Алеценза

АЛЕЦЕНЗА

Алектиниб

противоопухолевое средство - протеинкиназы ингибитор

Твердые капсулы, размер 1. корпус и крышечка капсулы от белого до желтовато-белого цвета. На корпусе капсулы нанесена надпись "150 mg" черного цвета. На крышечке капсулы нанесена надпись "ALE" черного цвета.

Содержимое капсулы: порошок или скомковавшийся порошок от белого до светло-желтого цвета.

L01XE36. Алектиниб

Одна капсула содержит:

действующее вещество: алектиниб - 150 мг (в виде алектиниба гидрохлорида - 16ЕЗЗ

мг);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 33.67 мг, гидроксипропилцеллюлоза (гипролоза) - 15.00 мг, натрия лаурилсульфат - 75.00 мг, кальция карбоксиметилцеллюлоза (кальция кармеллоза) - 43.35 мг, магния стеарат - 1.65 мг;

оболочка капсулы: каррагинан - 0.25 мг, калия хлорид - 0.42 мг, титана диоксид (Е171) - 4.20 мг, воск карнаубский <0.10(10) , крахмал кукурузный <0.10(10), гипромеллоза - 61.63 мг;

чернила для нанесения надписи на капсуле: краситель железа оксид красный (Е172), краситель железа оксид желтый (Е172), алюминиевый лак FD&C Blue No.2 (El32), воск карнаубский, шеллак белый, глицерил моноолеат, 1-бутанол, спирт этиловый безводный.

Монотерапия местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого с опухолевой экспрессией киназы анапластической лимфомы (ALK-положительный):

* в первой линии терапии;

* при прогрессировании заболевания на фоне терапии кризотинибом или при ее непереносимости.

Повышенная чувствительность к алектинибу или к другим вспомогательным веществам препарата в анамнезе.

Беременность и период грудного вскармливания.

Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не изучались).

Нарушение функции почек тяжелой степени тяжести.

Редкая наследственная непереносимость галактозы, врожденная недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

- Контрацепция

Пациентки или половые партнерши пациентов, обладающие детородным потенциалом, должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время терапии препаратом Алеценза и в течение не менее 3 месяцев после приема последней дозы препарата.

- Беременность

Женщинам детородного потенциала необходимо избегать беременности при приеме препарата Алеценза. Клинические исследования препарата Алеценза у беременных женщин не проводились. В силу своего механизма действия препарат Алеценза может оказывать повреждающее воздействие на плод.

- Доклинические данные

В исследованиях на животных алектиниб вызывал развитие эмбриофетальной токсичности.

- Период грудного вскармливания

Неизвестно, выводится ли препарат Алеценза с грудным молоком. Исследований по оценке влияния препарата Алеценза на выработку грудного молока или наличию препарата Алеценза в грудном молоке не проводилось. Поскольку большинство препаратов проникает в грудное молоко, и риск для грудных детей не может быть исключен, пациенткам следует воздержаться от грудного вскармливания на фоне приема препарата Алеценза.

Перед применением препарата Алеценза в первой линии терапии НМРЛ необходимо установить наличие опухолевой экспрессии киназы анапластической лимфомы (ALK). Для выявления пациентов с ALK-положительным НМРЛ необходимо использовать вали-дированный метод определения ALK.

Капсулы препарата Алеценза следует принимать одновременно с приемом пищи и проглатывать целиком. Открывать или растворять капсулы нельзя.

Рекомендуемая доза препарата Алеценза составляет 600 мг (четыре капсулы по 150 мг) два раза в сутки (суточная доза составляет 1200 мг), внутрь

Пациенты с исходным нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по Чайлд-Пью) должны получать препарат Алеценза в начальной дозе 450 мг 2 раза в сутки (суточная доза составляет 900 мг), внутрь.

- Продолжительность лечения

Лечение препаратом Алеценза рекомендуется проводить до прогрессирования заболевания или до развития непереносимой токсичности.

- Задержка приема или пропуск дозы

Если прием очередной дозы пропущен, ее можно принять позднее, при условии, что интервал между приемом пропущенной дозы и приемом следующей запланированной дозы составляет не менее 6 часов. Несмотря на возникновение рвоты после приема препарата Алеценза , следующую дозу необходимо принять в запланированное время.

- Коррекция дозы

Для контроля нежелательных явлений может потребоваться временное прерывание лече-ния. уменьшение дозы или полное прекращение применения препарата Алеценза .

Дозу препарата необходимо уменьшать пошагово, на 150 мг 2 раза в сутки, в зависимости от переносимости.

Если применение препарата в дозе 300 мг 2 раза в сутки невозможно из-за непереносимости, терапию препаратом Алеценза следует полностью прекратить.

В таблице 1 ниже приведены общие рекомендации по коррекции дозы препарата Алеценза .

Таблица 1. Схема снижения дозы.

(pre)+-------------------------------------------------------------------+

(pre)¦Схема снижения дозы ¦Уровень дозы ¦

(pre)+--------------------------------+----------------------------------¦

(pre)¦Доза ¦600 мг 2 раза в сутки ¦

(pre)+--------------------------------+----------------------------------¦

(pre)¦Первое снижение дозы ¦450 мг 2 раза в сутки ¦

(pre)+--------------------------------+----------------------------------¦

(pre)¦Второе снижение дозы ¦300 мг 2 раза в сутки ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------+

Таблица 2. Коррекция дозы при развитии отдельных нежелательных реакций.

(pre)+--------------------------------------------------------------------+

(pre)¦Нежелательная реакция, степень ¦Терапия препаратом Алеценза ¦

(pre)¦тяжести ¦ ¦

(pre)+---------------------------------+----------------------------------¦

(pre)¦Интерстициальная болезнь легких ¦Следует немедленно прервать ¦

(pre)¦(ИБЛ)/пневмонит (все степени ¦лечение и полностью прекратить ¦

(pre)¦тяжести) ¦терапию, если иные потенциальные ¦

(pre)¦ ¦причины возникновения ¦

(pre)¦ ¦ИБЛ/пневмонита не установлены. ¦

(pre)+---------------------------------+----------------------------------¦

(pre)¦Повышение активности АЛТ ¦Временно приостановить терапию; ¦

(pre)¦(аланинами-нотрансферазы) или ACT¦дождаться восстановления ¦

(pre)¦(аспартатамино-трансферазы) до ¦показателей до исходного уровня ¦

(pre)¦>/=3 степени тяжести (>5 х ВГН), ¦или до =/<1 степени тяжести (=/<3 ¦

(pre)¦с сопутствующим повышением ¦х ВГН), затем возобновить ¦

(pre)¦концентрации общего билирубина ¦применение препарата в сниженной ¦

(pre)¦=/<2 х ВГН ¦дозе (см. Таблицу 1) ¦

(pre)+---------------------------------+----------------------------------¦

(pre)¦Повышение активности АЛТ или ACT ¦Следует полностью прекратить ¦

(pre)¦до >/=2 степени тяжести (>3 х ¦терапию препаратом Алеценза . ¦

(pre)¦ВГН), с сопутствующим повышением ¦ ¦

(pre)¦концентрации общего билирубина >2¦ ¦

(pre)¦х ВГН (в отсутствие холестаза или¦ ¦

(pre)¦гемолиза) ¦ ¦

(pre)+---------------------------------+----------------------------------¦

(pre)¦Брадикардия(а) 2 или 3 степени ¦Следует временно приостановить ¦

(pre)¦тяжести (симптоматическая, ¦терапию препаратом; дождаться ¦

(pre)¦возможно тяжелая и клинически ¦уменьшения степени тяжести ¦

(pre)¦значимая, требующая медицинского ¦брадикардии до =/<1 степени (без ¦

(pre)¦вмешательства) ¦симптомов) или восстановления ¦

(pre)¦ ¦частоты сердечных сокращений до ¦

(pre)¦ ¦>/=60 уд/мин. Необходимо оценить ¦

(pre)¦ ¦действие сопутствующих препаратов ¦

(pre)¦ ¦с известной способностью вызывать ¦

(pre)¦ ¦брадикардию, а также действие ¦

(pre)¦ ¦антигипертензивных препаратов. ¦

(pre)¦ ¦Если способствующий одновременно ¦

(pre)¦ ¦применяемый препарат был выявлен и¦

(pre)¦ ¦отменен или была произведена ¦

(pre)¦ ¦коррекция его дозы, следует ¦

(pre)¦ ¦возобновить терапию препаратом ¦

(pre)¦ ¦Алеценза в исходной дозе после ¦

(pre)¦ ¦уменьшения степени тяжести ¦

(pre)¦ ¦брадикардии до =/<1 степени (без ¦

(pre)¦ ¦симптомов) или увеличения частоты ¦

(pre)¦ ¦сердечных сокращений до >/=60 ¦

(pre)¦ ¦уд/мин. ¦

(pre)¦ ¦Если такой препарат не был выявлен¦

(pre)¦ ¦или не был отменен, или не ¦

(pre)¦ ¦произведена коррекция его дозы, ¦

(pre)¦ ¦следует возобновить терапию ¦

(pre)¦ ¦препаратом АлецензаR в сниженной ¦

(pre)¦ ¦дозе (см. Таблицу 1) после ¦

(pre)¦ ¦уменьшения степени тяжести ¦

(pre)¦ ¦брадикардии до =/<1 степени (без ¦

(pre)¦ ¦симптомов) или увеличения частоты ¦

(pre)¦ ¦сердечных сокращений до >/=60 ¦

(pre)¦ ¦уд/мин. ¦

(pre)+---------------------------------+----------------------------------¦

(pre)¦Брадикардия(а) 4 степени тяжести ¦Если способствующий одновременно ¦

(pre)¦(с жизнеугрожающими ¦применяемый препарат не был ¦

(pre)¦последствиями, требующая ¦выявлен, следует полностью ¦

(pre)¦незамедлительного медицинского ¦прекратить терапию препаратом ¦

(pre)¦вмешательства) ¦Алеценза. ¦

(pre)¦ ¦Если такой препарат выявлен и ¦

(pre)¦ ¦отменен или произведена коррекция ¦

(pre)¦ ¦его дозы, следует возобновить ¦

(pre)¦ ¦терапию препаратом Алеценза в ¦

(pre)¦ ¦сниженной дозе (см. Таблицу 1) ¦

(pre)¦ ¦после уменьшения степени тяжести ¦

(pre)¦ ¦брадикардии до =/<1 степени (без ¦

(pre)¦ ¦симптомов) или увеличения частоты ¦

(pre)¦ ¦сердечных сокращений до >/=60 ¦

(pre)¦ ¦уд/мин при условии постоянного ¦

(pre)¦ ¦наблюдения в соответствии с ¦

(pre)¦ ¦клиническими показаниями. ¦

(pre)¦ ¦При повторном возникновении ¦

(pre)¦ ¦брадикардии применение препарата ¦

(pre)¦ ¦Алеценза следует полностью ¦

(pre)¦ ¦прекратить. ¦

(pre)+---------------------------------+----------------------------------¦

(pre)¦Повышение активности КФК >5 х ВГН¦Следует временно приостановить ¦

(pre)¦ ¦терапию препаратом и дождаться ¦

(pre)¦ ¦восстановления активности КФК до ¦

(pre)¦ ¦исходного уровня или до =/<2.5 х ¦

(pre)¦ ¦ВГН, затем возобновить применение ¦

(pre)¦ ¦препарата в исходной дозе. ¦

(pre)+---------------------------------+----------------------------------¦

(pre)¦Повышение активности КФК >10 х ¦Следует временно приостановить ¦

(pre)¦ВГН или повторное повышение ¦терапию препаратом и дождаться ¦

(pre)¦активности КФК >5 х ВГН ¦восстановления активности КФК до ¦

(pre)¦ ¦исходного уровня или до=/ <2.5 х ¦

(pre)¦ ¦ВГН, затем возобновить применение ¦

(pre)¦ ¦препарата в сниженной дозе (см. ¦

(pre)¦ ¦Таблицу 1). ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------+

а) Частота сердечных сокращений менее 60 ударов в минуту

Дозирование в особых случаях

- Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность препарата Алеценза у детей и подростков (<18 лет) не изучены.

- Пациенты пожилого/старческого возраста

Коррекции дозы препарата Алеценза у пациентов >/=65 лет не требуется.

- Пациенты с нарушением функции почек

Коррекции дозы препарата Алеценза у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести не требуется. Применение препарата Алеценза у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести не изучено, однако поскольку алектиниб выводится почками в незначительной степени, коррекции дозы у таких пациентов не требуется.

- Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с исходным нарушением функции печени легкой (класс А по Чайлд-Пью) или средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) коррекции начальной дозы не требуется Пациенты с исходным нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по Чайлд-Пью) должны получать препарат Алеценза в начальной дозе 450 мг 2 раза в сутки (суточная доза составляет 900 мг), внутрь. Рекомендуется соответствующее наблюдение (контроль за показателями функции печени) для всех пациентов с нарушением функции печени.

Безопасность препарата Алеценза оценивали в клинических исследованиях (КИ) у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом. при применении в рекомендованной дозе 600 мг два раза в сутки; медиана экспозиции составила 11 месяцев (0-35 месяцев). Безопасность препарата Алеценза также оценивали в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ. ранее не получавших лечение, при применении в рекомендованной дозе 600 мг два раза в сутки; медиана экспозиции составила 17.9 месяцев.

Наиболее частыми (>/=20%) нежелательными реакциями были запор (36%), отеки (34%, включая периферический, генерализованный, отек век и периорбитальный отек); миалгия (31%, включая миалгию и скелетно-мышечную боль), тошнота (22%), повышение концентрации билирубина (21%, включая повышение концентрации билирубина в крови, гипер-билирубинемию и повышение концентрации конъюгированного билирубина), анемия (20%, включая анемию и снижение уровня гемоглобина) и сыпь (20%, включая сыпь, ма-куло-папулезную сыпь, акнеиформный дерматит, эритему, генерализованную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь и макулярную сыпь).

Ниже представлен перечень нежелательных реакций, отмечавшихся в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, и у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение. Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (>/=10%), часто (>/=1% и <10%), нечасто (>/=0.1% и <1%), редко (>/=0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%).

- Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

очень часто - анемия(1).

- Нарушения со стороны нервной системы:

часто - дисгевзия (нарушение вкусовых восприятий)(#2).

- Нарушения со стороны органа зрения:

очень часто - расстройства зрения(3).

- Нарушения со стороны сердца:

очень часто - брадикардия(4).

- Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

часто - интерстициальная болезнь легких/пневмонит.

- Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто - запор, тошнота, диарея, рвота:

часто - стоматит(#5).

- Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

очень часто - повышение концентрации билирубина(6), повышение активности ACT, повышение активности АЛТ;

нечасто - лекарственно-индуцированное поражение печени(7).

- Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

очень часто - сыпь(8), реакция фоточувствительности.

- Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

очень часто - миалгия(9), повышение активности КФК в крови.

- Нарушение со стороны почек и мочевыводящих путей:

часто - повышение концентрации креатинина в крови(*), острая почечная недостаточность(*#).

- Общие расстройства и нарушения в месте введения:

очень часто - отеки(10).

- Лабораторные и инструментальные данные:

часто - увеличение массы тела(#).

Список обозначений (ссылок):

* - включая одно явление с летальным исходом.

# - явление, отмечено в клиническом исследовании у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение.

1) включая случаи анемии и снижения уровня гемоглобина.

2) включая случаи дисгевзии и гипогевзии (снижение вкусовых восприятий).

3) включая случаи нечеткости зрения, нарушения зрения, плавающих помутнений в стекловидном теле, снижения остроты зрения, астенопии и диплопии.

4) включая случаи брадикардии и синусовой брадикардии.

5) включая случаи стоматита и язвенного стоматита.

6) включая случаи повышения концентрации билирубина в крови, гипербилирубинемии, повышения концентрации конъюгированного билирубина.

7) включая одного пациента с лекарственно-индуцированным поражением печени (термин медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA) и одного пациента с повышением активности ACT и АЛТ 4 степени и задокументированным лекарственно-индуцированным поражением печени, подтвержденным биопсией.

8) включая случаи сыпи, макуло-папулезной сыпи, акнеиформного дерматита, эритемы, генерализованной сыпи, папулезной сыпи, зудящей сыпи и макулярной сыпи.

9) включая случаи миалгии и скелетно-мышечной боли.

10) включая случаи отека, отека век и периферического, генерализованного, периорбиталь-ного отека.

Описание отдельных нежелательных реакций

Профиль безопасности препарата Алеценза в целом был сходным в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, и у пациентов, ранее не получавших лечение.

- Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит

При применении препарата Алеценза отмечались тяжелые случаи интерстициальной болезни легких/пневмонита. В КИ у 0.4% пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, развивалась ИБЛ 3 степени тяжести, что привело к прекращению терапии препаратом Алеценза . Явлений ИБЛ с летальным исходом ни в одном КИ отмечено не было.

- Гепатотоксичностъ

Повышение активности ACT/АЛТ 3-4 степени тяжести отмечалось в КИ у двух пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом; при этом было задокументировано лекарственно-индуцированное поражение печени, подтвержденное биопсией.

Повышение активности ACT и АЛТ отмечалось у 16% и 14% пациентов в КИ, соответственно. Большинство явлений были 1 и 2 степеней тяжести; явления >3 степени тяжести наблюдались у 2.8% и 3.2% пациентов, соответственно. Данные явления обычно развивались в течение первых трех месяцев терапии, были как правило преходящими и разрешались после временной приостановки лечения (у 1.2% и 3.2% пациентов, соответственно) или снижения дозы препарата Алеценза (у 1.6% и 0.8%, соответственно). Повышение активности ACT и АЛТ приводило к прекращению терапии препаратом Алеценза у 1.2% и 1.6% пациентов, соответственно.

Повышение концентрации общего билирубина отмечалось в КИ у 17% пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом. Большинство явлений были 1 и 2 степеней тяжести; явления 3 степени тяжести наблюдались у 3.2% пациентов. Данные явления обычно отмечались в течение первых трех месяцев терапии, были преходящими и разрешались после временной приостановки лечения (у 4.7% пациентов) или снижения дозы препарата Алеценза (у 2.8% пациентов). Повышение концентрации билирубина приводило к прекращению терапии препаратом Алеценза у 1.6% пациентов. Одновременное повышение активности АЛТ или ACT >3 x ВГН и повышение концентрации общего билирубина >2 х ВГН при нормальной активности ЩФ отмечалось у одного пациента в КИ препарата Алеценза.

- Брадикардия

Случаи брадикардии отмечались в КИ у 7.9% пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом. Все явления были 1 или 2 степени тяжести. У 20% пациентов после приема препарата Алеценза частота сердечных сокращений составляла <50 уд/мин.

- Тяжелая миалгия и повышение активности КФК

Сообщения о миалгии, включавшие миалгию (25%) и скелетно-мышечную боль (7.5%) регистрировались в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, с общей частотой 31%. Большинство явлений были 1 или 2 степени тяжести, у 1.2% пациентов наблюдались явления 3 степени тяжести. Только 0.8% пациентов потребовалась коррекция дозы в связи с данными явлениями.

Повышение активности КФК отмечалось в КИ у 46% пациентов с доступными лабораторными данными. Частота повышения активности КФК 3 степени тяжести составила 5.0%; при этом медиана времени до возникновения явления составила 14 дней у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, и 27.5 дней у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение. Коррекция дозы препарата Алеценза потребовалась у 4.0% пациентов с повышением активности КФК.

- Отклонения со стороны лабораторных показателей

У пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, и у пациентов, ранее не получавших лечение, на фоне терапии препаратом Алеценза наблюдались следующие отклонения со стороны лабораторных показателей:

(pre)+---------------------------------------------------------------------+

(pre)¦Показатель ¦Алектиниб ¦

(pre)¦ +-----------------------------¦

(pre)¦ ¦Все степени ¦3-4 степень ¦

(pre)¦ ¦(%) ¦тяжести (%)(^)¦

(pre)+---------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Биохимия ¦

(pre)+---------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Повышение концентрации креатинина в ¦38(#) ¦3.4(#) ¦

(pre)¦крови(**) ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------------------------------+--------------+--------------¦

(pre)¦Повышение активности ACT ¦53(*) ¦6.2(#) ¦

(pre)+---------------------------------------+--------------+--------------¦

(pre)¦Повышение активности АЛТ ¦40(#) ¦6.1(#) ¦

(pre)+---------------------------------------+--------------+--------------¦

(pre)¦Повышение активности КФК в крови ¦46(*) ¦5.0(*) ¦

(pre)+---------------------------------------+--------------+--------------¦

(pre)¦Повышение концентрации билирубина в ¦53(#) ¦5.5(#) ¦

(pre)¦крови ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Гематология ¦

(pre)+---------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Снижение уровня гемоглобина ¦62(#) ¦6.8(#) ¦

(pre)+---------------------------------------------------------------------+

Примечание: лабораторные отклонения определялись с учетом нормальных значений по классификации NCI CTCAE (Национального института рака National Cancer Institute Common Terminology Criteria of Adverse Events).

*) - частота, отмечавшаяся в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом.

**) - только пациенты с повышением концентрации креатинина на основании определения ВГН по классификации нежелательных явлений СТСАЕ.

#) - частота, отмечавшаяся в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение.

^) - отклонений лабораторных показателей 5 степени тяжести не наблюдалось.

Пострегистрационный опыт применения

При пострегистрационном применении препарата Алеценза отмечалось повышение активности ЩФ; при этом в КИ данное явление наблюдалось у 7.5% пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом.

- Интерстициалъная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит

В клинических исследованиях препарата Алеценза отмечались случаи ИБЛ/пневмонита. Необходимо наблюдать за пациентами на предмет развития легочных симптомов пневмонита.

Следует незамедлительно прервать лечение препаратом Алеценза у пациентов с диагностированным ИБЛ/пневмонитом и полностью прекратить терапию препаратом Алеценза, если иные потенциальные причины возникновения ИБЛ/пневмонита не установлены.

- Гепатотоксичность

В клинических исследованиях препарата Алеценза отмечалось повышение активности АЛТ и ACT >5 х ВГН, а также повышение концентрации билирубина >3 х ВГН. Большинство явлений возникало в ходе первых 3 месяцев терапии.

У трех пациентов с повышением активности АСТ/АЛТ 3-4 степени тяжести наблюдалось лекарственно-индуцированное поражение печени. У одного пациента зарегистрировано одновременное повышение активности АЛТ или ACT >3 x ВГН и повышение концентрации общего билирубина >2 х ВГН при нормальной активности ЩФ.

Следует проводить мониторинг показателей функции печении, в том числе АЛТ, ACT и общего билирубина, на исходном уровне и затем каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения. Далее необходимо продолжать периодический мониторинг, поскольку отклонения могут возникать и после 3 месяцев лечения. Пациентам, у которых отмечалось повышение активности трансаминаз и концентрации билирубина, необходим более частый мониторинг. В зависимости от степени тяжести нежелательной реакции следует или приостановить лечение с последующим возобновлением приема препарата в сниженной дозе, или полностью прекратить терапию препаратом Алеценза` (см. таблицу 2. раздел "Способ применения и дозы").

- Тяжелая миалгия и повышение активности КФК

В клинических исследованиях препарата Алеценза отмечались миалгия или скелетно-мышечная боль, в том числе 3 степени тяжести. В клинических исследованиях препарата Алеценза отмечалось повышение активности КФК, в том числе 3 степени тяжести. Медиана времени до возникновения явлений 3 степени тяжести составила 14 дней у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, и 27.5 дней у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение. Следует рекомендовать пациентам сообщать о любых случаях мышечной боли, болезненности или слабости неясной этиологии. Необходимо оценивать активность КФК каждые 2 недели в первый месяц терапии и в соответствии с клиническими показаниями у тех пациентов, которые сообщают о симптомах. В зависимости от степени тяжести повышения активности КФК следует приостановить лечение препаратом Алеценза с последующим возобновлением приема препарата в прежней дозе или снизить дозу (см. таблицу 2, раздел "Способ применения и дозы").

- Брадикардия

При применении препарата Алеценза возможно возникновение симптоматической брадикардии. Необходим мониторинг частоты сердечных сокращений и артериального давления в соответствии с клиническими показаниями. В случае возникновения бессимптомной брадикардии коррекции дозы не требуется.

При развитии симптоматической брадикардии или жизнеугрожающих состояний следует оценить действие сопутствующих препаратов с известной способностью вызывать брадикардию, а также действие антигипертензивных препаратов. Дозу препарата Алеценза корректируют (см. таблицу 2, раздел "Способ применения и дозы").

- Фоточувствительность

При применении препарата Алеценза развивалась фоточувствительность к воздействию солнечных лучей. Необходимо рекомендовать пациентам избегать длительного пребывания на солнце во время приема препарата Алеценза и в течение не менее 7 дней после прекращения терапии. Также следует использовать солнцезащитные средства и бальзам для губ с защитой от УФ лучей широкого спектра (от воздействия УФ А (ультрафиолетового излучения диапазона А)/УФ В (ультрафиолетового излучения диапазона В)) с SPF (солнцезащитным фактором) >50 для защиты от возможных солнечных ожогов.

- Эмбриофетальная токсичность

Применение препарата при беременности может оказывать повреждающее воздействие на плод, У беременных крыс и кроликов применение алектиниба сопровождалось эмбриофетальной токсичностью. Пациентки или половые партнерши пациентов, обладающие детородным потенциалом, должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время терапии препаратом Алеценза и в течение не менее 3 месяцев после приема последней дозы препарата.

- Непереносимость лактозы

Препарат Алеценза содержит лактозу. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Алеценза у пациентов с редкой наследственной непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.

Влияние препарата Алеценза на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось.

В клинических исследованиях не наблюдалось случаев передозировки. При передозировке необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов и проводить поддерживающую терапию. Специфического антидота, который можно было бы использовать при передозировке препарата Алеценза, нет.

Влияние алектиниба на сопутствующие лекарственные препараты

Субстраты изоферментов цитохрома Р450

В условиях in vitro ни алектиниб, ни его основной активный метаболит - М4 -- не оказывали ингибирующего действия на изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6 в клинически значимых концентрациях. Алектиниб и М4 оказывают слабое, зависящее от времени, ингибирующее действие на CYP3A4. Кроме того, алектиниб является слабым индуктором изоферментов CYP3A4 и CYP2B6 в клинических концентрациях in vitro.

Согласно результатам исследования межлекарственного взаимодействия у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, многократное применение алектиниба не оказывает влияния на экспозицию мидазолама, который является чувствительным субстратом CYP3A. Таким образом, при одновременном применении с субстратами CYP3A коррекции дозы не требуется.

Несмотря на то, что исследования в условиях in vitro показывают, что алектиниб является ингибитором изофермента CYP2C8, данные фармакокинетического моделирования, учитывающего физиологические процессы организма человека, свидетельствуют о том, что алектиниб в клинически значимых концентрациях не будет увеличивать плазменные концентрации одновременно применяемых препаратов-субстратов изофермента CYP2C8.

Субстраты Р-гликопротеина и BCRP

В условиях in vitro алектиниб и М4 являются ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP. Таким образом, алектиниб и М4 могут способствовать увеличению плазменных концентраций субстратов Р-гликопротеина или BCRP при их одновременном применении (не ожидается, что увеличение экспозиции будет более чем двукратным). Рекомендуется соответствующее наблюдение пациентов, которые одновременно принимают алектиниб и субстраты Р-гликопротеина или BCRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин, дабигатран, метотрексат).

Влияние сопутствующих лекарственных препаратов на алектиниб

Согласно данным, полученным in vitro, изофермент CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм алектиниба и М4, при этом предполагается, что посредством CYP3A осуществляется 40-50% общего печеночного метаболизма. М4 и алектиниб обладают сходной эффективностью и активностью в отношении ALK в условиях in vitro.

Индукторы изофермента CYP3A

При многократном пероральном применении рифампицина (мощного индуктора изофермента CYP3A) в дозе 600 мг один раз в сутки одновременно с однократным пероральным приемом алектиниба в дозе 600 мг отмечалось небольшое влияние на общую экспозицию алектиниба и М4 (среднее геометрическое соотношение с/без рифампицина - СП1ах: 0.96 [0.88-1.05], AUC,nr: 0.82 [0.74-0.90]). Таким образом, при одновременном приеме препарата Алеценза с индукторами изофермента CYP3A коррекции дозы не требуется.

Ингибиторы изофермента CYP3A

При многократном пероральном применении позаконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3A) в дозе 400 мг два раза в сутки одновременно с однократным пероральным приемом алектиниба в дозе 300 мг отмечалось небольшое влияние на общую экспозицию алектиниба и М4 (среднее геометрическое соотношение с/без позаконазола - Сmax: 0.93 [0.81 -1.08], AUCinf: 1.36 [1.24-1.49]). Таким образом, при одновременном приеме препарата Алеценза с ингибиторами изофермента CYP3A коррекции дозы не требуется.

Лекарственные препараты, повышающие рН желудка

Несмотря на то, что растворимость алектиниба в воде в условиях in vitro зависит от рН, специальное клиническое исследование межлекарственного взаимодействия показало, что применение эзомепразола (ингибитора протонного насоса) в дозе 40 мг один раз в сутки не оказывает клинически значимого влияния на общую экспозицию алектиниба и М4. Таким образом, при одновременном применении препарата Алеценза с ингибиторами протонного насоса или другими препаратами, повышающими рН желудка (например, антагонистами Н2-рецепторов или антацидами), коррекции дозы не требуется.

Влияние белков-переносчиков на распределение алектиниба

Алектиниб не является субстратом Р-гликопротеина in vitro. Ни алектиниб, ни М4 не являются субстратами для BCRP или ОАТР 1В1/ВЗ. При этом М4 является субстратом Р-гликопротеина. Алектиниб ингибирует Р-гликопротеин, таким образом, не ожидается, что одновременное применение ингибиторов Р-гликопротеина будет оказывать значимое влияние на экспозицию М4.

Механизм действия

Алектиниб является мощным высокоселективным ингибитором тирозинкиназ ALK (anaplastic lymphoma kinase) и RET (REarranged during Transfection). В доклинических исследованиях ингибирование активности тирозинкиназы ALK приводило к блокаде нисходящих сигнальных путей, включая STAT 3 (переносчик сигнала и активатор транскрипции 3) и Р13КУАКТ (фосфоинозитол-3-киназу/протеинкиназу В), и вызывало апоптоз опухолевых клеток.

В условиях in vitro и in vivo алектиниб проявлял активность в отношении мутантных форм фермента ALK, в том числе с мутациями, обуславливающими резистентность к кризотинибу.

Основной метаболит алектиниба - М4 - в условиях in vitro показал эффективность и активность, сопоставимую с алектинибом.

Согласно данным доклинических исследований алектиниб не является субстратом Р-гликопротеина или BCRP (белка устойчивости рака молочной железы), выполняющих функцию белков-переносчиков в гематоэнцефалическом барьере, и, таким образом, обладает способностью проникать в центральную нервную систему и задерживаться в ней. Алектиниб индуцирует регрессию опухоли на моделях ксенотрансплантатов опухоли у мышей, в том числе демонстрирует противоопухолевую активность в мозге и увеличивает выживаемость на моделях внутричерепных опухолей у животных.

Фармакокинетические показатели алектиниба и М4 оценивали у пациентов с ALK-положительным НМРЛ (немелкоклеточным раком легкого) и у здоровых добровольцев.

Средние геометрические (коэффициент вариации, %) показатели Сmax (максимальной концентрации), Cmin (минимальной концентрации) и AUC0-12 ч (площади под кривой "концентрация - время" от 0 до 12 ч) в равновесном состоянии для алектиниба составляли -665 нг/мл (44.3%), 572 нг/мл (47.8%) и 7430 нг*ч/мл (45.7%), соответственно. Средние геометрические показатели Сmax, Сmin и AUC0-24 ч в равновесном состоянии для М4 составляли ~246 нг/мл (45.4%), 222 нг/мл (46.6%) и 2810 нг*ч/мл (45.9%), соответственно.

- Всасывание

После перорального приема алектиниба у пациентов с ALK-положительным НМРЛ в дозе 600 мг два раза в сутки после приема пиши отмечалось быстрое всасывание препарата. Тmax (время до достижения максимальной концентрации) составляло ~ от 4 до 6 ч. При приеме алектиниба в дозе 600 мг два раза в сутки равновесное состояние алектиниба достигается в течение 7 дней и остается неизменным, при этом согласно данным популяционного фармакокинетического анализа средний геометрический коэффициент накопления равен 5.6. Популяционный фармакокинетический анализ показал пропорциональность доз алектиниба в диапазоне от 300 мг до 900 мг после приема пищи.

У здоровых добровольцев абсолютная биодоступность при применении алектиниба после приема пищи составляла 36.9% (33.9% - 40.3%).

При однократном пероральном применении алектиниба в дозе 600 мг прием высококалорийной пищи с большим содержанием жиров увеличивал экспозицию препарата в 3 раза по сравнению с приемом натощак (среднее геометрическое соотношение комбинированных показателей для алектиниба и М4 - Сmax: 3.31 [2.79-3.93], AUCinf-: 3.11 [2.73-3.55]).

- Распределение

Алектиниб и М4 имеют высокий уровень связывания с белками плазмы крови человека (>99%) независимо от концентрации действующего вещества. В условиях in vitro среднее соотношение концентраций в крови и в плазме человека составляет 2.64 и 2.50 для алектиниба и М4, соответственно (при клинически значимых концентрациях).

Средний геометрический Vss (объем распределения в равновесном состоянии) алектиниба после внутривенного введения составлял 475 л, указывая на широкое распределение алектиниба в тканях.

- Метаболизм

Исследования метаболизма в условиях in vitro показали, что изофермент CYP3A4 является основным изоферментом CYP (цитохрома Р450), который опосредует метаболизм алектиниба и М4, при этом определено, что данный изофермент осуществляет 40-50% метаболизма в гепатоцитах человека. Согласно результатам исследования массового баланса алектиниб и М4 являлись основными циркулирующими веществами в плазме крови, их общее содержание составляло 76% от общей радиоактивности в плазме крови. Среднее геометрическое соотношение метаболит/препарат в равновесном состоянии - 0.399.

- Выведение

У здоровых добровольцев после однократного перорального применения [14]С-меченого алектиниба большая часть радиоактивности была выявлена в кале (средняя степень извлечения 97.8%, диапазон 95.6% - 100%), минимальная - в моче (средняя степень извлечения 0.46%, диапазон 0.30% - 0.60%). Доля неизмененного алектиниба в кале составляла 84% от введенной дозы, а доля М4 составила 5.8%.

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа CL/F (кажущийся клиренс) алектиниба составлял 81.9 л/ч, М4 - 217 л/ч. Индивидуальный расчетный средний геометрический период полувыведения алектиниба составлял 32.5 ч, М4 - 30.7 ч.

Особые группы пациентов

- Пациенты детского возраста

Исследования фармакокинетики алектиниба у пациентов детского возраста (<18 лет) не проводились.

- Пациенты пожилого возраста

Возраст не оказывает влияния на экспозицию алектиниба.

- Пациенты с нарушением функции почек

Алектиниб и М4 выводятся почками в незначительных количествах в неизмененном виде (<0.2% дозы). Данные, полученные у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести, показывают, что нарушение функции почек не оказывает значительного влияния на фармакокинетику алектиниба. Специальные исследования фармакокинетики не проводились, данные популяционной фармакокинетики для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести отсутствуют, однако коррекции дозы у таких пациентов не требуется, поскольку алектиниб выводится почками в незначительной степени.

- Пациенты с нарушением функции печени

Основным путем выведения алектиниба является печеночный метаболизм. У пациентов с нарушением функции печени возможно увеличение концентрации алектиниба и/или М4 в плазме крови. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа экспозиции алектиниба и М4 у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (ОБ (общий билирубин) на исходном уровне =/<ВГН (верхняя граница нормы) и активность ACT (аспартатаминотрансферазы) >ВГН или ОБ на исходном уровне >1.0-1.5 х ВГН и любая активность ACT на исходном уровне) соответствовали таковым у пациентов с нормальной функцией печени (ОБ =/<ВГН и активность ACT =/<ВГН).

После однократного перорального приема алектиниба в дозе 300 мг пациентами с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по Чайлд-Пью) Сmax алектиниба была такой же как и у здоровых добровольцев; AUCinf у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по Чайлд-Пью) была в 2.2 раза выше, чем у здоровых добровольцев, а Сmax и AUCinf для М4 были на 39% и 34% ниже, соответственно. Таким образом, общая комбинированная экспозиция для алектиниба и М4 (AUCinf) была в 1.8 раз выше у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами.

В ходе изучения применения препарата у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) наблюдалась умеренно повышенная экспозиция алектиниба по сравнению со здоровыми добровольцами. Однако, у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью), в целом, не отмечалось отклонений в показателях билирубина, альбумина или протромбинового времени, что указывает на их возможное неполное соответствие пациентам с нарушением функции печени умеренной степени тяжести со сниженной метаболической способностью.

3 года

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

При температуре не выше 30град.С в оригинальной упаковке для защиты от света и влаги.