Кабометикс

Кабометикс

Кабозантиниб

противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибитор

20 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой желтого цвета, с гравировкой "XL" на одной стороне и "20" на другой стороне таблетки.

40 мг: треугольные двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой желтого цвета, с гравировкой "XL" на одной стороне и "40" на другой стороне таблетки.

60 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой желтого цвета, с гравировкой "XL" на одной стороне и "60" на другой стороне таблетки.

L01XE26. Кабозантиниб

на 1 таблетку:

20 мг

Действующее вещество: кабозантиниба (S)-малат в пересчете на кабозантиниб 20 мг - 25,34 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая РН-102 31,08 мг, лактоза безводная 15,54 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 2,400 мг, кроскармеллоза натрия 4,800 мг, кремния диоксид коллоидный (безводный) 0,2400 мг, магния стеарат 0,6000 мг, Опадрай 03К92254 Желтый 3,200 мг.

40 мг

Действующее вещество: кабозантиниба (S)-малат в пересчете на кабозантиниб 40 мг - 50,69 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая РН-102 62,16 мг, лактоза безводная 31,07 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 4,800 мг, кроскармеллоза натрия 9,600 мг, кремния диоксид коллоидный (безводный) 0,4800 мг, магния стеарат 1,200 мг, Опадрай 03К92254 Желтый 6,400 мг.

60 мг

Действующее вещество: кабозантиниба (S)-малат в пересчете на кабозантиниб 60 мг - 76,03 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая РН-102 93,24 мг, лактоза безводная 46,61 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 7,200 мг, кроскармеллоза натрия 14,40 мг, кремния диоксид коллоидный (безводный) 0,7200 мг, магния стеарат 1,800 мг, Опадрай 03К92254 Желтый(1) 9,600 мг.

1) Оболочка Опадрай 03К92254 Желтый состоит из гипромеллозы (Е464), титана диоксида (Е171), триацетина и красителя железа оксида желтого (Е172).

Препарат Кабометикс предназначен для лечения распространённого почечно-клеточного рака:

- у взрослых пациентов с промежуточным или плохим прогнозом, не получавших ранее терапию;

- у взрослых пациентов после предшествующей терапии антиангиогенными препаратами (VEGF-таргетная терапия).

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов препарата, почечная и печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести, беременность и период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет.

При воспалительных заболеваниях кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит, перитонит, дивертикулит или аппендицит); инфильтрации опухоли в желудочно-кишечный тракт; осложнении от предшествующей хирургической операции (особенно, когда это связано с медленным или неполным заживлением раны); артериальной тромбоэмболии в анамнезе (или у пациентов из группы риска возникновения такого состояния); венозной тромбоэмболии (включая легочную эмболию) в анамнезе (или у пациентов из группы риска возникновения такого состояния); артериальной гипертензии; при приеме препаратов, являющихся мощными ингибиторами CYP3A4; при приеме препаратов, являющихся субстратами Р-гликопротеина; при одновременном применении ингибиторов MRP2; у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе; у пациентов, принимающих антиаритмические препараты; у пациентов с имеющимся заболеванием сердца, брадикардией или нарушениями водно-электролитного баланса; у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести; у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести; непереносимости галактозы, дефиците лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Не следует назначать пациентам, которые находятся в группе риска или имеют тяжелое кровотечение в анамнезе.

Следует избегать постоянного применения сопутствующих лекарственных препаратов, которые являются мощными индукторами CYP3A4.

- Женщины репродуктивного возраста/Контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности во время лечения кабозантинибом. Женщины-партнеры мужчин, получающих кабозантиниб, также должны избегать беременности. Эффективные методы контрацепции должны использоваться пациентами мужского и женского пола и их партнерами во время терапии и в течение как минимум 4 месяцев после завершения терапии. Поскольку пероральные контрацептивы не могут считаться "эффективными методами контрацепции", их следует использовать вместе с другим методом, таким как барьерный метод.

- Беременность

Исследования кабозантиниба у беременных женщин не проводились. Исследования на животных показали эмбриофетальный и тератогенный эффекты. Потенциальный риск для человека неизвестен.

- Грудное вскармливание

Неизвестно, происходит ли экскреция кабозантиниба и/или его метаболитов с грудным молоком. Из-за потенциального вреда для ребенка следует прекратить грудное вскармливание во время лечения кабозантинибом и в течение как минимум 4 месяцев после завершения терапии.

- Фертильность

Данные о влиянии на фертильность отсутствуют. Основываясь на доклинических данных по безопасности, фертильность мужчин и женщин может быть нарушена на фоне лечения кабозантинибом. И мужчинам, и женщинам следует проконсультироваться у специалиста и обсудить вопрос о сохранении репродуктивной функции до начала лечения кабозантинибом.

Терапия препаратом Кабометикс должна проводиться врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов.

Режим дозирования

Внутрь.

Таблетки следует проглатывать целиком, не разламывать. Следует воздержаться от приема пищи как минимум за 2 часа до приема и 1 час после приема препарата Кабометикс.

Рекомендуемая доза препарата Кабометикс составляет 60 мг один раз в день. Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняется клиническая польза от терапии или до развития неприемлемой токсичности.

При развитии нежелательных реакций может потребоваться временное прекращение терапии и/или снижение дозы препарата Кабометикс (см. Таблицу 1). Когда требуется снижение дозы, рекомендуется уменьшить сначала до 40 мг ежедневно, а затем до 20 мг в день. Временное прекращение терапии рекомендуется при развитии нежелательных реакций 3 или большей степени тяжести или при непереносимой токсичности 2 степени. Снижение дозы рекомендуется в том случае, когда нежелательные реакции будут постоянными, могут стать серьезными или непереносимыми. Если пациент пропустил прием препарата, пропущенная доза не должна приниматься, если до приема следующей дозы осталось меньше 12 часов.

Таблица 1 Рекомендуемая коррекция дозы препарата Кабометикс в случае развития нежелательных реакциях:

(pre)+-----------------------------------------------------------------+

(pre)¦Нежелательная реакция и степень ¦Коррекция лечения ¦

(pre)¦тяжести ¦ ¦

(pre)+---------------------------------+-------------------------------¦

(pre)¦Нежелательные реакции 1 и 2 ¦Корректировка дозы обычно не ¦

(pre)¦степени тяжести, которые являются¦требуется. ¦

(pre)¦переносимыми и легко купируются ¦Рассматривается возможность ¦

(pre)¦ ¦проведения симптоматического ¦

(pre)¦ ¦лечения в соответствии с ¦

(pre)¦ ¦показаниями. ¦

(pre)+---------------------------------+-------------------------------¦

(pre)¦Нежелательные реакции 2 степени ¦Временно прекращают лечение до ¦

(pre)¦тяжести, которые являются ¦тех пор, пока нежелательная ¦

(pre)¦непереносимыми и не могут быть ¦реакция не будет устранена до ¦

(pre)¦купированы уменьшением дозы или ¦=/<1 степени тяжести. ¦

(pre)¦симптоматическим лечением. ¦Проводят симптоматическое ¦

(pre)¦ ¦лечение в соответствии с ¦

(pre)¦ ¦показаниями. Рассматривают ¦

(pre)¦ ¦повторное начало лечения при ¦

(pre)¦ ¦сниженной дозе. ¦

(pre)+---------------------------------+-------------------------------¦

(pre)¦Нежелательные реакции 3 степени ¦Временно прекращают лечение до ¦

(pre)¦тяжести (кроме клинически ¦тех пор, пока нежелательная ¦

(pre)¦несущественных отклонений ¦реакция не будет устранена до ¦

(pre)¦лабораторных показателей от ¦=/<1 степени тяжести. ¦

(pre)¦нормы) ¦Проводят симптоматическое ¦

(pre)¦ ¦лечение в соответствии с ¦

(pre)¦ ¦показаниями. Рассматривают ¦

(pre)¦ ¦повторное начало лечения при ¦

(pre)¦ ¦сниженной дозе. ¦

(pre)+---------------------------------+-------------------------------¦

(pre)¦Нежелательные реакции 4 степени ¦Временно прекращают лечение. ¦

(pre)¦тяжести (кроме клинически ¦Проводят соответствующее ¦

(pre)¦несущественных отклонений ¦лечение. ¦

(pre)¦лабораторных показателей от ¦Если нежелательная реакция¦

(pre)¦нормы) ¦разрешается до =/< 1 степени¦

(pre)¦ ¦тяжести, повторно начинают¦

(pre)¦ ¦лечение препаратом Кабометикс ¦

(pre)¦ ¦при уменьшенной дозе. ¦

(pre)¦ ¦Если неблагоприятная реакция не¦

(pre)¦ ¦устраняется, навсегда¦

(pre)¦ ¦прекращают герапию препаратом¦

(pre)¦ ¦Кабометикс. ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------+

Примечание: Степени токсичности приведены в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института онкологии,версия 4.

- Сопутствующая терапия

Следует с осторожностью принимать сопутствующие лекарственные препараты, которые являются мощными ингибиторами CYP3A4, а также следует избегать постоянного применения сопутствующих лекарственных препаратов, которые являются мощными индукторами CYP3A4. Следует рассмотреть вопрос о выборе альтернативного сопутствующего лекарственного препарата без или с минимальной способностью индукции или ингибирования CYP3A4.

Режим дозирования у особых групп пациентов

- Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Коррекция дозы у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.

- Пациенты с почечной недостаточностью

Кабозантиниб следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. Кабозантиниб не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, так как безопасность и эффективность в этой популяции не установлены.

- Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести рекомендуемая доза составляет 40 мг один раз в день. Необходим тщательный контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций. При необходимости возможна коррекция дозы или прерывание лечения. Кабозантиниб не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, так как безопасность и эффективность в этой популяции не установлены.

- Пациенты с сердечной недостаточностью

Имеются ограниченные данные у пациентов с сердечной недостаточностью. Какие-либо конкретные рекомендации по дозированию отсутствуют.

- Детская популяция

Безопасность и эффективность кабозантиниба у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Наиболее распространенными серьезными побочными реакциями в популяции с распространённым почечно-клеточным раком (>/= 1 % частоты возникновения) являются диарея, повышение артериального давления, дегидрадация, гипонатриемия, тошнота, снижение аппетита, эмболия, слабость, гипомагниемия, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Наиболее частыми побочными реакциями любой категории (отмечены не менее чем, у 25 % пациентов) в популяции с распространённым почечно-клеточным раком были диарея, повышение артериального давления, слабость, увеличение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), увеличение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), тошнота, снижение аппетита, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, дисгевзия, снижение количества тромбоцитов, стоматит, анемия, рвота, снижение массы тела, диспепсия и запор. Повышение артериального давления чаще наблюдалось среди пациентов без предшествующего лечения (67%) по сравнению с пациентами после предшествующей таргетной анти-VEGF терапии (37%).

Побочные реакции перечислены в Таблице 2 согласно Системно-органным классам медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA) и категориями частоты проявления реакций.

Частота побочных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (>/=1/10); часто (от >/=1/100 до <1/10); нечасто (от >/=1/1 000 до <1/100), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

В каждой частотной группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

(pre)+----------------------------------------------------------------------------+

(pre)¦Системно-орган-¦Очень часто ¦Часто ¦Нечасто ¦Неизвестно ¦

(pre)¦ный класс ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------+--------------+-----------------+-----------+---------------¦

(pre)¦Инфекционные и ¦ ¦абсцесс ¦ ¦ ¦

(pre)¦паразитарные ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦заболевания ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------+--------------+-----------------+-----------+---------------¦

(pre)¦Нарушения со ¦анемия ¦тромбоцитопения. ¦лимфопения ¦ ¦

(pre)¦стороны крови и¦ ¦нейтропения ¦ ¦ ¦

(pre)¦лимфатической ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦системы ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------+--------------+-----------------+-----------+---------------¦

(pre)¦Нарушения со ¦гипотиреоз ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦стороны ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦эндокринной ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦системы ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------+--------------+-----------------+-----------+---------------¦

(pre)¦Нарушения со ¦снижение ¦дегидратация, ¦ ¦ ¦

(pre)¦стороны обмена ¦аппетита, ¦гипоальбуминемия,¦ ¦ ¦

(pre)¦веществ и ¦гипомагниемия,¦гипофосфатемия, ¦ ¦ ¦

(pre)¦питания ¦гипокалиемия ¦гипонатриемия, ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦гипокальциемия, ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦гиперкалиемия, ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦гипербилирубине- ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦мия ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦гипергликемия, ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦гипогликемия ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------+--------------+-----------------+-----------+---------------¦

(pre)¦Нарушения со ¦дисгевзия, ¦периферическая ¦судороги ¦Геморрагический¦

(pre)¦стороны нервной¦головная боль,¦сенсорная ¦ ¦инсульт ¦

(pre)¦системы ¦головокружение¦нейропатия ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------+--------------+-----------------+-----------+---------------¦

(pre)¦Нарушения со ¦ ¦шум в ушах ¦ ¦ ¦

(pre)¦стороны органа ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦слуха и ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦равновесия ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------+--------------+-----------------+-----------+---------------¦

(pre)¦Нарушения со ¦ ¦ ¦ ¦инфаркт ¦

(pre)¦стороны сердца ¦ ¦ ¦ ¦миокарда ¦

(pre)+---------------+--------------+-----------------+-----------+---------------¦

(pre)¦Нарушения со ¦повышение ¦венозный тромбоз,¦ ¦ ¦

(pre)¦стороны сосудов¦артериального ¦артериальный ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦давления, ¦тромбоз ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦кровотечение ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------+--------------+-----------------+-----------+---------------¦

(pre)¦Нарушения со ¦дисфония, ¦легочная эмболия ¦ ¦ ¦

(pre)¦стороны ¦диспноэ, ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦дыхательной ¦кашель ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦системы, ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦органов грудной¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦клетки и ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦средостения ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------+--------------+-----------------+-----------+---------------¦

(pre)¦Нарушения со ¦диарея, ¦перфорация ¦панкреатит,¦ ¦

(pre)¦стороны ¦тошнота, ¦желудочно-кишеч- ¦глоссодиния¦ ¦

(pre)¦желудочно-кише-¦рвота, ¦ного тракта, ¦ ¦ ¦

(pre)¦чного тракта ¦стоматит, ¦свищ, ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦запор, боль в ¦гастроэзофагеаль-¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦животе, ¦ная рефлюксная ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦диспепсия, ¦болезнь, ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦боль верхней ¦геморрой, боль в ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦части живота ¦ротовой полости, ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦сухость во рту ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------+--------------+-----------------+-----------+---------------¦

(pre)¦Нарушения со ¦ ¦печёночная ¦холестати- ¦ ¦

(pre)¦стороны печени ¦ ¦энцефалопатия ¦чес кий ¦ ¦

(pre)¦и ¦ ¦ ¦гепатит ¦ ¦

(pre)¦желчевыводящих ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦путей ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------+--------------+-----------------+-----------+---------------¦

(pre)¦Нарушения со ¦синдром ¦зуд, алопеция, ¦ ¦ ¦

(pre)¦стороны кожи и ¦ладонно-подош-¦сухость кожи, ¦ ¦ ¦

(pre)¦подкожных ¦венной ¦акнеформный ¦ ¦ ¦

(pre)¦тканей ¦эритродизесте-¦дерматит, ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦зии, сыпь ¦изменение цвета ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦волос ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------+--------------+-----------------+-----------+---------------¦

(pre)¦Нарушения со ¦боль в ¦мышечный спазм, ¦остеонекроз¦ ¦

(pre)¦стороны ¦конечности ¦боль в суставах ¦челюсти ¦ ¦

(pre)¦скелетно-мышеч-¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦ной и ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦соединительной ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦ткани ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------+--------------+-----------------+-----------+---------------¦

(pre)¦Нарушения со ¦ ¦протеинурия ¦ ¦ ¦

(pre)¦стороны почек и¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦мочевыводящих ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦путей ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------+--------------+-----------------+-----------+---------------¦

(pre)¦Общие ¦слабость, ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦расстройства и ¦воспаление ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦нарушения в ¦слизистой, ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦месте введения ¦астения, ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦периферический¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦отёк ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------+--------------+-----------------+-----------+---------------¦

(pre)¦Лабораторные и ¦снижение массы¦повышение ¦повышение ¦ ¦

(pre)¦инструменталь- ¦тела, ¦активности ¦концентра- ¦ ¦

(pre)¦ные данные ¦повышение ¦щелочной ¦ции ¦ ¦

(pre)¦ ¦активности АЛТ¦фосфатазы в ¦триглицери-¦ ¦

(pre)¦ ¦и ACT в плазме¦крови, повышение ¦дов в крови¦ ¦

(pre)¦ ¦крови ¦активности ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦гамма-глутамилт- ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦рансферазы, ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦повышение ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦концентрации ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦креатинина в ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦крови, повышение ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦активности ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦амилазы, ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦повышение ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦концентрации ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦липазы, повышение¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦концентрации ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦холестерина в ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦крови, снижение ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦количества ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦лейкоцитов ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------+--------------+-----------------+-----------+---------------¦

(pre)¦Травмы, ¦ ¦ ¦осложнение ¦ ¦

(pre)¦отравления и ¦ ¦ ¦заживления ¦ ¦

(pre)¦осложнения ¦ ¦ ¦раны ¦ ¦

(pre)¦процедур ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------------------------------------------------------------------+

Описание отдельных побочных реакций

Данные для следующих побочных реакций получены в результате опорных исследований среди пациентов с почечно-клеточным раком, получавших препарат Кабометикс* 60 мг ежедневно перорально после предшествующей VEGF-таргетной терапии и не получавших предварительного лечения.

- Перфорация желудочно-кишечного тракта

В исследовании, включавшем пациентов с почечно-клеточным раком после предшествующей VEGF-таргетной терапии (METEOR), перфорация желудочно-кишечного тракта 2 или 3 степени тяжести была зарегистрирована у 0,9 % (3/331) пациентов, получавших кабозантиниб. Медиана времени до развития этой побочной реакции составила 10,0 недель.

В исследовании, включавшем пациентов с почечно-клеточным раком, ранее не получавших лечения (CABOSUN), перфорация желудочно-кишечного тракта 4 и 5 степени тяжести была зарегистрирована у 2,6 % (2/78) пациентов, получавших кабозантиниб.

В ходе клинических исследований отмечались случаи перфорации с летальным исходом.

- Диарея

В исследовании, включавшем пациентов с почечно-клеточным раком после предшествующей VEGF-таргетной терапии (METEOR), диарея была зарегистрирована у 74 % (245/331) пациентов, получавших кабозантиниб; диарея 3 и 4 степени тяжести встречалась у 11 % пациентов, получавших кабозантиниб. Медиана времени до развития этой побочной реакции составила 4,9 недель.

В исследовании, включавшем пациентов с почечно-клеточным раком, ранее не получавших лечения (CABOSUN), диарея была зарегистрирована у 73 % (57/78) пациентов, получавших кабозантиниб; диарея 3 и 4 степени тяжести встречалась у 10 % пациентов, получавших кабозантиниб.

- Свищи

В исследовании, включавшем пациентов с почечно-клеточным раком после предшествующей VEGF-таргетной терапии (METEOR), свищи были зарегистрированы у 1,2 % (4/331) пациентов, получавших кабозантиниб, включая свищи заднего прохода у 0,6 % (2/331) пациентов. Одна побочная реакция была 3 степени тяжести, остальные - 2 степени тяжести. Медиана времени до развития этой побочной реакции составила 30,3 недель. В исследовании, включавшем пациентов с почечно-клеточным раком, не получавших предварительного лечения (CABOSUN), о случаях возникновения свищей не сообщалось.

- Кровотечения

В исследовании, включавшем пациентов с почечно-клеточным раком после предшествующей VEGF-таргетной терапии (METEOR), частота возникновения тяжелых кровотечений (>/= 3 степени тяжести) составляла 2,1 % (7/331 пациентов) среди получавших кабозантиниб. Медиана времени до развития этой побочной реакции составила 20,9 недель.

В исследовании, включавшем пациентов с почечно-клеточным раком, не получавших предварительного лечения таргетными препаратами (CABOSUN), частота возникновения тяжелых кровотечений (>/= 3 степени тяжести) составляла 5,1 % (4/78 пациентов) среди получавших кабозантиниб.

В ходе клинических исследований отмечались случаи кровотечения с летальным исходом.

- Задний обратимый лейкоэнцефалопатический синдром

В клинических исследованиях препарата Кабометикс (METEOR, CABOSUN) не сообщалось о случаях развития заднего обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома, однако случаи возникновения этого синдрома отмечались в других клинических исследованиях кабозантиниба (2/4872 пациентов, 0,04 %).

Так как большинство побочных реакций развивается на ранней стадии лечения, врач должен тщательно наблюдать за пациентом в течение первых восьми недель терапии, чтобы определить необходимость изменения дозы препарата. Побочные реакции, которые обычно проявляются в начале лечения, включают гипокальциемию, гипокалиемию, тромбоцитопению, повышение артериального давления, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, протеинурию и отклонения со стороны желудочно-кишечного тракта (боль в животе, воспаление слизистой оболочки, запор, диарея, рвота).

В опорном клиническом исследовании (METEOR) у пациентов с почечно-клеточным раком после предшествующей VEGF-таргетной терапии, снижение дозы и временное прекращение терапии по причине развития нежелательных явлений произошли соответственно у 59,8 % и 70 % пациентов, получавших кабозантиниб. Снижение дозы дважды потребовалось у 19,3 % пациентов. Среднее время до первого снижения дозы составляло 55 дней, а до временного прекращения терапии - 38 дней.

В клиническом исследовании (CABOSUN) у пациентов с почечно-клеточным раком, не получавших предварительного лечения, снижение дозы и временное прекращение терапии произошли у 46 % и 73 % пациентов, получавших кабозантиниб, соответственно.

Перфорации и свищи

При приеме кабозантиниба существует повышенный риск развития серьезных перфораций и свищей желудочно-кишечного тракта, иногда с летальным исходом. Пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит, перитонит, дивертикулит или аппендицит), инфильтрацией опухоли в желудочно-кишечный тракт или осложнением от предшествующей хирургической операции (особенно, когда это связано с медленным или неполным заживлением раны) должны тщательно оцениваться до начала лечения кабозантинибом, а в последствии таких пациентов следует тщательно контролировать на предмет развития симптомов перфораций и свищей, включая абсцесс и сепсис. Постоянная или повторяющаяся диарея может быть фактором риска для развития анального свища. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов с перфорацией желудочно-кишечного тракта или свищом, которые невозможно контролировать должным образом.

Тромбоэмболия

При приеме кабозантиниба имеется повышенный риск развития венозной тромбоэмболии, включая легочную эмболию, и артериальной тромбоэмболии. Кабозантиниб должен применяться с осторожностью у пациентов, которые находятся в группе риска или имеют в анамнезе такие случаи. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов, у которых развивается острый инфаркт миокарда или любые другие клинически значимые тромбоэмболические осложнения.

Кровотечение

При приеме кабозантиниба повышен риск возникновения тяжелого кровотечения. Пациенты с тяжелым кровотечением в анамнезе должны тщательно оцениваться до начала лечения кабозантинибом. Кабозантиниб не следует назначать пациентам, которые находятся в группе риска или имеют тяжелое кровотечение в анамнезе. Осложнения заживления раны

При приеме кабозантиниба существует повышенный риск развития осложнений заживления раны. Лечение кабозантинибом следует прекратить, по крайней мере, за 28 дней до запланированной операции, включая стоматологическую операцию, если это возможно. Решение возобновить терапию кабозантинибом после операции должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов с осложнениями заживления раны, требующими медицинского вмешательства.

Артериальная гипертензия

При приеме кабозантиниба имеется повышенный риск развития артериальной гипертензии. Артериальное давление должно надлежащим образом контролироваться до начала терапии кабозантинибом. Во время лечения кабозантинибом у всех пациентов следует контролировать развитие артериальной гипертензии и, при необходимости, проводить лечение по стандартной схеме. В случае стойкого повышения артериального давления, несмотря на использование антигипертензивных средств, дозу кабозантиниба следует уменьшить. Кабозантиниб следует отменить, если артериальная гипертензия тяжелая и стойкая, несмотря на антигипертензивную терапию и снижение дозы кабозантиниба. В случае развития гипертонического криза, терапию кабозантинибом следует прекратить.

Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии

При приеме кабозантиниба повышен риск возникновения синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии. При развитии тяжелого синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии следует рассмотреть возможность временного прекращения терапии кабозантинибом. Когда синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии достигнет 1 степени тяжести, следует возобновить терапию кабозантинибом с более низкой дозы.

Протеинурия

При приеме кабозантиниба существует повышенный риск развития протеинурии. Во время лечения кабозантинибом следует регулярно контролировать белок в моче. При развитии у пациентов нефротического синдрома кабозантиниб следует отменить.

Задний обратимый лейкоэнцефалопатический синдром

При приеме кабозантиниба наблюдалось развитие заднего обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома, так же известного как синдром задней обратимой энцефалопатии. У каждого пациента с множественными симптомами, включая эпилептиформные припадки, головную боль, нарушения зрения, спутанность сознания или изменение психического статуса необходимо рассматривать возможность развития данного синдрома. Лечение кабозантинибом следует отменять при развитии заднего обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома.

Удлинение QT интервала

Кабозантиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или у пациентов с имеющимся заболеванием сердца, брадикардией или нарушениями водно-электролитного баланса. На фоне лечения кабозантинибом следует проводить периодический мониторинг ЭКГ и концентрации электролитов в крови (кальций, калий и магний).

Индукторы и ингибиторы CYP3A4

Кабозантиниб является субстратом для CYP3A4. Одновременное введение кабозантиниба с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводило к увеличению экспозиции кабозантиниба в плазме крови. Необходимо соблюдать осторожность при применении кабозантиниба с препаратами, которые являются мощными ингибиторами CYP3A4.

Одновременное применение кабозантиниба с мощным индуктором CYP3A4 рифампицином приводило к снижению экспозиции кабозантиниба в плазме крови. Следует избегать длительного приема препаратов, которые являются мощными индукторами CYP3A4, на фоне лечения кабозантинибом.

Субстраты Р-гликопротеина

Кабозантиниб является ингибитором транспортной активности гликопротеина Р (IC50 = 7,0 мкМ), но не является субстратом гликопротеина Р. В связи с этим при совместном введении кабозантиниба и субстратов гликопротеина Р, кабозантиниб может увеличивать концентрации последних в плазме крови. Пациенты, получающие кабозантиниб, должны быть предупреждены о возможном взаимодействии при одновременном применении с субстратами гликопротеина Р (например, фексофенадин, алискирен, амбрисентан, дабигатрана этексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан).

Ингибиторы MRP2

Прием ингибиторов MRP2 может привести к повышению концентрации кабозантиниба в плазме крови, в связи с чем следует соблюдать осторожность при одновременном применении с ингибиторами MRP2 (например, циклоспорин, эфавиренз, эмтрицитабин).

Вспомогательные вещества

Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция не следует принимать кабозантиниб.

Кабозантиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Побочные реакции, такие как усталость и слабость, были связаны с кабозантинибом. Поэтому следует соблюдать осторожность при вождении или эксплуатации механизмов.

Не существует специфического антидота к кабозантинибу, возможные симптомы передозировки не установлены.

В случае подозрения на передозировку, следует прекратить применение кабозантиниба. Показана симптоматическая терапия. Клинико-лабораторные параметры метаболизма должны контролироваться не реже одного раза в неделю для выявления и оценки любых возможных изменений.

Влияние других лекарственных препаратов на кабозантиниб.

- Ингибиторы и индукторы CYP3A4

Одновременное применение мощного ингибитора CYP3A4 кетоконазола (400 мг в день в течение 27 дней) здоровыми добровольцами с однократным введением кабозантиниба уменьшало клиренс кабозантиниба (на 29 %) и повышало экспозицию кабозантиниба в плазме крови (AUC увеличивалась на 38 %). Следует соблюдать осторожность при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A4 (например, ритонавир, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, грейпфрутовый сок) с кабозантинибом.

Одновременное применение мощного индуктора CYP3A4 рифампицина (600 мг ежедневно в течение 31 дня) здоровыми добровольцами с однократным введением кабозантиниба увеличивало клиренс кабозантиниба (в 4,3 раза) и уменьшало экспозицию кабозантиниба в плазме крови (AUC уменьшалась на 77 %). Следует избегать постоянного совместного применения мощных индукторов CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]) с кабозантинибом.

- Препараты, изменяющие рН желудочного сока

Совместное применение ингибитора протонной помпы эзомепразола (40 мг в день в течение 6 дней) с разовой дозой кабозантиниба 100 мг у здоровых добровольцев не приводило к клинически значимому влиянию на экспозицию (AUC) кабозантиниба в плазме крови. Коррекция дозы не требуется при совместном применении кабозантиниба с препаратами, изменяющими рН желудочного сока (ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов и антациды).

- Ингибиторы MRP2

Данные in vitro демонстрируют, что кабозантиниб является субстратом MRP2. Поэтому совместное применение кабозантиниба с ингибиторами MRP2 может привести к повышению концентрации кабозантиниба в плазме крови.

- Секвестранты желчных кислот

Препараты, связывающие соли желчных кислот, такие как колестирамин и колестагель, могут взаимодействовать с кабозантинибом и влиять на его абсорбцию (или реабсорбцию), что приводит к потенциальному уменьшению экспозиции в плазме крови. Клиническое значение этого потенциального взаимодействия неизвестно.

Влияние кабозантиниба на другие лекарственные препараты.

Влияние кабозантиниба на фармакокинетику гормональных контрацептивов не изучалось. Поскольку контрацептивный эффект не может быть полностью гарантирован, рекомендуется использовать дополнительный метод контрацепции, такой как барьерный метод.

Из-за значительного связывания кабозантиниба с белками плазмы крови возможно взаимодействие с варфарином, основанного на механизме вытеснения из связи с белками. В случае их одновременного применения следует контролировать значения международного нормализованного отношения (MHO).

- Субстраты Р-гликопротеина

Кабозантиниб является ингибитором транспортной активности Р-гликопротеина (IC50 = 7,0 мкМ), но не является субстратом Р-гликопротеина. В связи с этим при совместном применении кабозантиниба и субстратов Р-гликопротеина, кабозантиниб может увеличивать концентрации последних в плазме крови. Пациенты, получающие кабозантиниб, должны быть предупреждены о возможном взаимодействии при одновременном применении с субстратами Р-гликопротеина (например, фексофенадин, алискирен, амбрисентан, дабигатрана этексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан).

Кабозантиниб это небольшая молекула, ингибитор различных рецепторных тирозинкиназ, участвующих в процессе роста опухоли, ангиогенеза, ремоделировании костной ткани, формирования лекарственной устойчивости и образования метастазов. Ингибирующая активность кабозантиниба оценивалась против целого ряда киназ, и кабозантиниб идентифицировали как ингибитор МЕТ (рецептора фактора роста гепатоцитов) и VEGF (фактора роста эндотелия сосудов). Кроме того, кабозантиниб ингибирует другие тирозинкиназы, включая рецептор GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYR03, MER, рецептор фактора роста стволовых клеток (KIT), TRKB, Fms-подобную тирозинкиназу-3 (FLT3) и TIE-2.

В доклинических исследованиях кабозантиниб показал дозозависимое снижение роста опухоли, регрессию опухоли и/или подавление метастазирования на значительном количестве различных опухолевых моделей.

- Всасывание

После перорального приема кабозантиниба максимальные концентрации (Сmax) в плазме достигаются через 3-4 часа. Второй пик максимальных концентраций препарата в плазме крови отмечается через 24 часа после приема кабозантиниба, что может указывать на кишечно-печеночную рециркуляцию препарата.

При повторном ежедневном приеме кабозантиниба в дозе 140 мг в течение 19 дней отмечено приблизительно 4-5-кратное увеличение экспозиции кабозантиниба (AUC, площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время") по сравнению с однократным приемом дозы. Равновесные концентрации кабозантиниба достигаются примерно на 15-й день.

У здоровых добровольцев однократный прием кабозантиниба в дозе 140 мг вместе с пищей с высоким содержанием жира приводит к увеличению значения Стах и AUC на 41% и 57%, соответственно, по сравнению с приемом натощак. Употребление пищи через 1 час после приема препарата не оказывает влияния на всасывание кабозантиниба.

- Распределение

Кабозантиниб in vitro значительно связывается с белками плазмы крови человека (>/= 99,7%). Рассчитанный на основании популяционной фармакокинетической модели, объем распределения (Vz) составляет около 319 л (SE: +/- 2,7 %). Связывание с белками не изменялось у пациентов с нарушением функции почек или печени легкой или средней степени тяжести.

- Метаболизм

Метаболизм кабозантиниба оценивался in vivo. В плазме крови определялось четыре метаболита препарата с экспозицией (AUC) на 10% превышающей уровень исходного вещества: XL 184-N-оксид, продукт расщепления амида XL 184, моногидроксисульфат XL 184 и продукт расщепления 6-дезметиламид сульфат. Экспозиция неконъюгированных метаболитов (ХЕ184-N-оксида и продукта расщепления амида XL 184), обладающих активностью менее 1% от активности исходного кабозантиниба, составляет менее 10% каждый от общей экспозиции препарата в плазме крови.

Кабозантиниб является субстратом изофермента CYP3A4 in vitro; нейтрализующие антитела к CYP3A4 ингибируют образование метаболита ХЕ184-N-оксида более, чем на 80% в НАДФН-зависимых микросомах печени человека. Напротив, нейтрализующие антитела к CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1 не влияли на образование метаболитов кабозантиниба. Нейтрализующие антитела к CYP2C9 оказывали минимальное влияние на метаболизм кабозантиниба (содержание метаболитов снижалось менее, чем на 20%).

- Выведение

В популяционном фармакокинетическом анализе кабозантиниба с использованием данных, собранных у 318 пациентов с почечно-клеточной карциномой и 63 здоровых добровольцев после перорального приема доз 60 мг, 40 мг и 20 мг, период полувыведения кабозантиниба из плазмы составляет около 99 часов. Средний клиренс (CL/F) в равновесном состоянии составил 2,2 л/час. После однократного приема радиоактивно меченного [14С]-кабозантиниба здоровыми добровольцами, уровень выделенной радиоактивности в течение 48 часов составил около 81 % от общей введенной радиоактивности, из них 54 % выделилось с калом и 27 % с мочой.

- Пациенты с нарушением функции почек

Результаты исследования у пациентов с почечной недостаточностью свидетельствуют о том, что Сmax и AUCo-inf кабозантиниба были на 19 % и 30 % выше у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (90 % ДИ для Сmax от 91,60 % до 155,51 %, AUC0-inf от 98,79 % до 171,26 %) и на 2 % и 6-7 % выше (90 % ДИ для Сmax от 78,64% до 133,52%, AUC0-inf от 79,61 % до 140,11 %) для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Применение кабозантиниба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не изучалось.

- Пациенты с нарушением функции печени

Результаты исследования у пациентов с печеночной недостаточностью показывают, что экспозиция (AUC0-inf) увеличилась на 81 % и 63 % у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести и печеночной недостаточностью средней степени тяжести соответственно (90% ДИ для AUCo-inf: от 121,44 % до 270,34% для легкой степени и от 107,37 % до 246,67 % для средней степени). Применение кабозантиниба у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось.

- Раса

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике кабозантиниба в зависимости от расы.

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

При температуре не выше 25 град.С. Хранить в недоступном для детей месте.