497 реципиентов почки и трех клинических испытаниях у 1538 реципиентов сердца. У 719 реципиентов печени в одном клиническом испытании препарат Сертикан применяли в сочетании с такролимусом.

Для определения частоты нежелательных реакций использованы следующие критерии: очень часто (>/=1/10); часто (>/=1/100, <1/10); нечасто (>/=1/1000, <1/100); редко (>/=1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна8.

Ниже перечислены нежелательные реакции, возможно или вероятно имеющие связь с применением препарата Сертикан, которые были зарегистрированы в клинических исследованиях фазы III. Тип выявляемых нежелательных реакций был примерно одинаков у пациентов с пересадкой почки, сердца и печени.

- Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, инфекции верхних дыхательных путей и нижних дыхательных путей (в т. ч. пневмония)1, инфекции мочевыводящих путей2; часто - сепсис, раневая инфекция.

- Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения; часто - панцитопения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром.

- Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто - гипогонадизм у мужчин (снижение концентрации тестостерона, повышение концентрации фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) в плазме крови).

- Нарушения со стороны обмена веществ: очень часто - гиперлипидемия (холестерин, триглицериды), впервые выявленный сахарный диабет, гипокалиемия.

- Нарушения со стороны сердца: - выпот в полость перикарда3, часто - тахикардия.

- Нарушения со стороны сосудов: очень часто - повышение артериального давления, венозный тромбоз; часто - лимфоцеле4, носовые кровотечения, тромбоз сосудов трансплантированной почки; частота неизвестна - лейкоцитокластический васкулит.

- Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - плевральный выпот1, кашель1, одышка1; нечасто -интерстициальная болезнь легких5, частота неизвестна - легочный альвеолярный протеиноз.

- Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто - боли в животе, диарея, тошнота, рвота; часто - панкреатит, стоматит/изъязвление слизистой оболочки полости рта, боль в области ротоглотки.

- Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит неинфекционной этиологии, желтуха.

- Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - ангионевротический отек6, акне, сыпь, частота неизвестна - эритродермия.

- Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - миалгия, артралгия.

- Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - протеинурия2, некроз почечных канальцев7.

- Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто - эректильная дисфункция.

- Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

- Нарушения психики: очень часто - бессонница, тревожность.

- Доброкачественные, злокачественные и неуточненные заболевания: часто - злокачественные и неуточненные новообразования, злокачественные и неуточненные неоплазии кожи; нечасто: лимфомы/посттрансплантационный лимфопролиферативный синдром.

- Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - боль, лихорадка, периферические отеки, замедление репаративных процессов, часто - послеоперационные грыжи.

- Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение активности ферментов печени4,8 (аланинаминотрасферазы (АЛТ), аспартатаминотрасферазы (ACT), гамма-глутамилтранферазы (ГГТ)).

Ссылки:

1 - встречается часто при трансплантации почек и печени

2 - встречается часто при трансплантации сердца и печени

3 - встречается часто при трансплантации сердца

4 - встречается часто при трансплантации почек и сердца

5 - от 0,4 до 2,5% по данным клинических исследований в зависимости от показания и режима дозирования (по результатам поиска в базе данных безопасности по стандартному MedDRA запросу по термину "интерстициальная болезнь легких")

6 - в основном у пациентов, получающих лечение ингибиторами АПФ

7 - встречается часто при трансплантации почек

8 - исходя из доступных данных, выявленных в ходе постмаркетингово наблюдения и при применении препарата в клинической практике, оценка частоты невозможна

В контролируемых клинических исследованиях с участием 3256 пациентов, получающих препарат Сертикан в комбинации с другими иммунодепрессантами и находящихся под наблюдением не менее одного года, случаи малигнизации отмечались у 3,1%, у 1,0% - злокачественные новообразования кожи, лимфома или лимфопролиферативные заболевания развивались у 0,60% пациентов. Возникновение этих нежелательных явлений может зависеть от степени и продолжительности иммуносупрессивной терапии. В исследованиях повышение концентрации креатинина в сыворотке наблюдалось более часто у пациентов, получающих препарат Сертикан в комбинации с полной дозой циклоспорина в форме микроэмульсии, чем у пациентов контрольной группы.

За исключением повышения креатинина в сыворотке крови, профиль безопасности препарата в исследованиях применения препарата Сертикан со сниженной дозой циклоспорина был таким же, как в 3-ех основных исследованиях, где применялась стандартная доза циклоспорина, однако при этом общая частота возникновения нежелательных явлений была ниже.

При применении m-TOR-ингибиторов, включая эверолимус, редко отмечалось поражение паренхимы легких, например воспаление паренхимы легких (пневмониты) и/или фиброз легких неинфекционной этиологии, в единичных случаях с летальным исходом. В большинстве случаев после отмены терапии препаратом Сертикан и/или применения глюкокортикостероидов отмечалось исчезновение данных нежелательных реакций.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Применение у детей

Данных по применению препарата Сертикан у детей и подростков недостаточно для того, чтобы рекомендовать применение препарата у данной категории пациентов. Однако, имеются ограниченные исследования применения препарата Сертикан в педиатрии при трансплантации почки.

Лечение препаратом Сертикан должны начинать и проводить только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов. Необходимо регулярно определять концентрацию эверолимуса в цельной крови. Применение препарата Сертикан у пациентов с высоким иммунологическим риском недостаточно изучено. Не рекомендуется одновременное применение препарата с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами (например, рифампицин, рифабутин), за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза такой терапии превышает потенциальный риск. Рекомендуется контролировать концентрации эверолимуса в цельной крови при одновременном применении с индукторами или ингибиторами изофермента CYP3A4 и после их отмены. У пациентов, получающих терапию иммуносупрессивными средствами, включая препарат Сертикан, повышается риск развития лимфом и других злокачественных заболеваний, особенно кожи. Абсолютный риск связан скорее с длительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с применением конкретного препарата. Следует регулярно контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований. Пациентам следует рекомендовать сведение к минимуму воздействие ультрафиолетового излучения, солнечного света и использование соответствующих солнцезащитных средств. Применение препарата Сертикан ассоциировалось с развитием ангионевротического отека. В подавляющем большинстве таких случаев пациенты одновременно получали ингибиторы АПФ в качестве сопутствующей терапии.

При применении препарата Сертикан одновременно с ИКН у пациентов после трансплантации возможно развитие протеинурии. Риск развития протеинурии пропорционален концентрации эверолимуса в сыворотке крови. У реципиентов почки, уже имеющих умеренную протеинурию и получающих поддерживающую иммуносупрессию на основе ИКН, отмечалось увеличение протеинурии при полной замене ИКН на препарат Сертикан. Это ухудшение носило обратимый характер при условии прекращения терапии препаратом Сертикан и возвращения к терапии, основанной на ИКН. Безопасность и эффективность перехода с ИКН на препарат Сертикан у данного контингента пациентов не установлена. У пациентов, получающих препарат Сертикан, должен проводиться мониторинг протеинурии. Одновременное применение препарата Сертикан и препаратов ИКН может повышать риск возникновения ИКН-индуцированного гемолитического уремического синдрома, тромбоцитопенической пурпуры, тромботической микроангиопатии.

На фоне применения препарата в течение первых 30 дней после трансплантации отмечено увеличение риска развития тромбоза почечной артерии или вены, приводящего к отторжению трансплантата.

Препарат Сертикан, как и другие ингибиторы m-TOR, может ухудшать процесс заживления ран, приводить к возникновению пост-трансплантационных осложнений, требующих хирургического вмешательства: расхождение краев раны, скопление экссудата, инфицирование раны. К развитию лимфоцеле склонны реципиенты почки с избыточной массой тела. У пациентов после трансплантации сердца возможно развитие перикардиального и плеврального выпота. У пациентов после трансплантации печени повышена частота развития послеоперационных грыж.

На фоне применения препарата Сертикан повышается риск возникновения впервые диагностированного сахарного диабета, поэтому необходим тщательный мониторинг концентрации глюкозы в сыворотке крови. Имеются сообщения о возникновении обратимой азооспермии и олигоспермии у пациентов, получающих лечение m-TOR ингибиторами. Доклинические токсикологические исследования показали, что эверолимус может снижать сперматогенез. Риск развития мужского бесплодия может являться потенциальным нежелательным явлением длительной терапии препаратом Сертикан.

Пациенты, получающие иммуносупрессивные препараты, в том числе препарат Сертикан, являются группой риска развития инфекций, в особенности вызываемых оппортунистическими патогенами (бактериями, грибами, вирусами, простейшими). Имеются сообщения о развитии фатальных инфекций и сепсиса при применении препарата. Из оппортунистических инфекций, встречающихся у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, возможно развитие ВK вирус-ассоциированной нефропатии, приводящей к отторжению трансплантата почки, и потенциально фатальной JC вирус-ассоциированной прогрессирующей множественной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Эти инфекции обусловлены общим комплексом иммуносупрессии и должны рассматриваться при дифференциальной диагностике в случае снижения функции пересаженной почки и при развитии неврологической симптоматики. В клинических исследованиях препарата проводили профилактику развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci (carini) и цитомегаловирусной инфекции после трансплантации, особенно у пациентов с повышенным риском развития этой инфекции. Существуют данные о развитии интерстициальнои болезни легких (интрапаренхиматозного воспаления (пневмонита), а также фиброза неинфекционной этиологии, сопровождавшегося в некоторых случаях летальным исходом) среди пациентов, получающих лечение препаратами рапамицина и его производных, в т. ч. препаратом Сертикан.

У пациентов с постоянно сохраняющейся клинической картиной пневмонии при неэффективности терапии антибиотиками и исключении инфекционных, неопластических и других, не связанных с применением лекарственных средств процессов, следует заподозрить интерстициальное поражение легких. Как правило, состояние разрешается самостоятельно после прекращения приема препарата Сертикан и/или добавление к терапии глюкокортикостероидов.

Одновременное применение препарата Сертикан с циклоспорином в форме микроэмульсии или такролимусом у пациентов после трансплантации может быть связано с повышением содержания в сыворотке холестерина и триглицеридов, что может потребовать соответствующего лечения. Пациентов, получающих препарат Сертикан, следует наблюдать с целью выявления гиперлипидемии; при необходимости проводить лечение гиполипидемическими средствами и назначать соответствующую корригирующую диету. Необходимо оценить соотношение риск/польза для пациентов, у которых выявлена гиперлипидемия до начала терапии иммуносупрессивными средствами, включая препарат Сертикан. Также следует оценить соотношение риск/польза продолжения терапии препаратом Сертикан у пациентов с тяжелой рефрактерной гиперлипидемией. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибраты, следует наблюдать на предмет развития рабдомиолиза и других нежелательных явлений, вызванных вышеуказанными лекарственными средствами.

В экспериментальных исследованиях было показано, что эверолимус обладает низким потенциалом острой токсичности. После однократных доз 2000 мг/кг перорально не наблюдалось летальных исходов или тяжелой токсичности у мышей и крыс (контроль по диапазону значений). Сообщения о случаях передозировки у человека очень ограничены. Имеется единственный факт случайного проглатывания 1,5 мг эверолимуса ребенком в возрасте 2 лет, при этом нежелательных явлений не наблюдалось. При однократном приеме внутрь в дозах вплоть до 25 мг у пациентов после трансплантации отмечалась приемлемая переносимость препарата. Во всех случаях передозировки следует начать проведение общих поддерживающих мероприятий.

Эверолимус метаболизируется главным образом в печени и в некоторой степени в кишечной стенке при участии изофермента CYP3A4. Также эверолимус является субстратом для белка-переносчика Р-гликопротеина. Следовательно, на абсорбцию и последующую элиминацию системно абсорбировавшегося эверолимуса могут оказывать влияние препараты, взаимодействующие с изоферментом CYP3A4 и/или Р-гликопротеином. В случае если пациент принимает препарат Сертикан одновременно с пероральными субстратами изофермента CYP3A4, необходимо отслеживать нежелательные явления, которые описаны в информации о лекарственном препарате соответствующего субстрата изофермента CYP3A4 для перорального применения. Все исследования взаимодействия in vivo проводились без одновременного применения циклоспорина. Одновременное применение с ингибиторами АПФ увеличивает риск развития ангионевротического отека.

ВЫЯВЛЕННЫЕ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ (ОДНОВРЕМЕННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ НЕ РЕКОМЕНДУЕТСЯ)

- Рифампицин (индуктор изофермента CYP3A4)

У здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию многократными дозами рифампицина, при последующем применении препарата в однократной дозе наблюдалось почти 3-кратное повышение клиренса эверолимуса и уменьшение Сmax на 58% и AUC -- на 63%. Комбинированное применение препарата Сертикан с рифампицином не рекомендуется.

- Кетоконазол (ингибитор изофермента CYP3A4)

Предварительное лечение здоровых добровольцев многократными дозами

кетоконазола с последующей однократной дозой препарата Сертикан приводило к увеличению Сmax эверолимуса почти в 4 раза, a AUC - в 15 раз.

ОЖИДАЕМЫЕ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ (ОДНОВРЕМЕННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ НЕ РЕКОМЕНДУЕТСЯ)

Одновременное применение препарата Сертикан с мощными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4 не рекомендуется (например, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир, рифабутин).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, КОТОРЫЕ СЛЕДУЕТ УЧИТЫВАТЬ ПРИ ОДНОВРЕМЕННОМ ПРИМЕНЕНИИ

Препараты, влияющие на активность препарата сертикан

- - Циклоспорин (ингибитор изофермента CYP3A4/ Р-гликопротеина)

Биодоступность эверолимуса значительно увеличивалась при одновременном применении циклоспорина.

В исследовании однократной дозы у здоровых добровольцев циклоспорин в виде микроэмульсии (Сандиммун Неорал) увеличивал AUC эверолимуса на 168% (от 46% до 365%) и Сmax - на 82% (от 25% до 158%) по сравнению с применением только одного эверолимуса. При изменении дозы циклоспорина может потребоваться коррекция режима дозирования эверолимуса.

- -Эритромицин (ингибитор изофермента CYP3A4)

Предварительное лечение здоровых добровольцев многократными дозами эритромицина с последующей однократной дозой препарата Сертикан приводило к увеличению Сmax эверолимуса в 2 раза, a AUC - в 4,5 раз.

- -Верапамил (ингибитор изофермента CYP3A4)

При предварительном лечении здоровых добровольцев многократными дозами верапамила с последующей однократной дозой препарата Сертикан, Сmax эверолимуса возрастала в 2,3 раза, a AUC - в 3,5 раз.

ВЛИЯНИЕ ПРЕПАРАТА СЕРТИКАН НА АКТИВНОСТЬ ОДНОВРЕМЕННО ПРИМЕНЯЕМЫХ ПРЕПАРАТОВ

Клиническая значимость влияния препарата Сертикан на фармакокинетику циклоспорина минимальна у пациентов с трансплантатом почки и сердца, получающих циклоспорин в форме микроэмульсии.

- -Октреотид

При одновременном применении эверолимуса и октреотида Cmin последнего увеличивалась со средним геометрическим отношением (эверолимус к плацебо) в 1,47 раз.

- -Аторвастатин (субстрат изофермента CYP3A4) и правастатин (субстрат Р-гликопротеина)

Прием однократной дозы препарата с аторвастатином или правастатином здоровыми добровольцами клинически значимо не влиял на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса, так же как и на общую биореактивность ГМГ-КоА-редуктазы в плазме. Однако, эти результаты не могут быть экстраполированы на другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует наблюдать на предмет развития рабдомиолиза и других нежелательных явлений в соответствии с инструкциями по применению вышеуказанных средств.

- -Мидазолам (субстрат изофермента CYP3A4A)

В исследованиях эверолимус показывает слабую ингибиторную активность в отношении изофермента CYP3A4A. У здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию многократными дозами эверолимуса, при последующем применении мидазолама в однократной дозе наблюдалось повышение Сmax мидазолама в 1,25 раз и повышение АUС (терминальной) мидазолама в 1,3 раза. Период полувыведения мидазолама не изменился.

ОЖИДАЕМЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, КОТОРЫЕ СЛЕДУЕТ УЧИТЫВАТЬ ПРИ ОДНОВРЕМЕННОМ ПРИМЕНЕНИИ

Препараты, влияющие на активность препарата Сертикан

- -Умеренные индукторы изофермента CYP3A4 могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрации эверолимуса в крови (например, Зверобой продырявленный; противосудорожные средства: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин; противовирусные средства, в том числе для лечения ВИЧ-инфекции: эфавиренц, невирапин).

- -Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина могут повышать концентрацию эверолимуса в крови (например, противогрибковые средства - флуконазол; блокаторы "медленных" кальциевых каналов - никардипин, дилтиазем; противовирусные средства, в том числе для лечения ВИЧ-инфекции: нелфинавир, индинавир, ампренавир).

- -Ингибиторы Р-гликопротеина могут снизить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и повысить концентрацию эверолимуса в сыворотке. In vitro эверолимус являлся конкурентным ингибитором изоферментов CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивающим концентрации в плазме препаратов, выводящихся при участии этих ферментов. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Сертикан с субстратами изоферментов CYP3A4 и CYP2D6, имеющими узкий терапевтический индекс (например, пимозид, терфенадин, астемизол, цизаприд, хинидин или производные алколоидов спорыньи).

- -Такролимус (ингибитор изофермента CYP3A4). Такролимус ингибирует только CYP3A4, не влияя на активность Р-гликопротеина, и, таким образом, не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику эверолимуса.

Другое возможное взаимодействие

- -Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность цитохрома Р450 и Р-гликопротеина, поэтому следует избегать их употребления на фоне применения препарата Сертикан.

Вакцинация

- -Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации; на фоне лечения препаратом вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.

Активное вещество препарата Сертикан - эверолимус - является ингибитором пролиферативного сигнала. Эверолимус оказывает иммуносупрессивный эффект путем ингибирования антиген-активированной пролиферации Т-клеток и, соответственно, клональной экспансии, вызываемой специфическими интерлейкинами Т-клеток, например, интерлейкином-2 и интерлейкином-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием этих факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада этого сигнала эверолимусом приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла.

На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP (так называемого m-TOR), эти данные позволяют предположить, что комплекс эверолимус-FKВР-12 связывается с FRAP. FRAP - это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение функции FRAP, таким образом, объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом. Эверолимус имеет, таким образом, отличный от циклоспорина механизм действия. В доклинических моделях аллотрансплантации была показана более высокая эффективность комбинации эверолимуса с циклоспорином, чем при изолированном применении каждого из них. Эффект эверолимуса не ограничивается влиянием на Т-клетки.

Он ингибирует стимулируемую факторами роста пролиферацию как гемопоэтических, так и негемопоэтических клеток (например, клеток гладкой мускулатуры сосудов).

Стимулируемая фактором роста пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, которая запускается при повреждении эндотелиальных клеток и приводит к образованию неоинтимы, играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения. В экспериментальных исследованиях показано ингибирование образования неоинтимы у крыс с аллотрансплантатом аорты.

- Всасывание

После приема внутрь максимальная концентрация (Cmах) достигается через 1-2 часа. У пациентов после трансплантации концентрация эверолимуса в крови пропорциональна принятой дозе в диапазоне доз от 0.25 мг до 15 мг. На основании показателя AUC относительная биодоступность диспергируемых таблеток по сравнению с обычной таблеткой составляет 0.90 (90% CI 0,76-1,07).

Влияние пищи: Сmах и AUC эверолимуса уменьшались на 60% и на 16%, соответственно, при приеме таблетированной лекарственной формы с очень жирной пищей. Чтобы свести к минимуму вариабельность, препарат Сертикан следует принимать или только с пищей или только без нее.

- Распределение

Соотношение концентрации эверолимуса

в крови и его концентрации в плазме находится в пределах от 17% до 73% и зависит от значений концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл. У здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 74%. Объем распределения в конечной фазе (Vz/F) у пациентов после трансплантации почки, находящихся на поддерживающей терапии, составляет 342 +/- 107 л.

- Метаболизм

Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина.

После приема внутрь в системном кровотоке определяются эверолимус и его шесть основных метаболитов, в т. ч. три моногидроксилированных метаболита, два продукта гидролиза с разорванным кольцом и фосфодиэтилхолиновый конъюгат эверолимуса. Эти метаболиты также определялись при изучении токсичности в исследованиях у животных, где их активность была приблизительно в сто раз ниже исходного вещества, что позволяет предположить, что именно эверолимус обладает фармакологической активностью.

- Выведение

После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам после трансплантации, получающим циклоспорин, большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.

ФАРМАКОНИНЕТИКА В РАВНОВЕСНОМ СОСТОЯНИИ

Фармакокинетика у пациентов с трансплантатами почек и сердца, получающих эверолимус 2 раза в сутки одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, была сопоставима. Равновесное состояние достигалось на 4 день с кумуляцией в крови в концентрациях, которые в 2-3 раза превышали концентрации в крови после применения первой дозы. После приема препарата Тmах составляет 1-2 часа. При дозах 0,75 мг и 1,5 мг 2 раза в сутки средние значения Сmах составляют 11,1 +/- 4,6 и 20,3 +/- 8,0 нг/мл, средние значения AUC - 75 +/- 31 и 131 +/- 59 нг*ч/мл, соответственно. При дозах 0,75 мг и 1,5 мг 2 раза в сутки С0 эверолимуса в крови составляют в среднем 4,1 +/- 2,1 и 7,1 +/- 4,6 нг/мл, соответственно (С0 - базальная концентрация, определяемая утром до приема очередной дозы). Экспозиция эверолимуса остается стабильной все время в течение первого года после трансплантации. С0 в высокой степени коррелировала с AUC с коэффициентом корреляции, колеблющимся между 0,86 и 0,94. На основании анализа фармакокинетики у пациентов после трансплантации общий клиренс (CL/F) составляет 8,8 л/ч (разброс составляет 27%), центральный объем распределения (Vc/F) составляет 110 л (разброс составляет 36 %). Период полувыведения составляет 28 +/-7 ч.

ФАРМАКОКИНЕТИКА У ОТДЕЛЬНЫХ ГРУПП ПАЦИЕНТОВ

- Нарушения функции печени

По сравнению с фармакокинетикой эверолимуса у здоровых добровольцев, при применении препарата пациентами с легкими нарушениями функции печени (класс А Чайлд-Пью) AUC эверолимуса увеличивается примерно в 1,6 раз, пациентами с нарушениями функции печени средней степени тяжести (класс В Чайлд-Пью) - в 2,1 - 3,3 раз, пациентами с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С Чайлд-Пью) - в 3,6 раз.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести период полувыведения эверолимуса составлял соответственно 52, 59 и 78 часов.

Увеличение периода полувыведения эверолимуса способствует отсроченному достижению равновесного состояния.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (Чайлд-Пью класс А) дозу препарата Сертикан следует уменьшить приблизительно до 2/3 по сравнению с обычной дозой. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (Чайлд-Пью класс В) доза эверолимуса должна быть уменьшена приблизительно в 2 раза по сравнению с обычной. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (Чайлд-Пью класс С) доза эверолимуса должна быть уменьшена приблизительно до 1/3 от обычной.

Дальнейшее титрование дозы проводят, основываясь на данных терапевтического мониторинга.

- Нарушения функции почек

Посттрансплантационная почечная недостаточность (клиренс креатинина 11-107 мл/мин) не влияла на фармакокинетические параметры эверолимуса.

- Педиатрия

Клиренс эверолимуса (CL/F) повышался в линейной зависимости от возраста пациента (от 1 до 16 лет), площади поверхности тела (0,49-1,92 м2) и массы тела (11-77 кг). В равновесном состоянии клиренс составлял 10,2 +/- 3,0 л/ч/м2, период полувыведения - 30 +/- 11 ч. Девятнадцать de novo пациентов после трансплантации почки в возрасте от 1 года до 16 лет получали препарат Сертикан в форме таблеток, диспергируемых в дозе 0,8 мг/м2 (максимально - 1,5 мг) 2 раза в сутки с циклоспорином в форме микроэмульсии.

У этих пациентов AUC эверолимуса составляла 87 +/- 27 нг*ч/мл, что соответствовало таковой у взрослых, получающих 0,75 мг 2 раза в сутки. В равновесном состоянии базальная концентрация (С0) эверолимуса составляла 4,4 +/-1,7 нг/мл.

- Взрослые пациенты

У взрослых пациентов в возрасте от 16 до 70 лет наблюдалось снижение клиренса эверолимуса на 0,33% в год. Корректировки дозы не требуется.

- Пациенты негроидной расы

На основании анализа фармакокинетики эверолимуса в популяции, общий клиренс был выше у пациентов негроидной расы в среднем на 20 %.

ВЛИЯНИЕ ЭКСПОЗИЦИИ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ

У реципиентов почки и сердца в течение 6 месяцев после трансплантации была выявлена связь между базальной концентрацией эверолимуса (С0) и частотой подтвержденного биопсией острого отторжения и тромбоцитопении. У реципиентов печени связь между концентрацией эверолимуса в крови и клиническими проявлениями менее определенная, однако, более высокая концентрация эверолимуса не коррелирует с повышением частоты нежелательных явлений.

Таблица 1. Влияние экспозиции на эффективность препарата Сертикан у пациентов после трансплантации

(pre)+-------------------------------------------------------------------+

(pre)¦Трансплантация почки ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦С0 (нг/мл) ¦

(pre)+------------------+---------+---------+---------+---------+--------¦

(pre)¦Отсутствие ¦ 68,00% ¦ 81,00% ¦ 86,00% ¦ 81,00% ¦ 91,00% ¦

(pre)¦отторжения ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+------------------+---------+---------+---------+---------+--------¦

(pre)¦Тромбоцит опения ¦ 10,00% ¦ 9,00% ¦ 7,00% ¦ 14,00% ¦ 17,00% ¦

(pre)¦(< 100 х 109/л) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Трансплантация сердца ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦С0 (нг/мл) ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ 8 ¦

(pre)+------------------+---------+---------+---------+---------+--------¦

(pre)¦Отсутствие ¦ 65,00% ¦ 69,00% ¦ 80,00% ¦ 85,00% ¦ 85,00% ¦

(pre)¦отторжения ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+------------------+---------+---------+---------+---------+--------¦

(pre)¦Тромбоцитопения (<¦ 5,00% ¦ 5,00% ¦ 6,00% ¦ 8% ¦ 9% ¦

(pre)¦75 х 109/л) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Трансплантация печени ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦С0 (нг/мл) ¦ /=8 ¦

(pre)+------------------+---------+-----------------------------+--------¦

(pre)¦Отсутствие ¦ 88% ¦ 98% ¦ 92% ¦

(pre)¦отторжения ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+------------------+---------+-----------------------------+--------¦

(pre)¦Тромбоцитопения ¦ 35% ¦ 13% ¦ 18% ¦

(pre)+------------------+---------+-----------------------------+--------¦

(pre)¦Нейтропения ¦ 70% ¦ 31% ¦ 44% ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------+

3 года.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

В сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25град.С.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.