Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры энтректиниба и его основного активного метаболита (М5) были охарактеризованы у пациентов с солидными опухолями со слияниями генов NTRK, и ЖЛ57-положительным НМРЛ, а также у здоровых добровольцев.
Фармакокинетика энтректиниба и М5 является линейной и не зависит от дозы или времени. Равновесное состояние достигается в течение одной недели для энтректиниба и в течение двух недель для М5 при ежедневном введении препарата Розлитрек.
Согласно данным, полученным в условиях in vitro, энтректиниб является слабым субстратом P-gp. Точный вклад, вносимый P-gp в условиях in vivo, неизвестен. Метаболит М5 является субстратом P-gp. Энтректиниб не является субстратом BCRP, но М5 является субстратом BCRP. Энтректиниб и М5 не являются субстратами ОАТР1В1 или 0АТР1ВЗ. Абсорбция
После однократного перорального приема препарата Розлитрек в дозе 600 мг после приема пищи пациентами с положительным по слиянию NTRK и АО57-положительным НМРЛ энтректиниб быстро всасывался, время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Ттах) составило приблизительно от 4 до 6 часов. По данным анализа популяционной фармакокинетики равновесное состояние достигалось в течение 5 дней при приеме 600 мг энтректиниба один раз в сутки.
Клинически значимого влияния приема пищи на биодоступность энтректиниба не наблюдалось.
Распределение
Энтректиниб и его основной активный метаболит М5 имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови человека независимо от концентрации препарата. В плазме крови человека энтректиниб и М5 имели сходную степень связывания с белками, наблюдалось связывание >99% при клинически значимой концентрации.
После однократного перорального приема энтректиниба среднее геометрическое значение объема распределения (Vz/F) составляло 600 л, что указывает на обширное распределение препарата. Энтректиниб демонстрирует отношение концентраций в головном мозге и в плазме крови в равновесном состоянии от 0.4 до 2.2 у ряда видов животных (у мышей, крыс и собак) при клинически значимых уровнях системной экспозиции.
Биотрансформация
Энтректиниб метаболизируется преимущественно под действием изофермента CYP3A4 (-76%). Небольшой вклад со стороны нескольких других ферментов системы изофермента CYP и UGT1А4, согласно имеющимся оценкам, составляет в общей сложности <25 %. Активный метаболит М5 (образующийся под действием изофермента CYP3A4) и прямой N-глюкуронидный конъюгат, Ml 1, (образующийся под действием UGT1A4) представляют собой два основных циркулирующих метаболита.
Элиминация
Среднее накопление в равновесном состоянии, рассчитанное с использованием модели популяционной фармакокинетики, после приема энтректиниба в дозе 600 мг один раз в сутки составило 1.89 (+/- 0.381) и 2.01 (+/- 0.437) для М5. После однократного введения [14С]-меченого энтректиниба 83% радиоактивности выводилось с калом (36% дозы в виде неизменного энтректиниба и 22% в виде М5) при минимальном выведении с мочой (3%). Энтректиниб и М5 составляют примерно 73% радиоактивности в системном кровотоке при Сmах и примерно половину общей радиоактивности AUCinf.
Рассчитанный методом популяционного анализа фармакокинетики кажущийся клиренс CL/F составил 19.6 л/ч и 52.4 л/ч для энтректиниба и М5 соответственно. Период полувыведения энтректиниба и М5 по расчетам составил 20 и 40 часов соответственно.
Линейность(нелинейность)
Энтректиниб имеет линейную фармакокинетику в диапазоне доз от 100 мг до 600 мг.
(выделенипе) Фармакодинамика
Энтректиниб представляет собой ингибитор тропомиозин-рецепторных киназ TRKA, TRKB и TRKC (кодируемых NTRK1, NTRK2 и NTRK3 соответственно), протоонкогенной тирозин-протеинкиназы (ROS1J и киназы анапластической лимфомы (ALK), значения концентрации полумаксимального ингибирования (IC50) которого составляют от 0.1 до 2 нМ. Основной активный метаболит энтректиниба, М5, показал аналогичную эффективность и активность против TRK, ROS1 и ALK в условиях in vitro.
Слитые белки, которые включают домены киназы TRK, ROS1 или ALK, являются фактором онкогенного потенциала за счет гиперактивации нисходящих сигнальных путей, ведущих к неограниченной пролиферации клеток. Энтректиниб в исследованиях, проведенных в условиях in vitro и in vivo, продемонстрировал способность к ингибированию линий раковых клеток, полученных из опухолей различных типов, включая подкожные и внутричерепные опухоли, несущие слитые гены NTRK, ROS1 и ALK.
Предшествующие курсы терапии другими препаратами, которые ингибируют те же самые киназы, могут способствовать развитию резистентности к энтректинибу.
Мутации резистентности в домене киназы TRK, обнаруженные после отмены энтректиниба, включают NTRK1 (G595R, G667C) nNTRK3 (G623R, G623E и G623K). Мутации резистентности в домене киназы ROS1, обнаруженные после отмены энтректиниба, включают G2032R, F2004C и F2004I.
Молекулярные причины развития первичной резистентности к энтректинибу неизвестны. В связи с этим невозможно выяснить, влияет ли наличие сопутствующего онкогенного фактора в дополнение к слиянию генов NTRK на эффективность ингибирования TRK.
Клиническая эффективность и безопасность
Солидные опухоли со слияниями генов NTRK
Эффективность у взрослых пациентов
Эффективность препарата Розлитрек оценивали в подгруппе взрослых пациентов с неоперабельными или метастатическими солидными опухолями со слияниями генов NTRK, которые были включены в одно из трех многоцентровых несравнительных открытых клинических исследований (ALKA, STARTRK-1 и STARTRK-2). Для включения в объединенную подгруппу у пациентов должны были быть подтвержденные солидные опухоли со слияниями генов NTRK\ заболевание должно было быть доступным для оценки с использованием критериев оценки ответа при солидных опухолях (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) vl.l; продолжительность последующего наблюдения с момента первой оценки опухоли после начала лечения должна была составлять по меньшей мере 12 месяцев, и пациенты не должны были ранее получать терапию ингибитором TRK (пациенты с сопутствующими драйверными мутациями, в тех случаях, когда они были известны, были исключены). Пациентов с первичными опухолями ЦНС оценивали отдельно с использованием критериев оценки ответа на терапию в нейроонкологии (Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria, RANO). Пациенты получали препарат Розлитрек, 600 мг, внутрь один раз в сутки до прогрессирования заболевания или до развития признаков неприемлемой токсичности. Первичными конечными точками эффективности были ЧОО и ДО, оцениваемые с использованием заслепленной независимой централизованной оценки (Blinded Independent Central Review, BICR) в соответствии с Критериями оценки ответа солидных опухолей (RECIST) vl.l.
Оценка эффективности была проведена у 150 взрослых пациентов с солидными опухолями со слияниями генов NTRK, включенных в данные исследования. 49.3% пациентов были мужского пола, медиана возраста составила 59 лет (диапазон: от 21 года до 88 лет), 38% и 12% пациентов были в возрасте >65 лет и >75 лет соответственно, 58.7% были представителями европеоидной расы, 26% - представителями монголоидной расы, 5.4% пациентов - испанского или латиноамериканского происхождения, 63% пациентов никогда не курили.
Общесоматический статус по шкале ECOG (Восточной объединенной онкологической группы) на этапе включения составил 0 (41.3%), 1 (50%) или 2 (8.7%) балла. У большинства пациентов (95.3%) было метастатическое заболевание [наиболее распространенными участками с метастазами были легкие (60.7%), лимфатические узлы (54.7%), кости (27.3%), печень (36%) и головной мозг (20%)], у 4.7% пациентов процесс был местно-распространенным. 81.3% и 60.7% пациентов перенесли хирургическое вмешательство и лучевую терапию по поводу онкологического заболевания соответственно. 77.3% пациентов ранее получали системное противоопухолевое лечение, в том числе химиотерапию (69.3%), а 34% пациентов ранее не получали системной терапии по поводу метастатического заболевания.
Наиболее распространенными видами рака были саркома (21.3%), рак легкого (20.7%), опухоли слюнных желез (17.3%), рак щитовидной железы (10.7%), колоректальный рак (7.3%) и рак молочной железы (6%). У большинства пациентов (87.3%) отмечалось слияние генов NTRK, выявленное с использованием секвенирования следующего поколения (NGS), и у 12.7% пациентов отмечалось слияние генов NTRK, выявленное с использованием других тестов на основе нуклеиновых кислот. Медиана общей продолжительности последующего наблюдения составила 30.6 месяца.
