Вотриент

Вотриент

Пазопаниб (Pazopanibum)

противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибитор

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, капсуловидные, с гравировкой "GS JT" на одной стороне.

L01XE11. Пазопаниб

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

(pre)+-------------------------------------------------------------------+

(pre)¦Повидон К 30 ¦16,0 ¦32,0 ¦

(pre)+-------------------------------------+---------------+-------------¦

(pre)¦Целлюлоза микрокристаллическая ¦64,1 ¦128,1 ¦

(pre)+-------------------------------------+---------------+-------------¦

(pre)¦Пленочная оболочка ¦ ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------+---------------+-------------¦

(pre)¦ОпадрайR розовый YS-1-14762-А ¦9,61 ¦- ¦

(pre)+-------------------------------------+---------------+-------------¦

(pre)¦ОпадрайR белый YS-1-7706-G ¦- ¦19,21 ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------+

Примечание:

1. Заявленная масса плёночной оболочки предполагает 100% эффективность нанесения оболочки, Дистиллированная вода, используемая при грануляции и изготовлении пленочной оболочки, удаляется при сушке. В готовом продукте она отсутствует.

(pre)+-------------------------------------------------------------------+

(pre)¦Код опадрай ¦Компоненты ¦Количество, мг ¦

(pre)+--------------------+-----------------------+----------------------¦

(pre)¦ОпадрайR розовый¦Гидромеллоза ¦5,66 ¦

(pre)¦YS-1-14762-А +-----------------------+----------------------¦

(pre)¦ ¦Титана диоксид ¦2,98 ¦

(pre)¦ +-----------------------+----------------------¦

(pre)¦ ¦Макрогол-400 ¦0,77 ¦

(pre)¦ +-----------------------+----------------------¦

(pre)¦ ¦Полисорбат 80 ¦0,10 ¦

(pre)¦ +-----------------------+----------------------¦

(pre)¦ ¦Краситель железа оксид¦0,09 ¦

(pre)¦ ¦красный ¦ ¦

(pre)+--------------------+-----------------------+----------------------¦

(pre)¦ОпадрайR белый¦Гипромеллоза ¦11,47 ¦

(pre)¦YS-1-7706-G +-----------------------+----------------------¦

(pre)¦ ¦Титана диоксид ¦6,00 ¦

(pre)¦ +-----------------------+----------------------¦

(pre)¦ ¦Макрогол-400 ¦1,54 ¦

(pre)¦ +-----------------------+----------------------¦

(pre)¦ ¦Полисорбат 80 ¦0,19 ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------+

* лечение распространенного почечно-клеточного рака;

* лечение распространенной саркомы мягких тканей (кроме гастроинтестинальных стромальных опухолей и липосаркомы) у пациентов, ранее получавших химиотерапию.

-- тяжелая печеночная недостаточность (в связи с недостаточностью данных);

-- тяжелая почечная недостаточность (в связи с недостаточностью данных);

-- детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных);

-- беременность;

-- период грудного вскармливания;

-- повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Рекомендуемая доза препарата Вотриент составляет 800 мг внутрь один раз в сутки. Препарат Вотриент следует принимать не менее чем за один час до или через два часа после приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не нарушая их целостности (не разламывать, не разжевывать). Пропущенные дозы восполнять не следует, если до приема очередной дозы осталось менее 12 часов.

Подбор дозы:

В зависимости от индивидуальной переносимости суточная доза препарата может быть уменьшена или увеличена с шагом 200 мг, при этом максимальная суточная доза не должна превышать 800 мг и минимальная суточная доза не должна быть меньше 400 мг.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Следует избегать сопутствующего применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол), так как это может привести к повышению концентрации препарата Вотриент.

При необходимости совместного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 и пазопаниба, в соответствии с фармакокинетическими данными, рекомендуется уменьшение дозы препарата Вотриент до 400 мг (и ниже, если наблюдается проявление побочных эффектов). Ожидается, что при применении данной дозы значения AUC будут находиться в тех пределах, которые наблюдаются при применении стандартной дозы в отсутствии мощных ингибиторов изофермента CYP3A4. Тем не менее, клинические данные по коррекции дозы у пациентов, получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, отсутствуют.

Особые группы пациентов

*Дети

Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены.

*Пациенты пожилого возраста

Коррекции режима дозирования у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.

*Пациенты с нарушением функции почек

В связи с низкой степенью выведения пазопаниба и его метаболитов почками, почечная недостаточность не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику пазопаниба, поэтому коррекции режима дозирования не требуется у пациентов с клиренсом креатинина больше или равно 30 мл/мин.

Опыт применения пазопаниба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе или гемодиализе, отсутствует, поэтому применение пазопаниба у таких пациентов не рекомендуется.

*Пациенты с нарушением функции печени

Безопасность применения и фармакокинетика пазопаниба у пациентов с уже имеющимися нарушениями функции печени полностью не установлены. Пациентам с легким нарушением функции печени, установленным по значениям АЛТ и билирубина, коррекции дозы не требуется.

Пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести следует снизить дозу пазопаниба до 200 мг в сутки.

Данных о применении пазопаниба у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (концентрация общего билирубина > 3 Ч ВГН при любом уровне АЛТ) недостаточно, поэтому применение пазопаниба у таких пациентов не рекомендуется.

Безопасность пазопаниба при лечении распространенного почечно-клеточного рака (ПКР) оценивалась в ходе рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового исследования. Пациенты с распространенным и/или метастатическим ПКР были рандомизированы на 2 группы, получавшие позопаниб в дозе 800 мг один раз в день (n=290) и плацебо (n=145).

Безопасность пазопаниба при лечении саркомы мягких тканей (СМТ) оценивалась в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового исследования. Пациенты с распространенной СМТ (=369), получавшие ранее терапию антрациклинами, были рандомизированы в 2 грубппы, получавшие пазопаниб в дозе 800 мг один раз в день (n=246) и плацебо (n=123).

Нежелательные явления перечислены в таблице 1 в зависимости от анатомо-физиологической классификации и частоты встречаемости: очень часто (больше или равно 1/10), часто (больше или равно 1/100 и меньше 1/10), нечасто (больше или равно 1/1000 и меньше 1/100), редко (больше или равно 1/10000), очень редко (меньше 1/10000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата наблюдения.

таблица 1.

Данные клинических исследований:

(pre)+--------------------------------------------------------------------+

(pre)¦ ¦Распространенный ¦Саркома мягких тканей ¦

(pre)¦ ¦почечно-клеточный рак ¦ ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Со стороны кроветворной и лимфатической системы: ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Нейтропения ¦Часто ¦- ¦

(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦

(pre)¦Тромбоцитопения ¦Часто ¦- ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Со стороны эндокринной системы ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Гипотириоз ¦Часто ¦Часто ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Со стороны нервной системы ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Головокружение ¦Часто ¦Очень часто ¦

(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦

(pre)¦Дисгевзия ¦Часто ¦Очень часто ¦

(pre)¦(расстройство вкуса) ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦

(pre)¦Головная боль ¦Очень часто ¦Очень часто ¦

(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦

(pre)¦Ишемический инсульт(*)¦Нечасто ¦Нечасто ¦

(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦

(pre)¦Транзиторная ¦Часто ¦- ¦

(pre)¦ишемическая атака¦ ¦ ¦

(pre)¦(преходящее нарушение¦ ¦ ¦

(pre)¦мозгового ¦ ¦ ¦

(pre)¦кровообращения) ¦ ¦ ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Со стороны сердечно-сосудистой системы ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Повышение ¦Очень часто ¦Очень часто ¦

(pre)¦артериального давления¦ ¦ ¦

(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦

(pre)¦Нарушения сердечной¦Нечасто ¦Часто ¦

(pre)¦деятельности (такие¦ ¦ ¦

(pre)¦как снижение фракции¦ ¦ ¦

(pre)¦выброса левого¦ ¦ ¦

(pre)¦желудочка и¦ ¦ ¦

(pre)¦хроническая сердечная¦ ¦ ¦

(pre)¦недостаточность)(*) ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦

(pre)¦Инфаркт миокарда(*) ¦Нечасто ¦Часто ¦

(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦

(pre)¦Ишемия миокарда ¦Часто ¦- ¦

(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦

(pre)¦Удлиннение интервала¦Часто ¦Часто ¦

(pre)¦QT ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦

(pre)¦Желудочковая ¦Нечасто ¦- ¦

(pre)¦тахикардия "пируэт"¦ ¦ ¦

(pre)¦(torsade de¦ ¦ ¦

(pre)¦pointes)(*) ¦ ¦ ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Кашель ¦- ¦Очень часто ¦

(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦

(pre)¦Дисфония ¦Часто ¦Часто ¦

(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦

(pre)¦Диспноэ (одышка) ¦- ¦Очень часто ¦

(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦

(pre)¦Пневмоторакс ¦- ¦Часто ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Кровотечения ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Кровоизлияние в¦Нечасто ¦Нечасто ¦

(pre)¦головной мозг(*) ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦

(pre)¦Носовое кровотечение ¦Часто ¦Часто ¦

(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦

(pre)¦Желудочно-кишечное ¦Нечасто ¦Нечасто ¦

(pre)¦кровотечение ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦

(pre)¦Гематурия ¦Часто ¦Нечасто ¦

(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦

(pre)¦Артериальная ¦Очень часто ¦Очень часто ¦

(pre)¦гипертензия (*) ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦

(pre)¦Легочное кровотечение¦Нечасто ¦Часто ¦

(pre)¦(*) ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦

(pre)¦Венозные ¦Нечасто ¦Часто ¦

(pre)¦тромбоэмболические ¦ ¦ ¦

(pre)¦осложнения (*) ¦ ¦ ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Со стороны желудочно-кишечного тракта ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Боль в животе ¦Очень часто ¦Очень часто ¦

(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦

(pre)¦Анорексия ¦Очень часто ¦Очень часто ¦

(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦

(pre)¦Диарея ¦Очень часто ¦Очень часто ¦

(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦

(pre)¦Диспепсия ¦Часто ¦Часто ¦

(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦

(pre)¦Перфорация желудка или¦Нечасто ¦- ¦

(pre)¦кишечника (*) ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦

(pre)¦Образование желудочных¦Нечасто ¦Нечасто ¦

(pre)¦и/или кишечных свищей¦ ¦ ¦

(pre)¦(*) ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦

(pre)¦Повышение активности¦Часто ¦- ¦

(pre)¦липазы ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦

(pre)¦Тошнота ¦Очень часто ¦Очень часто ¦

(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦

(pre)¦Стоматит ¦- ¦Очень часто ¦

(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦

(pre)¦Рвота ¦Очень часто ¦Очент часто ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Со стороны печени и желчевыводящих путей ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Повышение активности¦Очень часто ¦Часто ¦

(pre)¦аланинаминотрансферазы¦ ¦ ¦

(pre)¦(АЛТ) ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦

(pre)¦Повышение активности¦Очень часто ¦Часто ¦

(pre)¦аспаратаминотрансфера-¦ ¦ ¦

(pre)¦зы (АСТ) ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦

(pre)¦Нарушение функции¦Часто ¦- ¦

(pre)¦печени ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦

(pre)¦Гипербилирубинемия ¦Часто ¦Нечасто ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Со стороны кожи и подкожной клетчатки ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Эксфолиативная сыпь ¦- ¦Очень часто ¦

(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦

(pre)¦Депигментация волос ¦Очень часто ¦Очень часто ¦

(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦

(pre)¦Поражение ногтей ¦- ¦Часто ¦

(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦

(pre)¦Пальмарно-плантарная ¦Часто ¦Очень часто ¦

(pre)¦эритродизестезия ¦ ¦ ¦

(pre)¦(ладонно-подошвенный ¦ ¦ ¦

(pre)¦синдром) ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦

(pre)¦Сыпь ¦Часто ¦Очень часто ¦

(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦

(pre)¦Депигментация кожи ¦Часто ¦Очень часто ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Со стороны почек и мочевыводящих путей ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Протеинурия (*) ¦Часто ¦Нечасто ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Оссалгия ¦- ¦Очень часто ¦

(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦

(pre)¦Миалгия ¦- ¦Очень часто ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Прочие ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Астения ¦Очень часто ¦Нечасто ¦

(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦

(pre)¦Снижение массы тела ¦Часто ¦Очень часто ¦

(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦

(pre)¦Боль в грудной клетке¦Часто ¦Очень часто ¦

(pre)¦(*) ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦

(pre)¦Озноб ¦- ¦Часто ¦

(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦

(pre)¦Повышенная ¦Очень часто ¦Очень часто ¦

(pre)¦утомляемость ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦

(pre)¦Периферический отек ¦- ¦Очень часто ¦

(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦

(pre)¦Снижение остроты¦- ¦Часто ¦

(pre)¦зрения ¦ ¦ ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------+

"-" - в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом препарата пазопаниб не установлена;

* - подробная информация приведена в разделе "Особые указания и меры предосторожности при применении".

В таблице 2 представлены отклонения лабораторных показателей, встречавшихся у больше или равно 15% пациентов с ПКР, получавших пазопаниб в ходе основных клинических исследований. Степень отклонения основывается на классификации СТСАЕ Национального института рака.

Таблица 2

(pre)+--------------------------------------------------------------------+

(pre)¦Параметры ¦Пазопаниб (N=290) ¦Плацебо (N=145) ¦

(pre)¦ +-----------------------+----------------------¦

(pre)¦ ¦Все ¦Сте- ¦Степень¦Все ¦Сте- ¦Степень¦

(pre)¦ ¦степени,¦пень ¦4, % ¦степе- ¦пень ¦4, % ¦

(pre)¦ ¦% ¦3, % ¦ ¦ни, % ¦3, % ¦ ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ Гематологические ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Лейкопения ¦37 ¦0 ¦0 ¦6 ¦0 ¦0 ¦

(pre)+---------------------+-------+-------+-------+------+-------+-------¦

(pre)¦Нейтропения ¦34 ¦1 ¦<1 ¦6 ¦0 ¦0 ¦

(pre)+---------------------+-------+-------+-------+------+-------+-------¦

(pre)¦Тромбоцитопения ¦32 ¦<1 ¦<1 ¦5 ¦0 ¦<1 ¦

(pre)+---------------------+-------+-------+-------+------+-------+-------¦

(pre)¦Лимфопения ¦31 ¦4 ¦<1 ¦24 ¦1 ¦0 ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ Биохимические ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Повышение аткивности¦53 ¦10 ¦2 ¦22 ¦1 ¦0 ¦

(pre)¦АЛТ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------------+-------+-------+-------+------+-------+-------¦

(pre)¦Повышение активности¦53 ¦7 ¦<1 ¦19 ¦<1 ¦0 ¦

(pre)¦АСТ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------------+-------+-------+-------+------+-------+-------¦

(pre)¦Гипергликемия ¦41 ¦<1 ¦0 ¦33 ¦1 ¦0 ¦

(pre)+---------------------+-------+-------+-------+------+-------+-------¦

(pre)¦Повышение ¦36 ¦3 ¦<1 ¦10 ¦1 ¦<1 ¦

(pre)¦концентрации общего¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦билирубина ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------------+-------+-------+-------+------+-------+-------¦

(pre)¦Гипофосфатемия ¦34 ¦4 ¦0 ¦11 ¦0 ¦0 ¦

(pre)+---------------------+-------+-------+-------+------+-------+-------¦

(pre)¦Гипокальцемия ¦33 ¦1 ¦1 ¦26 ¦1 ¦<1 ¦

(pre)+---------------------+-------+-------+-------+------+-------+-------¦

(pre)¦Гипонатриемия ¦31 ¦4 ¦1 ¦24 ¦4 ¦1 ¦

(pre)+---------------------+-------+-------+-------+------+-------+-------¦

(pre)¦Гиперкалиемия ¦27 ¦4 ¦<1 ¦23 ¦5 ¦0 ¦

(pre)+---------------------+-------+-------+-------+------+-------+-------¦

(pre)¦Гиперкреатинемия ¦26 ¦0 ¦<1 ¦25 ¦<1 ¦0 ¦

(pre)+---------------------+-------+-------+-------+------+-------+-------¦

(pre)¦Гипомагниемия ¦26 ¦<1 ¦1 ¦14 ¦0 ¦0 ¦

(pre)+---------------------+-------+-------+-------+------+-------+-------¦

(pre)¦Гипогликемия ¦17 ¦0 ¦<1 ¦3 ¦0 ¦0 ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------+

В таблице 3 представлены отклонения лабораторных показателей, встречавшихся у больше или равно 15% пациентов с СМТ, получавших пазопаниб в ходе регистрационных клинических исследований. Степень отклонения основывается на классификации СТСАЕ Национального института рака.

Таблица 3

(pre)+--------------------------------------------------------------------+

(pre)¦Параметры ¦Пазопаниб (N=240) ¦Плацебо (N=123) ¦

(pre)¦ +-----------------------+----------------------¦

(pre)¦ ¦Все ¦Сте- ¦Степень¦Все ¦Сте- ¦Степень¦

(pre)¦ ¦степени,¦пень ¦4, % ¦степе- ¦пень ¦4, % ¦

(pre)¦ ¦% ¦3, % ¦ ¦ни, % ¦3, % ¦ ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ Гематологические ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Лейкопения ¦44 ¦1 ¦0 ¦15 ¦0 ¦0 ¦

(pre)+---------------------+-------+-------+-------+------+-------+-------¦

(pre)¦Нейтропения ¦33 ¦4 ¦0 ¦7 ¦0 ¦0 ¦

(pre)+---------------------+-------+-------+-------+------+-------+-------¦

(pre)¦Тромбоцитопения ¦36 ¦3 ¦<1 ¦6 ¦0 ¦<1 ¦

(pre)+---------------------+-------+-------+-------+------+-------+-------¦

(pre)¦Лимфоцитопения ¦43 ¦10 ¦0 ¦36 ¦9 ¦2 ¦

(pre)+---------------------+-------+-------+-------+------+-------+-------¦

(pre)¦Анемия ¦27 ¦5 ¦2 ¦23 ¦<1 ¦<1 ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ Биохимические ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Повышение аткивности¦32 ¦3 ¦0 ¦23 ¦<1 ¦0 ¦

(pre)¦щелочной фосфатазы¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦(ЩФ) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------------+-------+-------+-------+------+-------+-------¦

(pre)¦Повышение активности¦46 ¦8 ¦2 ¦18 ¦2 ¦<1 ¦

(pre)¦АЛТ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------------+-------+-------+-------+------+-------+-------¦

(pre)¦Повышение активности¦51 ¦5 ¦3 ¦22 ¦2 ¦0 ¦

(pre)¦АСТ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------------+-------+-------+-------+------+-------+-------¦

(pre)¦Гипергликемия ¦45 ¦<1 ¦0 ¦35 ¦2 ¦0 ¦

(pre)+---------------------+-------+-------+-------+------+-------+-------¦

(pre)¦Повышение ¦29 ¦1 ¦0 ¦7 ¦2 ¦0 ¦

(pre)¦концентрации общего¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦билирубина ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------------+-------+-------+-------+------+-------+-------¦

(pre)¦Гиперальбуминемия ¦34 ¦<1 ¦0 ¦21 ¦0 ¦0 ¦

(pre)+---------------------+-------+-------+-------+------+-------+-------¦

(pre)¦Гипонатриемия ¦31 ¦4 ¦0 ¦20 ¦3 ¦0 ¦

(pre)+---------------------+-------+-------+-------+------+-------+-------¦

(pre)¦Гипокалиемия ¦16 ¦1 ¦0 ¦11 ¦0 ¦0 ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------+

Данные пострегистрационного наблюдения, в том числе спонтанные сообщения о клинических случаях; отчеты о серьезных нежелательных явлениях в ходе текущих исследований; исследований клинической фармакологии и эксполиативных исследований, оценивающих применение препарата по незарегистрированным показаниям:

Инфекции и инвазии: нечасто (с или без нейтропении).

*Влияние на функцию печени

При применении пазопаниба отмечены случаи развития печеночной недостаточности (повышение активности АЛТ, ACT и концентрации билирубина), включая случаи с летальным исходом. В большинстве случаев отмечалось изолированное повышение активности АЛТ и ACT, не сопровождавшееся одновременным повышением активности щелочной фосфатазы или концентрации билирубина.

Необходимо проводить мониторинг активности "печеночных" ферментов перед назначением пазопаниба и, как минимум, один раз в 4 недели или чаще (по клиническим показаниям) в течение, как минимум, первых 4 месяцев лечения. Периодический мониторинг следует проводить и по истечении первых 4 месяцев. Данные указания касаются пациентов с исходными значениями общего билирубина меньше или равно 1,5 Ч ВГН, а также активностями АЛТ и АСТ меньше или равно 2 Ч ВГН.

* Пациенты с изолированным повышением активности АЛТ выше ВГН в 3-8 раз могут продолжать прием пазопаниба, при этом следует еженедельно мониторировать показатели функции печени до тех пор, пока активность АЛТ не снизится до 1-ой степени токсичности или до исходного значения.

* Пациентам с повышением активности АЛТ > 8 Ч ВГН следует прервать прием пазопаниба до снижения активности АЛТ до 1-ой степени токсичности или до исходного значения. Если потенциальная польза возобновления приема пазопаниба превышает риск развития гепатотоксичности, то прием пазопаниба может быть возобновлен в уменьшенной дозе до 400 мг один раз в сутки под еженедельным контролем показателей функции печени в течение 8 недель. При последующих приемах пазопаниба в случае повторного повышения активности АЛТ > 3 Ч ВГН пазопаниб следует полностью отменить.

* У пациентов с повышением активности АЛТ > 3 Ч ВГН и одновременным повышением концентрации билирубина > 2 Ч ВГН пазопаниб следует полностью отменить.

Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает риск повышения активности АЛТ и требует особой осторожности и тщательного наблюдения.

Помимо рекомендаций о назначении пациентам с легким нарушением функции печени пазопаниба в дозе 800 мг один раз в сутки, а пациентам с умеренным нарушением функции печени снижать начальную дозу пазопаниба до 200 мг в сутки, никаких рекомендаций по дополнительной коррекции дозы в процессе лечения на основании результатов печеночных тестов сыворотки у пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени не выработано.

*Артериальная гипертензия

При лечении пазопанибом наблюдалось повышение АД и случаи гипертонического криза. Перед назначением пазопаниба следует добиться адекватного контроля АД. Следует проводить мониторинг АД и, при необходимости, проводить гипотензивную терапию.

Гипертензия (систолическое давление больше или равно 150 или диастолическое давление больше или равно 100 мм.рт.ст) возникает в начале курса лечения (в 39% случаев к 9-му дню и в 88% случаев в течение первых 18 недель). В случае резистентной артериальной гипертензии (несмотря на проводимую гипотензивную терапию) доза пазопаниба может быть уменьшена. В случае тяжелой артериальной гипертензии, резистентной к гипотензивным средствам, или, если появляются признаки гипертонического криза, пазопаниб следует отменить.

Удлинение интервала QT и желудочковая тахикардия типа "пируэт"

При применении пазопаниба отмечались случаи удлинения интервала QT и желудочковой тахикардии типа "пируэт".

У пациентов, имеющих в анамнезе удлинение интервала QT, принимающих антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QT, а также у пациентов с заболеваниями сердца, которые могут осложняться нарушениями ритма, рекомендуется применять позопаниб в условиях периодического контроля электрокардиограммы и концентрации электролитов (кальций, магний, калий).

*Артериальный тромбоз

Зарегистрированы случаи инфаркта миокарда, стенокардии, ишемического инсульта и преходящей ишемии головного мозга. Сообщалось о случаях с летальным исходом.

Пазопаниб должен назначаться с осторожностью пациентам с повышенным риском возникновения артериального тромбоза или с артериальным тромбозом в анамнезе. Таким образом, решение о назначении пазопаниба следует принимать индивидуально на основании оценки соотношения риск/польза.

*Кровотечения

В связи с тем, что при применении пазопаниба зарегистрированы случаи кровотечения (в том числе с летальным исходом), пациентам, у которых отмечались эпизоды кровохарканья, внутричерепные или желудочно-кишечные кровотечения в течение последних 6 месяцев пазопаниб следует назначить с осторожностью.

Перфорация и образование свищей желудочно-кишечного тракта

Отмечались случаи перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и формирования свищей. Сообщалось о случаях с летальным исходом. В связи с этим пазопаниб должен назначаться с осторожностью пациентам с повышенным риском перфорации ЖКТ и формирования свищей.

*Заживление ран

Исследования влияния пазопаниба на заживление ран не проводились.

Поскольку ингибиторы VEGFR могут ухудшать заживление ран, пазопаниб следует отменить как минимум за 7 дней перед плановым оперативным вмешательством.

Решение о возобновлении лечения пазопанибом после операции следует принимать на основании клинической оценки адекватности заживления послеоперационной раны. Пазопаниб следует отменить у пациентов с расхождением краев раны.

*Гипотиреоз

Рекомендуется профилактический мониторинг функции щитовидной железы.

*Протеинурия

На фоне терапии пазопанибом отмечены случаи возникновения протеинурии. Рекомендуется периодический мониторинг динамики протеинурии у таких пациентов. В случае развития почечного синдрома пазопаниб следует отменить.

*Сочетание с другими видами системной противоопухолевой терапии

Клинические исследования применения пазопаниба в сочетании с пеметрекседом (немелкоклеточный рак легкого) и лапатинибом (рак шейки матки) были прекращены досрочно в связи с ростом токсических проявлений и/или смертности. В связи с этим установить безопасную и эффективную дозу при применении данных комбинаций не удалось. В настоящее время пазопаниб не показан для применения в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами.

*Использование в педиатрии

Поскольку механизм действия пазопаниба может способствовать развитию выраженных нарушений роста и созревания органов в период раннего постнатального развития (по данным доклинических исследований), пазопаниб не следует назначать детям в возрасте до 2 лет.

Беременность и лактация

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Влияние Вотриента на способность управлять автотранспортом не изучалось. Следует принимать во внимание общее состояние пациента и профиль побочного действия препарата.

В клинических исследованиях пазопаниб применялся в дозах до 2 г.

Симптомы: дозолимитирующая токсичность (повышенная утомляемость 3 степени) и артериальная гипертензия 3 степени наблюдались у 1 из 3 пациентов, принявших 2 г и 1 г пазопаниба в сутки соответственно. Возможно усиление описанных выше побочных реакций.

Лечение: проведение симптоматической терапии. Вследствие высокой степени связывания пазопаниба с белками плазмы его выведение при гемодиализе незначительно.

*Индукторы или ингибиторы изофермента CYP3A4

На основании данных исследований in vitro можно полагать, что окислительный метаболизм пазопаниба в микросомах печени человека протекает, в основном, при участии изофермента CYP3A4, с незначительным вкладом изоферментов CYP1A2 и СYР2С8. Таким образом, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут изменять метаболизм пазопаниба.

*Ингибиторы изофермента CYP3A4

Совместное применение пазопаниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефозадон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) может приводить к повышению концентрации пазопаниба. Грейпфрутовый сок также может увеличивать концентрацию пазопаниба.

*Применение 1500 мг лапатиниба-субстрата и слабого ингибитора изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP -- с 800 мг пазопаниба приводит к увеличению примерно на 50-60% средних величин AUC(0-24) и Сmах пазопаниба по сравнению с применением одного пазопаниба в дозе 800 мг. Совместное применение пазопаниба с ингибиторами изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP (например, лапатиниб) приводит к повышению плазменной концентрации пазопаниба.

Таким образом, следует избегать совместного применения препарата с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, либо следует применять альтернативные препараты, не обладающие или обладающие минимальным ингибирующим действием на изофермент CYP3A4.

В случае необходимости совместного применения пазопаниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата.

*Индукторы изофермента СУР3А4

Индукторы изофермента CYP3A4, например рифампицин, могут уменьшать плазменную концентрацию пазопаниба. Рекомендуется выбор альтарнативных препаратов, не обладающих или обладающих минимальной ингибирующей активностью в отношении изофермента CYP3A4.

*Влияние пазопаниба на субстраты цитохрома P450.

В исследованиях in vitro микросом печени человека было доказано, что пазопаниб ингибирует ферменты цитохрома 1А2, 3А4, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 и 2Е1. Способность к индукции изофермента CYP3A4 у человека была продемонстрирована в исследованиях in vitro с использованием человеческого X-рецептора прегнана (PXR). В исследованиях фармакологических свойств пазопаниба, где препарат применялся в дозе 800 мг один раз в сутки, было показано, что пазопаниб не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (субстрат изофермента CYP1A2), варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) или омепразола (субстрат изофермента CYP2C19) у пациентов со злокачественными новообразованиями.

*Пазопаниб приводил к увеличению средних значений AUC и Сmах мидазолама (субстрат изофермента CYP3A4) примерно на 30% и повышению на 33-64% соотношения концентраций декстрометорфана и декстрорфана в моче после приема внутрь декстрометорфана (субстрат изофермента CYP2D6).

Совместное применение 800 мг пазопаниба один раз в сутки и паклитаксела 80 мг/м2 (субстрат изоферментов CYP3A4 и CYP2C8) один раз в неделю приводило, в среднем, к повышению AUC и Сmах паклитаксела на 26% и 31% соответственно.

Одновременное применение пазопаниба с субстратами изоферментов CYP3A4, 2D6, 2C8 с узким терапевтическим диапазоном не рекомендуется.

*Влияние пазопаниба на другие ферменты и транспортные белки

Исследования in vitro также показали, что пазопаниб является мощным ингибитором UGT1A1 и ОАТР1В1 с подавляющей дозой (IC50) 1,2 мкМ и 0,79 мкМ, соответственно. Пазопаниб может повышать концентрации лекарственных препаратов, выведение которых осуществляется в основном при участии UGT1A1 и ОАТР1В1.

*Одновременное применение пазопаниба и симвастатина

Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает частоту повышения активности АЛТ. В объединенной популяции пациентов, участвовавших в исследованиях монотерапии пазопанибом, о повышении активности АЛТ > 3 Ч ВГН сообщалось у 126 из 895 (14%) пациентов, которые не принимали статин, и у 11 из 41 (27%) пациентов, одновременно принимавших сумвастатин (р=0,038). Если у пациента, одновременно принимающего симвастатин, повышается активность АЛТ, следует выполнить рекомендации по дозированию пазопаниба и отменить симвастатин. Данных для оценки риска одновременного применения альтернативных статинов и пазопаниба недостаточно.

*Влияние приема пищи на фармакокинетику пазопаниба.

Прием пазопаниба вместе с насыщенной или бедной жирами пищей приводит к примерно двукратному увеличению AUC и Сmах препарата.

Пазопаниб является активным, влияющим на многие рецепторы-мишени, ингибитором тирозинкиназы для приема внутрь.

Пазопаниб связывается с рецепторами эндотелиального фактора роста сосудов, выделенного из тромбоцитов фактора роста, и рецептором фактора стволовых клеток, при этом значения ингибирующей концентрации в 50% (IС50) составляют 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль/л соответственно.

Пазопаниб является ингибитором множества тирозинкиназ, в том числе тирозинкиназы рецептора эндотелиальных факторов роста-1, 2, 3 (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3), рецептора фактора роста тромбоцитов альфа и бета (PDGFR-альфа и PDGFR-бета), рецептора фактора роста фибробластов-1 и -3 (FGFR-1, -3), рецептора цитокина (Kit), рецептора интерлейкина-2, индуцируемого киназой Т-клеток (Itk), лейкоцитспецифической протеин-тирозинкиназы (Lck) и трансмембранного гликопротеинового рецептора тирозинкиназы (c-Fms). In vitro пазопаниб ингибирует лиганд-индуцируемое автофосфорилирование VEGFR-2, Kit и PDGFR-бета. In vivo пазопаниб ингибирует VEGF-индуцируемое фосфорилирование VEGFR-2 в тканях легкого мышей, ангиогенез на мышиных моделях и рост некоторых человеческих опухолевых ксенотрансплантантов у мышей. Наблюдалось повышение артериального давления (АД) при равновесных концентрациях пазопаниба (Css).

Всасывание

Пазопаниб всасывается, достигая максимальных концентраций (Сmах), в среднем, через 2-4 часа после приема внутрь. Ежедневный прием приводит к 1-, 2-, 3-, 4- кратному увеличению площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC). При ежедневном приеме 800 мг пазопаниба значения AUC и Cmах составляли 1,037 ч Ч мкг/мл и 58,1 мкг/мл (эквивалентно 132 мкмоль/л), соответственно. Существенного увеличения AUC и Сmax не наблюдалось при повышении дозы пазопаниба более 800 мг. Системная экспозиция пазопаниба увеличивалась при приеме с пищей. Назначение пазопаниба с пищей с высоким и низким содержанием жира приводит приблизительно к 2-кратному увеличению AUC и Сmах. Таким образом, пазопаниб следует принимать, по меньшей мере, за 1 час до или через 2 часа после приема пищи.

Назначение 400 мг пазопаниба в виде раскрошенной таблетки вызывает увеличение AUC(0-72) и Cmax приблизительно в 2 раза и вызывает уменьшение tmax время достижения максимальной концентрации в плазме) приблизительно на 1,5 часа по сравнению с назначением целой таблетки. Данные результаты показывают, что биодоступность и степень абсорбции пазопаниба при пероральном приеме увеличивается при приеме раскрошенной таблетки по сравнению с целой таблеткой. Поэтому из-за такой возможности повышенного воздействия таблетки пазопаниба не следует измельчать.

Распределение

Связывание пазопаниба с белками плазмы крови in vivo составляло более 99% вне зависимости от концентрации в диапазоне 10-100 мкг/мл.

Данные in vitro позволяют предполагать, что пазопаниб является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что метаболизм пазопаниба опосредован преимущественно изоферментом CYP3A4, а также в незначительной степени изоферментами CYP1A2 и CYP2C8.

Выведение

Пазопаниб выводится медленно со средним значением периода полувыведения 30,9 часа после приема в рекомендованной дозе 800 мг. Выведение осуществляется, в основном, кишечником, при этом только менее 4% принятой дозы выводится почками.

Особые группы пациентов

*Пациенты с нарушением функции почек:

Выведение пазопаниба не зависит от клиренса креатинина (30-150 мл/мин). Нарушение функции почек не должно повлиять на системное воздействие пазопаниба, поэтому пациентам с клиренсом креатиннна больше или равно 30 мл/мин коррекции дозы не требуется.

*Пациенты с нарушением функции печени:

У пациентов с легким нарушением функции печени (нормальная концентрация билирубина при повышении активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) любой степени или повышение концентрации билирубина до 1,5 Ч верхней границы нормы (ВГН), независимо от уровня АЛТ) после однократной дозы пазопаниба 800 мг один раз в сутки средние значения (Cmax 30,9 мкг/мл, интервал 12,5-47,3 и AUC(0-24) 841,8 мкг Ч ч/мл, интервал 600,4-1078) сопоставимы со средними значениями у пациентов с нормальной функцией печени (Сmax 49,4 мкг/мл, интервал 17,1-85,7 и AUC(0-24) 888,2 мкг Ч ч/мл, интервал 345,5-1482).

Максимальная переносимая доза пазопаниба у пациентов с умеренным нарушением функции печени (повышение концентрации билирубина > 1,5 Ч до 3 Ч ВГН, независимо от уровня АЛТ) составляла 200 мг один раз в сутки. Средние значения Cmax (22,4 мкг/мл, интервал 6,4-32,9) и AUC(0-24) (350,0 мкг Ч ч/мл, интервал 131,8-487,7) после приема 200 мг пазопаниба один раз в сутки у пациентов с умеренным нарушением функции печени составляли приблизительно 45% и 39%, соответственно, от средних значений у пациентов с нормальной функцией печени после приема препарата в дозе 800 мг один раз в сутки. Недостаточно данных о пациентах с тяжелым нарушением функции печени (концентрация общего билирубина > 3 Ч ВГН, независимо от уровня АЛТ), поэтому не рекомендовано применять пазопаниб у этих пациентов.