В комбинации с эндокринной терапией
Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются диарея, инфекции, нейтропения, лейкопения, анемия, утомляемость, тошнота, рвота и снижение аппетита.
Нежелательные реакции приведены в соответствии с классами систем органов и частотой, представленными в Медицинском словаре для нормативно-правовой деятельности (MedDRA).
Нежелательные реакции распределены и представлены по частоте развития: очень частые (>= 1/10), частые (от >= 1/100 до <1/10), нечастые (от >= 1/1000 до <1/100), редкие (от >= 1/10000 до <1/1000), очень редкие (<1/10000), с неизвестной частотой (частота не может быть определена на основании имеющихся данных). В каждой группе нежелательные реакции расположены в порядке убывания степени тяжести.
Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе клинического исследования 3 фазы при применении препарата ЗЕНЛИСТИК в комбинации с эндокринной терапией (анастрозолом, летрозолом, эксеместаном или тамоксифеном) для терапии рака молочной железы на ранних стадиях (исследование MQNARCHE):
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто: инфекции1.
1 - Включают все предпочтительные термины, которые являются частью класса системы органов "Инфекционные и паразитарные заболевания". Наиболее частыми инфекциями (>5%) были инфекции верхних дыхательных путей (10,5%), инфекции мочевыводящих путей (11%) и назофарингит (8,7%).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, снижение числа лимфоцитов.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение; часто - дисгевзия.
Нарушения со стороны органа зрения: часто - повышенное слезотечение.
Нарушения со стороны сосудов: часто - венозная тромбоэмболия2.
2 - Явления венозной тромбоэмболии включали: тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию легочной артерии, тромбоз синусов твердой мозговой оболочки, тромбоз подключичной вены, тромбоз подмышечной вены, тромбоз глубоких вен системы нижней полой вены и вен малого таза.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - интерстициальная легочная болезнь/пневмонит.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея3, рвота, тошнота, стоматит, часто - диспепсия.
3 - В группе терапии препаратом ЗЕНЛИСТИК в комбинации с эндокринной терапией было зарегистрировано одно явление 5 степени тяжести.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь, алопеция; часто -зуд, поражение ногтей.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - утомляемость.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение показателя АЛТ, повышение показателя ACT.
Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований 3 фазы при применении препарата ЗЕНЛИСТИК в комбинации с эндокринной терапией (летрозолом, анастрозолом или фулвестрантом) для терапии распространенного или метастатического рака молочной железы (MONARCH 2 и MONARCH 3):
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто: инфекции1.
1 - Включают все предпочтительные термины, которые являются частью класса системы органов "Инфекционные и паразитарные заболевания".
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения; часто - снижение числа лимфоцитов; нечасто - фебрильная нейтропения.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - дисгевзия, головокружение.
Нарушения со стороны органа зрения: часто - повышенное слезотечение.
Нарушения со стороны сосудов: часто - венозная тромбоэмболия2.
2 - Явления венозной тромбоэмболии включали: тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию легочной артерии, тромбоз синусов твердой мозговой оболочки, тромбоз подключичной вены, тромбоз подмышечной вены, тромбоз глубоких вен системы нижней полой вены и вен малого таза.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - интерстициальная легочная болезнь/пневмонит.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, рвота, тошнота.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, зуд, сыпь; часто - сухость кожи.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - мышечная слабость.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - утомляемость, пирексия.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение показателя АЛТ, повышение показателя ACT.
Описание отдельных нежелательных реакций
Нейтропения
В ходе исследований часто сообщалось о случаях развития нейтропении. В исследовании MONARCHE сообщалось о случаях развития нейтропении у 44,6% пациентов. У 18,5% пациентов, получавших препарат ЗЕНЛИСТИК в комбинации с эндокринной терапией, наблюдалось развитие нейтропении 3 или 4 степени (на основании лабораторных исследований). Медиана времени до развития первого эпизода нейтропении 3 или 4 степени составляла 29 дней, при этом медиана продолжительности нейтропении - 16 дней.
Сообщалось о развитии фебрильной нейтропении у 0,3% пациентов. Ни у одного пациента не наблюдалось нейтропенического сепсиса. В исследованиях MONARCH 2 и MONARCH 3 сообщалось о случаях развития нейтропении у 41,5% пациентов, получавших препарат ЗЕНЛИСТИК в комбинации с ингибитором ароматазы или фулвестрантом, при этом у 28,2% пациентов наблюдалось развитие нейтропении 3 и 4 степени (на основании лабораторных исследований). Медиана времени до развития первого эпизода нейтропении 3 или 4 степени составляла от 29 до 33 дней, при этом медиана продолжительности нейтропении - от 11 до 15 дней. Сообщалось о развитии фебрильной нейтропении у 0,9% пациентов. Нейтропенический сепсис наблюдался у <1% пациентов с метастатическим раком молочной железы. При нейтропении 3 или 4 степени тяжести рекомендуется коррекция дозы (см. раздел "Способ применения и дозы").
Диарея
Диарея была наиболее часто сообщаемой нежелательной реакцией. Частота развития диареи была выше в течение первого месяца терапии препаратом ЗЕНЛИСТИК, после чего снижалась.
В исследовании MONARCHE медиана времени до развития первого эпизода диареи любой степени составляла 8 дней, а медиана продолжительности диареи - 6 дней (для диареи 2 степени тяжести) и 5 дней (для диареи 3 степени тяжести). В исследованиях MONARCH 2 и MONARCH 3 медиана времени до развития первого эпизода диареи любой степени составляла от 6 до 8 дней, а медиана продолжительности диареи - от 9 до 12 дней (для диареи 2 степени тяжести) и от 6 до 8 дней (для диареи 3 степени тяжести). Купирование диареи достигалось с помощью сопутствующей терапии такими лекарственными препаратами, как лоперамид, и/или посредством коррекции дозы (см. раздел "Способ применения и дозы").
Повышение показателя аминотрансфераз
В исследовании MONARCHE часто сообщалось о случаях повышения показателей АЛТ и ACT (9,5% и 9,2%, соответственно) у пациентов, получавших препарат ЗЕНЛИСТИК в комбинации с эндокринной терапией, при этом повышение показателя АЛТ или ACT 3 или 4 степени тяжести (на основании лабораторных исследований) наблюдалось у 2,2% и 0,7% пациентов, соответственно. У пациентов с повышением показателя АЛТ 3 или 4 степени медиана времени до развития данного явления составляла 73,5 дня, медиана времени до его разрешения - 14 дней.
У пациентов с повышением показателя ACT 3 или 4 степени медиана времени до развития данного явления составляла 83 дня, медиана времени до его разрешения - 13 дней. В исследованиях MONARCH 2 и MONARCH 3 часто сообщалось о случаях повышения показателя АЛТ и ACT (15,1% и 14,2%, соответственно) у пациентов, получавших препарат ЗЕНЛИСТИК в комбинации с ингибитором ароматазы или фулвестрантом, при этом повышение показателя АЛТ или ACT 3 или 4 степени тяжести (на основании лабораторных исследований) наблюдалось у 6,1% и 4,2% пациентов, соответственно. У пациентов с повышением показателя АЛТ 3 или 4 степени медиана времени до развития данного явления составляла от 57 дней до 61 дня, медиана времени до его разрешения - 14 дней. У пациентов с повышением показателя ACT 3 или 4 степени медиана времени до развития данного явления составляла от 71 дня до 185 дней, медиана времени до его разрешения - от 13 до 15 дней. При повышении показателя АЛТ или ACT 3 или 4 степени тяжести рекомендуется коррекция дозы (см. раздел "Способ применения и дозы").
Повышение концентрации креатинина
Было показано, что при применении препарата ЗЕНЛИСТИК происходит повышение концентрации креатинина. В исследовании MONARCHE было показано, что у 99,3% пациентов повышалась концентрация креатинина в сыворотке крови (на основании лабораторных исследований), при этом повышение концентрации креатинина 3 или 4 степени тяжести отмечалось у 0,4% пациентов. Среди пациентов, получавших только эндокринную терапию, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови (все степени тяжести) было зарегистрировано у 88,4% пациентов. В исследованиях MONARCH 2 и MONARCH 3 было показано, что у 98,3% пациентов при применении препарата ЗЕНЛИСТИК повышается концентрация креатинина в сыворотке крови (на основании лабораторных исследований), при этом повышение концентрации креатинина 3 или 4 степени тяжести отмечалось у 1,9% пациентов. Среди пациентов, получавших только монотерапию ингибитором ароматазы или фулвестрантом, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови (все степени тяжести) было зарегистрировано у 78,4% пациентов. Было показано, что абемациклиб повышает концентрацию креатинина в сыворотке крови ввиду ингибирования переносчиков тубулярной секреции почек без влияния на скорость клубочковой фильтрации (СКФ), определяемой по клиренсу йогексола. В клинических исследованиях повышение концентрации креатинина в сыворотке отмечалось в течение первого месяца применения препарата ЗЕНЛИСТИК, и концентрация креатинина оставалась повышенной, но стабильной в течение всего периода лечения, причем это повышение было обратимым после прекращения лечения и не сопровождалось изменениями в маркерах функции почек, таких как азот мочевины крови, цистатин С или СКФ, рассчитанная на основании уровня цистатина С.
В качестве монотерапии
Наиболее распространенными нежелательными реакциями, о которых сообщалось в ходе клинического исследования с частотой >= 20%, были диарея, утомляемость, тошнота, снижение аппетита, боль в животе, нейтропения, рвота, инфекции, анемия, головная боль и тромбоцитопения. Нейтропения 3 и 4 степени тяжести наблюдалась у пациентов, получавших препарат ЗЕНЛИСТИК.
Наиболее частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось в исследовании MONARCH 1 с частотой >= 10% были:
- нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, тошнота, боль в животе, рвота, запор, сухость во рту, стоматит;
- инфекционные и паразитарные заболевания: инфекции;
-общие расстройства и нарушения в месте введения: утомляемость1, пирексия;
1 - Включает астению, утомляемость;
- нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения2, анемия3, тромбоцитопения4, лейкопения5;
- Включает нейтропению, снижение числа нейтрофилов;
3 - Включает анемию, снижение гематокрита, снижение уровня гемоглобина, снижение числа эритроцитов;
4 - Включает снижение числа тромбоцитов, тромбоцитопению;
5 - Включает лейкопению, снижение числа лейкоцитов.
- нарушения со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита, обезвоживание;
- нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель;
- нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия;
- нарушения со стороны нервной системы: головная боль, дисгевзия, головокружение;
- нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция;
- лабораторные и инструментальные данные: повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, снижение массы тела, снижение числа лейкоцитов, снижение числа нейтрофилов, анемия, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов, повышение показателя АЛТ, повышение показателя ACT.
Описание отдельных нежелательных реакций
Повышение концентрации креатинина
Было показано, что при применении абемациклиба повышается концентрация креатинина в сыворотке крови, что связано с ингибированием переносчиков тубулярной секреции почек без нарушения гломерулярной функции. В клинических исследованиях повышение концентрации креатинина в сыворотке (среднее увеличение на 0,2 - 0,3 мг/дл) отмечалось в течение первого 28-дневного цикла применения препарата ЗЕНЛИСТИК, и концентрация креатинина оставалась повышенной, но стабильной в течение всего периода лечения, причем это повышение было обратимым после прекращения лечения. Для определения нарушения функции почек могут использоваться альтернативные маркеры, такие как азот мочевины крови, цистатин С или рассчитанная СКФ, которые не основаны на креатинине.
Пострегистрационный опыт применения
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальная легочная болезнь/пневмонит (с частотой >= 1,0% - <10%).