* Влияние других лекарственных препаратов на бозутиниб
Ингибиторы изофермента CYP3A
Следует избегать одновременного применения бозутиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A (например, ритонавиром, индинавиром, боцепревиром, нелфинавиром, саквинавиром, телапревиром, кетоконазолом, лопинавиром/ритонавиром, итраконазолом, вориконазолом, позаконазолом, кларитромицином, телитромицином, мибефрадилом, нефазодоном, кониваптаном, продуктами, содержащими грейпфрут) или умеренными (например, флуконазолом, дарунавиром/ритонавиром, эритромицином, дилтиаземом, атазанавиром, апрепитантом, ампренавиром, иматинибом, верапамилом, ципрофлоксацином, кризотинибом, фосампренавиром), поскольку это может приводить к повышению концентрации бозутиниба в плазме крови.
Следует с осторожностью применять бозутиниб одновременно со слабыми ингибиторами изофермента CYP3A.
Также рекомендуется подбор альтернативных вариантов сопутствующей терапии, характеризующихся отсутствием ингибирующего влияния или минимальным ингибирующим влиянием на ферменты CYP3A.
При необходимости одновременного применения бозутиниба с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A следует рассмотреть возможность приостановки терапии бозутинибом или снижения дозы бозутиниба.
При совместном применении кетоконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3A) пятикратно, в дозе 400 мг в сутки, с бозутинибом в дозе 100 мг натощак, кетоконазол увеличил значение Сmах бозутиниба в 5,2 раза, а значение AUC бозутиниба в плазме крови увеличилось в 8,6 раза по сравнению с монотерапией бозутинибом.
При совместном применении апрепитанта (умеренного ингибитора CYP3A) однократно, в дозе 125 мг, с бозутинибом в дозе 500 мг однократно после еды, отмечалось повышение значений Сmах бозутиниба в 1,5 раза, и AUC бозутиниба в 2,0 раза по сравнению с монотерапией бозутинибом.
Индукторы изофермента CYP3A
Следует избегать одновременного применения бозутиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A (например, рифампицином, фенитоином, карбамазепином, препаратами травы зверобоя продырявленного) или умеренными индукторами изофермента CYP3A (например, бозентаном, нафциллином эфавирензом. модафинилом, этравирином).
Ввиду резкого снижения значений экспозиции бозутиниба, зарегистрированного при его одновременном приеме с рифампицином, повышение дозы бозутиниба при сопутствующем применении с мощными или умеренными индукторами изофермента CYP3A, вероятно, не позволит в достаточной степени компенсировать снижение значений экспозиции.
При совместном применении рифампицина шестикратно, в дозе 600 мг в сутки, с бозутинибом в дозе 500 мг однократно, отмечалось повышение значений Сmах бозутиниба до 14%, и AUC бозутиниба- до 6% от соответствующих показателей при приеме бозутиниба после приема пищи в монотерапии.
Следует с осторожностью применять бозутиниб одновременно со слабыми индукторами изофермента CYP3A.
Ингибиторы протонной помпы (ИПП)
Бозутиниб следует применять с осторожностью при сопутствующем применении ИПП. В качестве альтернативы ИПП следует рассмотреть антациды короткого действия, однако во всех случаях, когда это возможно, необходимо принимать бозутиниб и антациды в разное время (т. е. принимать бозутиниб утром, а антациды - вечером). Растворимость бозутиниба в воде in vitro зависит от pH. При однократном приеме бозутиниба внутрь в дозе 400 мг одновременно с многократным приемом лансопразола внутрь в дозе 60 мг (оба препарата принимались натощак) отмечалось снижение значений Сmах и AUC бозутиниба относительно значений, наблюдавшихся при монотерапии бозутинибом в дозе 400 мг, до 54% и 74%, соответственно.
Влияние бозутиниба на другие препараты
При одновременном применении бозутиниба однократно в дозе 500 мг и дабигатрана этаксилата мезилата однократно в дозе 150 мг (субстрата P-gp), не отмечалось повышения значений Сmах и AUC дабигатрана в плазме крови по сравнению с монотерапией дабигатраном этаксилатом мезилатом после приема пищи. Клинические исследования показывают, что бозутиниб не является ингибитором P-gp. В исследовании in vitro было показано, что клиническое лекарственное взаимодействие, обусловленное индукцией метаболизма субстратов изоферментов CYP1A2. CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 бозутинибом, является маловероятным.
В исследовании in vitro было также показано, что клиническое лекарственное взаимодействие, обусловленное ингибированием метаболизма субстратов изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4/5 бозутинибом, маловероятно.
В исследованиях in vitro было показано, что бозутиниб в клинически релевантных концентрациях имеет слабый потенциал ингибирования белка резистентности к раку молочной железы (BCRP, системно), полипептида транспортировки органических анионов (OATP)IBl, OATPIB3, транспортера органических анионов (ОАТ)1, ОАТ3, транспортера органических катионов (ОСТ)1 и ОСТ2, но может иметь потенциал ингибировать BCRP в желудочно-кишечном тракте и ОСТ1.
Антиаритмические лекарственные препараты и другие средства, которые могут увеличить интервал QT
Пациентам, у которых наблюдается или может развиться удлинение интервала QT, включая пациентов, которые принимают антиаритмические лекарственные препараты, такие как амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол или другие лекарственные препараты, которые могут привести к удлинению интервала QT, такие как хлорохин, галофантрин, кларитромицин, домперидон, галоперидол, метадон и моксифлоксацин (см. раздел "Особые указания"), бозутиниб следует применять с осторожностью.
