Зепатир

Зепатир

Гразопревир+Элбасвир

противовирусное средство

Продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-коричневого цвета, с гравировкой "770" на одной стороне, гладкие на другой стороне.

J05AX. Противовирусные препараты прочие

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующие вещества: 100,00 мг гразопревира и 50,00 мг элбасвира

Вспомогательные вещества: Натрия лаурилсульфат, коповидон, маннитол, кроскармеллоза натрия, натрия хлорид, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, гипромеллоза 2910, витамин Е полиэтиленгликоль сукцинат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат.

Пленочное покрытие:

Опадрай II Бежевый 39K170006, воск карнаубский.

Состав Опадрая II Бежевого 39K170006: лактозы моногидрат, гипромеллоза 2910, титана диоксид, триацетин, краситель железа оксид желтый, краситель железа оксид красный, краситель железа оксид черный.

Лечение хронического гепатита С генотипов 1, 3 или 4 у взрослых пациентов.

- Повышенная чувствительность к элбасвиру, гразопревиру или любому другому из компонентов лекарственного препарата;

- У пациентов с печеночной недостаточностью средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью) степенями тяжести;

- Одновременное применение с ингибиторами полипептида 1B, транспортирующего органические анионы (ОАТР1В), такими как рифампицин, атазанавир, дарунавир, лопинавир, саквинавир, типранавир, кобицистат или циклоспорин;

- Одновременное применение с препаратами атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир/ритонавир, типранавир/ритонавир, элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат;

- Одновременное применение с индукторами цитохрома P450 3А (СYР3А) или Р-гликопротеина (P-gp), такими как эфавиренз, фенитоин, карбамазепин, бозентан, этравирин, модафинил и препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum);

- Дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

- Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

- У пациентов с коинфекцией ВГС и ВГВ (вирус гепатита В);

- Не рекомендуется одновременно применять с сильными ингибиторами СYР3А, такими как кетоконазол;

- Следует с осторожностью применять одновременно со следующими препаратами: дабигатрана этексилат, антагонисты витамина К, аторвастатин, розувастатин, флувастатин, ловастатин, симвастатин, такролимус, сунитиниб.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания:

Если препарат Зепатир применяется совместно с рибавирином или софосбувиром, необходимо учитывать информацию, указанную в инструкциях по применению данных препаратов в разделах, посвященных контрацепции, диагностике беременности, беременности, грудному вскармливанию, фертильности (см. инструкции по медицинскому применению совместно применяемых лекарственных препаратов для дополнительной информации).

Беременность

Нет достаточных данных и строго контролируемых исследований по применению препарата у беременных женщин. В доклинических исследованиях на крысах и кроликах не наблюдалось влияние на эмбриофетальное развитие при экспозициях гразопревира и элбасвира, превышающих рекомендованную клиническую дозу у людей. В связи с тем, что репродуктивные исследования на животных не всегда показательны в отношении эффектов у человека, препарат Зепатир следует использовать во время беременности, только если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Нет данных об экскреции препарата Зепатир с грудным молоком у людей. Элбасвир и гразопревир экскретируются с молоком лактирующих крыс. Концентрации элбасвира были выше, а концентрации гразопревира были ниже в грудном молоке, чем в материнской плазме у крыс. Воздействие на постнатальное развитие не наблюдалось у крыс, после того как кормящие самки подверглись воздействию элбасвира и гразопревира. Следует оценить пользу грудного вскармливания наряду с необходимостью лечения матери и возможными нежелательными явлениями у ребенка, связанными с лечением матери препаратом Зепатир и ее основным заболеванием.

Фертильность

Нет данных о влиянии гразопревира и элбасвира на фертильность у человека. Не было обнаружено влияние на фертильность взрослых самок и самцов крыс при воздействии элбасвира и гразопревира в дозах, превышающих рекомендованную клиническую дозу у людей.

Терапию препаратом Зепатир должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения ВГС.

Внутрь.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует проглатывать целиком и можно принимать независимо от приема пищи.

Рекомендованная доза препарата - одна таблетка один раз в день. В таблице 3 приведены рекомендованные режимы и продолжительность терапии.

Таблица 3: Рекомендации по режиму дозирования и длительности приема препарата Зепатир для лечения хронического гепатита С у пациентов с компенсированным циррозом или без цирроза печени (только класс А по классификации Чайлд-Пью).

(pre)+-----------------------------------------------------------------------+

(pre)¦ Генотип ВГС ¦ Терапия и ее длительность ¦

(pre)+-------------------+---------------------------------------------------¦

(pre)¦ 1a ¦Препарат Зепатир в течение 12 недель ¦

(pre)¦ ¦Применение препарата Зепатир в течение 16 недель¦

(pre)¦ ¦совместно с рибавирином1 следует рассматривать для¦

(pre)¦ ¦лечения пациентов с исходной концентрацией РНК ВГС¦

(pre)¦ ¦> 800000 МЕ/мл и/или при наличии полиморфизмов¦

(pre)¦ ¦NS5A, вызывающих по меньшей мере 5-кратное снижение¦

(pre)¦ ¦активности элбасвира, для минимизации риска¦

(pre)¦ ¦неэффективности лечения ¦

(pre)+-------------------+---------------------------------------------------¦

(pre)¦ 1b ¦Препарат Зепатир в течение 12 недель ¦

(pre)¦ ¦(длительность терапии 8 недель может быть¦

(pre)¦ ¦рассмотрена для пациентов с генотипом 1b2, ранее не¦

(pre)¦ ¦получавших терапию, и при отсутствии значительных¦

(pre)¦ ¦признаков фиброза или цирроза3) ¦

(pre)+-------------------+---------------------------------------------------¦

(pre)¦ 3 ¦Препарат Зепатир с софосбувиром в течение 12¦

(pre)¦ ¦недель4 ¦

(pre)+-------------------+---------------------------------------------------¦

(pre)¦ 4 ¦Препарат Зепатир в течение 12 недель ¦

(pre)¦ ¦Применение препарата Зепатир в течение 16 недель¦

(pre)¦ ¦совместно с рибавирином1 следует рассматривать для¦

(pre)¦ ¦лечения пациентов с исходной концентрацией РНК ВГС¦

(pre)¦ ¦> 800000 МЕ/мл для минимизации риска¦

(pre)¦ ¦неэффективности лечения. ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------+

1. В клинических исследованиях доза рибавирина была рассчитана в зависимости от массы тела (<66 кг - 800 мг/день, от 66 до 80 кг - 1000 мг/день, от 81 до 105 кг - 1200 мг/день, >105 кг - 1400 мг/день) и разделена на две дозы, принимавшиеся вместе с пищей.

2. Включая пациентов с известными подтипами генотипа 1, отличных от 1a или 1b.

3. Пациенты без клинически значимых признаков фиброза или цирроза по результатам биопсии печени (METAVIR F0-F2) или по результатам неинвазивных исследований.

4. Пациенты, ранее не получавшие терапию.

Для подробной информации по дозированию рибавирина и софосбувира обратитесь к соответствующей инструкции по применению.

Пропуск дозы

В случае пропуска дозы препарата Зепатир в срок до 16 часов от обычного времени приема необходимо принять препарат Зепатир как можно скорее. Следующую дозу препарата Зепатир необходимо принять в обычное время. Если прошло более 16 часов от обычного времени приема препарата Зепатир, не принимать пропущенную дозу. Следующую дозу принять в обычное время. Нельзя принимать двойную дозу.

В случае развития рвоты в течение 4 часов после приема препарата дополнительную таблетку можно принять не позднее, чем за 8 часов до приема следующей дозы. Если рвота развивается позже, чем через 4 часа после приема препарата, прием дополнительной дозы не требуется.

Пожилые пациенты

Нет необходимости в коррекции дозы у пожилых пациентов.

Почечная недостаточность и терминальная стадия почечной недостаточности

Не требуется коррекции дозы препарата Зепатир у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести (включая пациентов на гемодиализе и перитонеальном диализе).

Печеночная недостаточность

Не требуется коррекции дозы препарата Зепатир у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью). Препарат Зепатир противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степеней тяжести (классы В и С по классификации Чайлд-Пью).

Безопасность и эффективность препарата Зепатир не были установлены у реципиентов трансплантата печени.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Зепатир не установлены у детей и подростков в возрасте младше 18 лет. Данные отсутствуют.

Резюме профиля безопасности

Безопасность препарата Зепатир оценивали на основании 3 плацебо-контролируемых исследований и 7 неконтролируемых клинических исследований 2 и 3 фазы с участием приблизительно 2000 пациентов, с хроническим гепатитом С и имеющих компенсированное заболевание печени (с циррозом или без него).

В клинических исследованиях наиболее частыми сообщенными нежелательными реакциями (частота более 10%) были утомляемость и головная боль. У менее 1% пациентов, получавших препарат Зепатир совместно с рибавирином или без него, были серьезные нежелательные реакции (боль в животе, транзиторная ишемическая атака и анемия). Менее 1% пациентов, получавших препарат Зепатир совместно с рибавирином или без него, полностью прекратили лечение из-за развития нежелательных реакций. Частота развития серьезных нежелательных реакций и прекращения приема препарата из-за развития нежелательных реакций у пациентов с компенсированным циррозом была сопоставима с таковой у пациентов без цирроза.

При исследовании совместного применения элбасвира/гразопревира с рибавирином наиболее часто развивавшиеся нежелательные реакции при комбинированной терапии элбасвир/гразопревир + рибавирин соответствовали известному профилю безопасности рибавирина.

Таблица нежелательных реакций

Следующие нежелательные реакции были зарегистрированы у пациентов, принимавших препарат Зепатир без рибавирина в течение 12 недель. Нежелательные реакции перечислены далее по классам систем органов и по частоте. Частота указана следующим образом: очень часто (>/=1/10), часто (>/=1/100 и <1/10), нечасто (>/=1/1000 и <1/100), редко (>/=1/10000 и <1/1000) или очень редко (<1/10000).

Таблица 4: Нежелательные реакции, зарегистрированные при применении препарата Зепатир*.

(pre)+------------------------------------------------------------------------+

(pre)¦ Частота ¦ Нежелательные реакции ¦

(pre)+------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны обмена веществ и питания ¦

(pre)+------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Часто ¦Снижение аппетита ¦

(pre)+------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Нарушения психики ¦

(pre)+------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Часто ¦Бессонница, тревожность, депрессия ¦

(pre)+------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны нервной системы ¦

(pre)+------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Очень часто ¦Головная боль ¦

(pre)+-----------------------+------------------------------------------------¦

(pre)¦Часто ¦Головокружение ¦

(pre)+------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта ¦

(pre)+------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Часто ¦Тошнота, диарея, запор, боль в верхних отделах¦

(pre)¦ ¦живота, боль в животе, сухость во рту, рвота ¦

(pre)+------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей ¦

(pre)+------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Часто ¦Зуд, алопеция ¦

(pre)+------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани ¦

(pre)+------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Часто ¦Артралгия, миалгия ¦

(pre)+------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Общие расстройства и нарушения в месте введения ¦

(pre)+------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Очень часто ¦Усталость ¦

(pre)+-----------------------+------------------------------------------------¦

(pre)¦Часто ¦Слабость, раздражительность ¦

(pre)+------------------------------------------------------------------------+

* На основании обобщенных данных для пациентов, принимавших препарат Зепатир в течение 12 недель без рибавирина.

Описание отдельных нежелательных реакций

Отклонение лабораторных показателей от нормы

Изменения выбранных лабораторных показателей описаны в Таблице 5.

Таблица 5. Отклонения выбранных показателей от нормы, развившиеся после начала лечения

(pre)+------------------------------------------------------------------------+

(pre)¦ Лабораторные параметры ¦ Зепатир1 ¦

(pre)¦ +-----------------------------------¦

(pre)¦ ¦ N = 834 ¦

(pre)¦ +-----------------------------------¦

(pre)¦ ¦ n (%) ¦

(pre)+------------------------------------+-----------------------------------¦

(pre)¦АЛТ (МЕ/л) ¦ ¦

(pre)+------------------------------------+-----------------------------------¦

(pre)¦5,1 - 10,0 х ВГН2 (Степень 3) ¦ 6 (0,7%) ¦

(pre)+------------------------------------+-----------------------------------¦

(pre)¦>10,0 х ВГН (Степень 4) ¦ 6 (0,7%) ¦

(pre)+------------------------------------+-----------------------------------¦

(pre)¦Общий билирубин (мг/дл) ¦ ¦

(pre)+------------------------------------+-----------------------------------¦

(pre)¦2,6 - 5,0 х ВГН (Степень 3) ¦ 3 (0,4%) ¦

(pre)+------------------------------------+-----------------------------------¦

(pre)¦>5,0 х ВГН (Степень 4) ¦ 0 ¦

(pre)+------------------------------------------------------------------------+

1. На основании обобщенных данных для пациентов, принимавших препарат Зепатир в течение 12 недель без рибавирина.

2. ВГН: Верхняя граница нормы в соответствии с лабораторией, проводившей исследование.

Позднее увеличение активности АЛТ в сыворотке

Во время клинических исследований препарата Зепатир с рибавирином или без рибавирина независимо от длительности терапии увеличение активности АЛТ (от нормальных уровней до превышающих ВГН в 5 раз) наблюдалось у менее 1% (13/1690) пациентов в основном во время или после 8 недели терапии (среднее время начала развития составляло 10 недель, в диапазоне от 6 до 12 недель). Эти поздние увеличения активности АЛТ обычно были бессимптомны. Большинство поздних увеличений активности АЛТ разрешались с продолжением терапии или после завершения терапии. Частота поздних увеличений активности АЛТ была выше у пациентов с высокой плазменной концентрацией гразопревира. Частота поздних увеличений активности АЛТ не зависела от длительности терапии. Цирроз печени не являлся фактором риска для поздних увеличений активности АЛТ. Увеличение активности АЛТ до активности в 2,5-5 раз, превышающей ВГН, наблюдалось у менее 1% пациентов, получавших препарат Зепатир с рибавирином или без рибавирина, прекращения терапии по причине таких увеличений уровней АЛТ не потребовалось.

Повышение активности АЛТ

Скорость позднего повышения активности АЛТ во время лечения напрямую связана с плазменной экспозицией гразопревира. Во время клинических исследований применения препарата Зепатир с рибавирином или без рибавирина у <1% пациентов наблюдалось повышение активности АЛТ от нормальных значений до значений, более в чем 5 раз превышающих верхнюю границу нормы (ВГН). Большая частота позднего повышения активности АЛТ наблюдалась у женщин (2% [11/652]), пациентов монголоидной расы (2% [4/165]) и у пациентов старше 65 лет (2% [3/187]). Это позднее повышение активности АЛТ наблюдалось в основном во время или после 8 недели терапии.

Лабораторные тесты для мониторинга состояния печени должны проводиться до начала терапии, на 8 неделе терапии и как показано клинически. Для пациентов, получающих терапию в течение 16 недель, дополнительное лабораторное тестирование должно быть проведено на 12 неделе терапии.

- Следует проинформировать пациентов о необходимости безотлагательной консультации с лечащим врачом в случае приступа утомления, слабости, потери аппетита, тошноты и рвоты, желтухи или обесцвечивания кала.

- Следует рассмотреть необходимость отмены препарата Зепатир в случае, если активность АЛТ превышает ВГН более чем в 10 раз.

- Следует прекратить прием препарата Зепатир, если повышение активности АЛТ сопровождается признаками или симптомами воспаления печени или увеличением концентрации конъюгированного билирубина, активности щелочной фосфатазы или значения международного нормализованного отношения (МНО).

Генотип-специфичная активность

Эффективность препарата Зепатир не была установлена у пациентов с ВГС генотипов 2, 5 и 6. Не рекомендуется применять препарат Зепатир пациентам, инфицированным данными генотипами.

Повторная терапия

Эффективность препарата Зепатир не была показана у пациентов, ранее принимавших препарат Зепатир или лекарственные препараты такого же класса, как препарат Зепатир (ингибиторы NS5A или ингибиторы NS3/4A за исключением телапревира, симепревира, боцепревира).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Одновременное применение препарата Зепатир и ингибиторов ОАТР1B, противопоказано, поскольку это может значительно повысить концентрацию гразопревира в плазме крови.

Одновременное применение препарат Зепатир и индукторов СYР3А или P-gp противопоказано, поскольку это может значительно снизить концентрации элбасвира и гразопревира в плазме крови, и привести к снижению терапевтического эффекта препарата Зепатир.

Одновременное применение препарата Зепатир и сильных ингибиторов СYР3А повышает концентрации элбасвира и гразопревира, поэтому одновременное применение не рекомендуется.

Коинфекция ВГС и ВГВ

Случаи реактивации ВГВ, некоторые из них летальные, сообщались во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия. Скрининг на наличие ВГВ должен проводиться у всех пациентов до начала лечения. У коинфицированных ВГС/ВГВ пациентов есть риск реактивации ВГВ, и их состояние должно мониторироваться и контролироваться в соответствии с текущими клиническими руководствами.

Вспомогательные вещества

Препарат Зепатир содержит 3,04 ммоль (или 69,85 мг) натрия на единицу дозирования. Это следует принимать во внимание пациентам, находящимся на контролируемой натриевой диете.

Риски, связанные с совместным приемом рибавирина

Если препарат Зепатир принимается совместно с рибавирином, необходимо соблюдать меры предосторожности при приеме рибавирина, включая особые меры для предотвращения наступления беременности у пациенток. Обратитесь к инструкции по применению рибавирина для информации о необходимых мерах предосторожности при приеме рибавирина.

Риски, связанные с совместным приемом софосбувира

Если препарат Зепатир принимается совместно с софосбувиром, необходимо соблюдать меры предосторожности при приеме софосбувира. Обратитесь к инструкции по применению софосбувира для информации о необходимых мерах предосторожности при приеме софосбувира.

Печеночная недостаточность

Препарат Зепатир противопоказан пациентам со средней степенью печеночной недостаточности (класс В по классификации Чайлд-Пью) в связи с недостаточностью клинических данных по безопасности и эффективности применения у данной популяции пациентов и ожидаемого увеличения плазменной концентрации гразопревира.

Препарат Зепатир противопоказан пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) ввиду ожидаемого значительного увеличения плазменной концентрации гразопревира и увеличенного риска повышения активности АЛТ.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Маловероятно, что препарат Зепатир (принимаемый в монотерапии или в комбинации с рибавирином) будет влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует проинформировать, что во время терапии препаратом Зепатир сообщалось о повышенной утомляемости (см. раздел "Побочное действие").

Если Зепатир применяется совместно с софосбувиром, за данной информацией следует обратиться к инструкции по применению софосбувира.

Данные о передозировке препаратом Зепатир у человека ограниченны. Специфический антидот отсутствует. В случае передозировки рекомендуется проводить мониторинг состояния пациента на наличие любых признаков или симптомов нежелательных реакций и назначить соответствующую симптоматическую терапию.

Гемодиализ не выводит элбасвир и гразопревир в связи с высоким сродством гразопревира и элбасвира к белкам плазмы.

Влияние других лекарственных препаратов на препарат Зепатир

Гразопревир является субстратом лекарственных транспортеров ОАТР1B. Одновременное применение препарата Зепатир и ингибиторов ОАТР1B, которые могут привести к значительному увеличению плазменной концентрации гразопревира, противопоказано.

Элбасвир и гразопревир являются субстратами СYР3А и P-gp. Одновременное применение препарата Зепатир с индукторами СYР3А или P-gp противопоказано, поскольку может уменьшить плазменные концентрации гразопревира и элбасвира, что приводит к уменьшению терапевтического эффекта препарата Зепатир.

Одновременное применение препарата Зепатир с сильными ингибиторами СYР3А увеличивает плазменные концентрации элбасвира и гразопревира, и их одновременное применение не рекомендуется.

Ожидается, что одновременное применение препарата Зепатир с ингибиторами P-gp будет иметь минимальный эффект на плазменные концентрации препарата Зепатир. Нельзя исключить потенциальную способность гразопревира быть субстратом белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Влияние препарата Зепатир на другие лекарственные препараты

Элбасвир и гразопревир являются ингибиторами лекарственных транспортеров BCRP на кишечном уровне у человека и могут увеличивать плазменные концентрации одновременно применяемых субстратов BCRP. Элбасвир не является ингибитором СYР3А in vitro, гразопревир является слабым ингибитором СYР3А у человека. Одновременное применение с гразопревиром не приводило к клинически значимому увеличению экспозиции субстратов СYР3А, поэтому не требуется коррекции дозы субстратов СYР3А при одновременном применении с препаратом Зепатир.

Элбасвир обладает минимальным ингибированием P-gp в кишечнике человека и не приводит к клинически значимому увеличению концентрации дигоксина (субстрат P-gp) при увеличении плазменной AUC на 11%. Гразопревир не является P-gp ингибитором на основании данных in vitro. Элбасвир и гразопревир не являются ингибиторами ОАТР1B у человека. На основании данных in vitro не ожидаются клинически значимые лекарственные взаимодействия с препаратом Зепатир как с ингибитором других CYP-энзимов, UGT1A1, эстераз (CES1, CES2, и CatA), транспортеров органических анионов (ОАТ)1 и ОАТ3, транспортера органических катионов (ОСТ)2. На основании данных in vitro не исключается возможность гразопревира ингибировать белок-переносчик желчных кислот (BSEP). Маловероятно, что многократный прием элбасвира и гразопревира (на основании данных in vitro) приведет к индуцированию метаболизма лекарственных препаратов, метаболизирующихся посредством CYP-изоформ.

Пациенты, получающие терапию антагонистами витамина К

Рекомендуется проводить тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО) в связи с тем, что функция печени может изменяться в течение лечения.

Взаимодействия между препаратом Зепатир и другими лекарственными препаратами

В Таблице 6 представлены установленные или потенциальные лекарственные взаимодействия. Стрелки "<<" (вверх) или ">>" (вниз) указывают изменение экспозиции, которое требует мониторинга или корректировки дозы препарата, или одновременное применение не рекомендуется или противопоказано. Клинически незначимые изменения экспозиции отмечены стрелкой "<-->".

Лекарственные взаимодействия описаны по данным исследований, проведенных с препаратом Зепатир, его индивидуальными компонентами (элбасвир и гразопревир), или являются возможными лекарственными взаимодействиями, которые могут возникнуть при приеме препарата Зепатир. Таблица не содержит всю возможную информацию.

Таблица 6. Взаимодействие и рекомендации по применению с другими лекарственными препаратами

(pre)+-------------------------------------------------------------------------+

(pre)¦Лекарственный препарат¦Влияние на концентрацию¦Рекомендации ¦

(pre)¦по терапевтическим¦лекарственного ¦относительно ¦

(pre)¦областям ¦препарата. Отношение¦одновременного ¦

(pre)¦ ¦средних значений (90%¦применения с препаратом¦

(pre)¦ ¦доверительный интервал)¦Зепатир ¦

(pre)¦ ¦для AUC, Cmax, С12 или¦ ¦

(pre)¦ ¦С24 ¦ ¦

(pre)¦ ¦(вероятный механизм¦ ¦

(pre)¦ ¦взаимодействия) ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Антацидные средства ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Антагонисты H2-рецепторов ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Фамотидин (20 мг¦<--> Элбасвир ¦Коррекции дозы не¦

(pre)¦однократно)/ элбасвир¦AUC 1,05 (0,92, 1,18) ¦требуется ¦

(pre)¦(50 мг однократно)/¦Сmax 1,11 (0,98, 1,26) ¦ ¦

(pre)¦гразопревир (100 мг¦С24 1,03 (0,91, 1,17) ¦ ¦

(pre)¦однократно) ¦<--> Гразопревир ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC 1,10 (0,95, 1,28) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmax 0,89 (0,71, 1,11) ¦ ¦

(pre)¦ ¦С24 1,12 (0,97, 1,30) ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Ингибиторы протонного насоса ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Пантопразол (40 мг один¦<--> Элбасвир ¦Коррекции дозы не¦

(pre)¦раз в сутки)/ элбасвир¦AUC 1,05 (0,93, 1,18) ¦требуется ¦

(pre)¦(50 мг однократно)/¦Cmax 1,02 (0,92, 1,14) ¦ ¦

(pre)¦гразопревир (100 мг¦С24 1,03 (0,92, 1,17) ¦ ¦

(pre)¦однократно) ¦<--> Гразопревир ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC 1,12 (0,96, 1,30) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmax 1,10 (0,89, 1,37) ¦ ¦

(pre)¦ ¦С24 1,17 (1,02, 1,34) ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Антациды ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Гидроксид алюминия или¦Взаимодействие не¦Коррекции дозы не¦

(pre)¦магния; ¦исследовалось. ¦требуется ¦

(pre)¦карбонат кальция +------------------------¦ ¦

(pre)¦ ¦Ожидается: ¦ ¦

(pre)¦ ¦<--> Элбасвир ¦ ¦

(pre)¦ ¦<--> Гразопревир ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Дигоксин (0,25 мг¦<--> Дигоксин ¦Коррекции дозы не¦

(pre)¦однократно)/ элбасвир¦AUC 1,11 (1,02, 1,22) ¦требуется ¦

(pre)¦(50 мг один раз в¦Cmax 1,47 (1,25, 1,73) ¦ ¦

(pre)¦сутки) ¦(ингибирование P-gp) ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦АНТИКОАГУЛЯНТНЫЕ СРЕДСТВА ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Дабигатрана этексилат ¦Взаимодействие не¦Концентрации дабигатрана¦

(pre)¦ ¦исследовалось. ¦могут повышаться при¦

(pre)¦ ¦Ожидается: ¦одновременном применении¦

(pre)¦ ¦<< Дабигатран ¦с элбасвиром, что также¦

(pre)¦ ¦(ингибирование P-gp) ¦повышает риск развития¦

(pre)¦ ¦ ¦кровотечения. ¦

(pre)¦ ¦ ¦Рекомендовано проведение¦

(pre)¦ ¦ ¦клинического и¦

(pre)¦ ¦ ¦лабораторного ¦

(pre)¦ ¦ ¦мониторинга. ¦

(pre)+-----------------------+------------------------+------------------------¦

(pre)¦Антагонисты витамина К ¦Взаимодействие не¦Необходим тщательный¦

(pre)¦ ¦изучено. ¦мониторинг МНО при¦

(pre)¦ ¦ ¦одновременном приеме¦

(pre)¦ ¦ ¦антагонистов витамина К.¦

(pre)¦ ¦ ¦Это необходимо в связи с¦

(pre)¦ ¦ ¦изменением функции¦

(pre)¦ ¦ ¦печени при лечении¦

(pre)¦ ¦ ¦препаратом Зепатир. ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Карбамазепин ¦Взаимодействие не¦Одновременное применение¦

(pre)¦Фенитоин ¦исследовалось. ¦противопоказано ¦

(pre)¦ ¦Ожидается: ¦ ¦

(pre)¦ ¦>> Элбасвир ¦ ¦

(pre)¦ ¦>> Гразопревир ¦ ¦

(pre)¦ ¦(индукция СYР3А или¦ ¦

(pre)¦ ¦P-gp) ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Кетоконазол ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦(400 мг внутрь один раз¦<--> Элбасвир ¦Одновременное применение¦

(pre)¦в сутки)/ элбасвир (50¦AUC 1,80 (1,41, 2,29) ¦не рекомендуется ¦

(pre)¦мг однократно) ¦Cmax 1,29 (1,00, 1,66) ¦ ¦

(pre)¦ ¦С24 1,89 (1,37, 2,60) ¦ ¦

(pre)+-----------------------+------------------------¦ ¦

(pre)¦(400 мг внутрь один раз¦<< Гразопревир ¦ ¦

(pre)¦в сутки)/ гразопревир¦AUC 3,02 (2,42, 3,76) ¦ ¦

(pre)¦(100 мг однократно) ¦Cmax 1,13 (0,77, 1,67) ¦ ¦

(pre)¦ ¦(ингибирование СYР3А) ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Рифампицин ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦(600 мг внутривенно¦<--> Элбасвир ¦Одновременное применение¦

(pre)¦однократно)/ элбасвир¦AUC 1,22 (1,06, 1,40) ¦противопоказано ¦

(pre)¦(50 мг однократно) ¦Cmax 1,41 (1,18, 1,68) ¦ ¦

(pre)¦ ¦С24 1,31 (1,12, 1,53) ¦ ¦

(pre)+-----------------------+------------------------¦ ¦

(pre)¦(600 мг внутривенно¦<< Гразопревир ¦ ¦

(pre)¦однократно)/ ¦AUC 10,21 (8,68, 12,00) ¦ ¦

(pre)¦гразопревир (200 мг¦Cmax 10,94 (8,92, 13,43)¦ ¦

(pre)¦однократно) ¦С24 1,77 (1,40, 2,24) ¦ ¦

(pre)¦ ¦(ингибирование ОАТР1B) ¦ ¦

(pre)+-----------------------+------------------------+------------------------¦

(pre)¦(600 мг внутрь¦<--> Элбасвир ¦ ¦

(pre)¦однократно)/ элбасвир¦AUC 1,17 (0,98, 1,39) ¦ ¦

(pre)¦(50 мг однократно) ¦Cmax 1,29 (1,06, 1,58) ¦ ¦

(pre)¦ ¦С24 1,21 (1,03, 1,43) ¦ ¦

(pre)+-----------------------+------------------------¦ ¦

(pre)¦(600 мг внутрь¦<< Гразопревир ¦ ¦

(pre)¦однократно)/ ¦AUC 8,35 (7,38, 9,45) ¦ ¦

(pre)¦гразопревир (200 мг¦Cmax 6,52 (5,16, 8,24) ¦ ¦

(pre)¦один раз в сутки) ¦С24 1,31 (1,12, 1,53) ¦ ¦

(pre)¦ ¦(ингибирование ОАТР1B) ¦ ¦

(pre)+-----------------------+------------------------¦ ¦

(pre)¦(600 мг внутрь один раз¦<--> Гразопревир ¦ ¦

(pre)¦в сутки)/ гразопревир¦AUC 0,93 (0,75, 1,17) ¦ ¦

(pre)¦(200 мг один раз в¦Cmax 1,16 (0,82, 1,65) ¦ ¦

(pre)¦сутки) ¦С24 0,10 (0,07, 0,13) ¦ ¦

(pre)¦ ¦(ингибирование ОАТР1B и¦ ¦

(pre)¦ ¦индукция СYР3А) ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Монтелукаст (10 мг¦<--> Монтелукаст ¦Коррекции дозы не¦

(pre)¦однократно)/ ¦AUC 1,11 (1,01, 1,20) ¦требуется ¦

(pre)¦гразопревир (200 мг¦Cmax 0,92 (0,81, 1,06) ¦ ¦

(pre)¦однократно) ¦С24 1,39 (1,25, 1,56) ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ ЭНДОТЕЛИНА ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Бозентан ¦Взаимодействие не¦Одновременное применение¦

(pre)¦ ¦исследовалось. ¦противопоказано ¦

(pre)¦ ¦Ожидается: ¦ ¦

(pre)¦ ¦>> Элбасвир ¦ ¦

(pre)¦ ¦>> Гразопревир ¦ ¦

(pre)¦ ¦(индукция СYР3А или¦ ¦

(pre)¦ ¦P-gp) ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВГС ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Софосбувир (400 мг¦<--> Софосбувир ¦Коррекции дозы не¦

(pre)¦однократно)/ элбасвир¦AUC 2,43 (2,12, 2,79) ¦требуется ¦

(pre)¦(50 мг один раз в¦Cmax 2,27 (1,72, 2,99) ¦ ¦

(pre)¦сутки)/ гразопревир¦<--> GS-331007 ¦ ¦

(pre)¦(200 мг один раз в¦AUC 1,13 (1,05, 1,21) ¦ ¦

(pre)¦сутки) ¦Cmax 0,87 (0,78, 0,96) ¦ ¦

(pre)¦ ¦С24 1,53 (1,43, 1,63) ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦СРЕДСТВА РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Зверобой продырявленный¦Взаимодействие не¦Одновременное применение¦

(pre)¦(Hypericum perforatum) ¦исследовалось. ¦противопоказано ¦

(pre)¦ ¦Ожидается: ¦ ¦

(pre)¦ ¦>> Элбасвир ¦ ¦

(pre)¦ ¦>> Гразопревир ¦ ¦

(pre)¦ ¦(индукция СYР3А или¦ ¦

(pre)¦ ¦P-gp) ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВГВ и ВИЧ: НУКЛЕОЗ(Т)ИДНЫЕ¦

(pre)¦ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Тенофовира дизопроксил фумарат ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦(300 мг один раз в¦<--> Элбасвир ¦Коррекции дозы не¦

(pre)¦сутки)/ ¦AUC 0,93 (0,82, 1,05) ¦требуется ¦

(pre)¦элбасвир (50 мг один¦Cmax 0,88 (0,77, 1,00) ¦ ¦

(pre)¦раз в сутки) ¦С24 0,92 (0,18, 1,05) ¦ ¦

(pre)¦ ¦<--> Тенофовир ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC 1,34 (1,23, 1,47) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmax 1,47 (1,32, 1,63) ¦ ¦

(pre)¦ ¦С24 1,29 (1,18, 1,41) ¦ ¦

(pre)+-----------------------+------------------------¦ ¦

(pre)¦(300 мг один раз в¦<--> Гразопревир ¦ ¦

(pre)¦сутки)/ ¦AUC 0,86 (0,55, 1,12) ¦ ¦

(pre)¦гразопревир (200 мг¦Cmax 0,78 (0,51, 1,18) ¦ ¦

(pre)¦один раз в сутки) ¦С24 0,89 (0,78, 1,01) ¦ ¦

(pre)¦ ¦<--> Тенофовир ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC 1,18 (1,09, 1,28) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmax 1,14 (1,04, 1,25) ¦ ¦

(pre)¦ ¦С24 1,24 (1,10, 1,39) ¦ ¦

(pre)+-----------------------+------------------------¦ ¦

(pre)¦(300 мг один раз в¦<--> Тенофовир ¦ ¦

(pre)¦сутки)/ ¦AUC 1,27 (1,20, 1,35) ¦ ¦

(pre)¦элбасвир (50 мг один¦Cmax 1,14 (0,95, 1,36) ¦ ¦

(pre)¦раз в сутки)/¦С24 1,23 (1,09, 1,40) ¦ ¦

(pre)¦гразопревир (100 мг¦ ¦ ¦

(pre)¦один раз в сутки) ¦ ¦ ¦

(pre)+-----------------------+------------------------+------------------------¦

(pre)¦Ламивудин ¦Взаимодействие не¦Коррекции дозы не¦

(pre)¦Абакавир ¦исследовалось. ¦требуется ¦

(pre)¦Энтекавир ¦Ожидается: ¦ ¦

(pre)¦ ¦<--> Элбасвир ¦ ¦

(pre)¦ ¦<--> Гразопревир ¦ ¦

(pre)¦ ¦<--> Ламивудин ¦ ¦

(pre)¦ ¦<--> Абакавир ¦ ¦

(pre)¦ ¦<--> Энтекавир ¦ ¦

(pre)+-----------------------+------------------------¦ ¦

(pre)¦Эмтрицитабин (200 мг¦Исследовалось ¦ ¦

(pre)¦один раз в сутки) ¦взаимодействие с¦ ¦

(pre)¦ ¦элвитегравиром/кобицис- ¦ ¦

(pre)¦ ¦татом/эмтрицитабином/те-¦ ¦

(pre)¦ ¦нофовира дизопроксил¦ ¦

(pre)¦ ¦фумаратом ¦ ¦

(pre)¦ ¦(комбинированный ¦ ¦

(pre)¦ ¦препарат с¦ ¦

(pre)¦ ¦фиксированными дозами) ¦ ¦

(pre)¦ ¦<--> Эмтрицитабин ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC 1,07 (1,03, 1,10) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmax 0,96 (0,90, 1,02) ¦ ¦

(pre)¦ ¦С24 1,19 (1,13, 1,25) ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ПРОТИВОВИРУСНЫЕ (ВИЧ) СРЕДСТВА: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Атазанавир/ритонавир ¦Одновременное применение¦

(pre)+------------------------------------------------¦противопоказано ¦

(pre)¦(300 мг один раз в¦<< Элбасвир ¦ ¦

(pre)¦сутки)/ ритонавир (100¦AUC 4,76 (4,07, 5,56) ¦ ¦

(pre)¦мг один раз в сутки)/¦Cmax 4,15 (3,46, 4,97) ¦ ¦

(pre)¦элбасвир (50 мг один¦С24 6,45 (5,51, 7,54) ¦ ¦

(pre)¦раз в сутки) ¦(комбинация механизмов,¦ ¦

(pre)¦ ¦включая ингибирование¦ ¦

(pre)¦ ¦СYР3А) ¦ ¦

(pre)¦ ¦<--> Атазанавир ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC 1,07 (0,98, 1,17) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmax 1,02 (0,96, 1,08) ¦ ¦

(pre)¦ ¦С24 1,15 (1,02, 1,29) ¦ ¦

(pre)+-----------------------+------------------------¦ ¦

(pre)¦(300 мг один раз в¦<< Гразопревир ¦ ¦

(pre)¦сутки)/ ¦AUC 10,58 (7,78, 14,39) ¦ ¦

(pre)¦ритонавир (100 мг один¦Cmax 6,24 (4,42, 8,81) ¦ ¦

(pre)¦раз в сутки)/¦С24 11,64 (7,96, 17,02) ¦ ¦

(pre)¦гразопревир (200 мг¦(комбинация ¦ ¦

(pre)¦один раз в сутки) ¦ингибирования ОАТР1B и¦ ¦

(pre)¦ ¦CYP3A) ¦ ¦

(pre)¦ ¦<--> Атазанавир ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC 1,43 (1,30, 1,57) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmax 1,12 (1,01, 1,24) ¦ ¦

(pre)¦ ¦С24 1,23 (1,13, 2,34) ¦ ¦

(pre)+------------------------------------------------¦ ¦

(pre)¦Дарунавир/ритонавир ¦ ¦

(pre)+------------------------------------------------¦ ¦

(pre)¦(600 мг два раза в¦<--> Элбасвир ¦ ¦

(pre)¦сутки)/ ритонавир (100¦AUC 1,66 (1,35, 2,05) ¦ ¦

(pre)¦мг два раза в сутки)/¦Cmax 1,67 (1,36, 2,05) ¦ ¦

(pre)¦элбасвир (50 мг один¦С24 1,82 (1,39, 2,39) ¦ ¦

(pre)¦раз в сутки) ¦<--> Дарунавир ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC 0,95 (0,86, 1,06) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmax 0,95 (0,85, 1,05) ¦ ¦

(pre)¦ ¦С12 0,94 (0,85, 1,05) ¦ ¦

(pre)+-----------------------+------------------------¦ ¦

(pre)¦(600 мг два раза в¦<< Гразопревир ¦ ¦

(pre)¦сутки)/ ритонавир (100¦AUC 7,50 (5,92, 9,51) ¦ ¦

(pre)¦мг/два раза в сутки)/¦Cmax 5,27 (4,04, 6,86) ¦ ¦

(pre)¦гразопревир (200 мг¦С24 8,05 (6,33, 10,24) ¦ ¦

(pre)¦один раз в сутки) ¦(комбинация ¦ ¦

(pre)¦ ¦ингибирования ОАТР1B и¦ ¦

(pre)¦ ¦CYP3A) ¦ ¦

(pre)¦ ¦<--> Дарунавир ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC 1,11 (0,99, 1,24) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmax 1,10 (0,96, 1,25) ¦ ¦

(pre)¦ ¦С12 1,00 (0,85, 1,18) ¦ ¦

(pre)+------------------------------------------------¦ ¦

(pre)¦Лопинавир/ритонавир ¦ ¦

(pre)+------------------------------------------------¦ ¦

(pre)¦(400 мг дважды в¦<< Элбасвир ¦ ¦

(pre)¦сутки)/ ритонавир (100¦AUC 3,71 (3,05, 4,53) ¦ ¦

(pre)¦мг два раза в сутки)/¦Cmax 2,87 (2,29, 3,58) ¦ ¦

(pre)¦элбасвир (50 мг один¦С24 4,58 (3,72, 5,64) ¦ ¦

(pre)¦раз в сутки) ¦(комбинация механизмов,¦ ¦

(pre)¦ ¦включая ингибирование¦ ¦

(pre)¦ ¦CYP3A) ¦ ¦

(pre)¦ ¦<--> Лопинавир ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC 1,02 (0,93, 1,13) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmax 1,02 (0,92, 1,13) ¦ ¦

(pre)¦ ¦С12 1,07 (0,97, 1,18) ¦ ¦

(pre)+-----------------------+------------------------¦ ¦

(pre)¦(400 мг два раза в¦<< Гразопревир ¦ ¦

(pre)¦сутки)/ ритонавир (100¦AUC 12,86 (10,25, 16,13)¦ ¦

(pre)¦мг два раза в сутки)/¦Cmax 7,31 (5,65, 9,45) ¦ ¦

(pre)¦гразопревир (200 мг¦С24 21,70 (12,99, 36,25)¦ ¦

(pre)¦один раз в сутки) ¦(комбинация ¦ ¦

(pre)¦ ¦ингибирования ОАТР1B и¦ ¦

(pre)¦ ¦CYP3A) ¦ ¦

(pre)¦ ¦<--> Лопинавир ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC 1,03 (0,96, 1,16) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmax 0,97 (0,88, 1,08) ¦ ¦

(pre)¦ ¦С12 0,97 (0,81, 1,15) ¦ ¦

(pre)+-----------------------+------------------------¦ ¦

(pre)¦Саквинавир/ритонавир ¦Взаимодействие не¦ ¦

(pre)¦Типранавир/ритонавир ¦исследовалось. ¦ ¦

(pre)¦Атазанавир ¦Ожидается: ¦ ¦

(pre)¦ ¦<< Гразопревир ¦ ¦

(pre)¦ ¦(комбинация механизмов,¦ ¦

(pre)¦ ¦включая ингибирование¦ ¦

(pre)¦ ¦CYP3A) ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ПРОТИВОВИРУСНЫЕ (ВИЧ) ПРЕПАРАТЫ: НЕНУКЛЕОЗИДНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ¦

(pre)¦ТРАНСКРИПТАЗЫ ВИЧ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Эфавиренз ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦(600 мг один раз в¦>> Элбасвир ¦Одновременное применение¦

(pre)¦сутки)/ элбасвир (50 мг¦AUC 0,46 (0,36, 0,59) ¦противопоказано ¦

(pre)¦один раз в сутки) ¦Cmax 0,55 (0,41, 0,73) ¦ ¦

(pre)¦ ¦С24 0,41 (0,28, 0,59) ¦ ¦

(pre)¦ ¦(индукция CYP3A или¦ ¦

(pre)¦ ¦P-gp) <--> Эфавиренз ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC 0,82 (0,78, 0,86) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmax 0,74 (0,67, 0,82) ¦ ¦

(pre)¦ ¦С24 0,91 (0,87, 0,96) ¦ ¦

(pre)+-----------------------+------------------------¦ ¦

(pre)¦(600 мг один раз в¦>> Гразопревир ¦ ¦

(pre)¦сутки)/ гразопревир¦AUC 0,17 (0,13, 0,24) ¦ ¦

(pre)¦(200 мг один раз в¦Cmax 0,13 (0,09, 0,19) ¦ ¦

(pre)¦сутки) ¦С24 0,31 (0,25, 0,38) ¦ ¦

(pre)¦ ¦(индукция СYР3А или¦ ¦

(pre)¦ ¦P-gp) ¦ ¦

(pre)¦ ¦<--> Эфавиренз ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC 1,00 (0,96, 1,05) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmax 1,03 (0,99, 1,08) ¦ ¦

(pre)¦ ¦С24 0,93 (0,88, 0,98) ¦ ¦

(pre)+-----------------------+------------------------+------------------------¦

(pre)¦Этравирин ¦Взаимодействие не¦Одновременное применение¦

(pre)¦ ¦исследовалось. ¦противопоказано ¦

(pre)¦ ¦Ожидается: ¦ ¦

(pre)¦ ¦>> Элбасвир ¦ ¦

(pre)¦ ¦>> Гразопревир ¦ ¦

(pre)¦ ¦(индукция СYР3А или¦ ¦

(pre)¦ ¦P-gp) ¦ ¦

(pre)+-----------------------+------------------------+------------------------¦

(pre)¦Рилпивирин (25 мг один¦<--> Элбасвир ¦Коррекции дозы не¦

(pre)¦раз в сутки)/ элбасвир¦AUC 1,07 (1,00, 1,15) ¦требуется ¦

(pre)¦(50 мг один раз в¦Cmax 1,07 (0,99, 1,16) ¦ ¦

(pre)¦сутки)/ гразопревир¦С24 1,04 (0,98, 1,11) ¦ ¦

(pre)¦(200 мг один раз в¦<--> Гразопревир ¦ ¦

(pre)¦сутки) ¦AUC 0,98 (0,89, 1,07) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmax 0,97 (0,83, 1,14) ¦ ¦

(pre)¦ ¦С24 1,00 (0,93, 1,07) ¦ ¦

(pre)¦ ¦<--> Рилпивирин ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC 1,13 (1,07, 1,20) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmax 1,07 (0,97, 1,17) ¦ ¦

(pre)¦ ¦С24 1,16 (1,09, 1,23) ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ПРОТИВОВИРУСНЫЕ (ВИЧ) ПРЕПАРАТЫ: ИНГИБИТОРЫ ПЕРЕНОСА ЦЕПИ ИНТЕГРАЗЫ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Долутегравир (50 мг¦<--> Элбасвир ¦Коррекции дозы не¦

(pre)¦однократно)/ элбасвир¦AUC 0,98 (0,93, 1,04) ¦требуется ¦

(pre)¦(50 мг один раз в¦Cmax 0,97 (0,89, 1,05) ¦ ¦

(pre)¦сутки)/ гразопревир¦С24 0,98 (0,93, 1,03) ¦ ¦

(pre)¦(200 мг один раз в¦<--> Гразопревир ¦ ¦

(pre)¦сутки) ¦AUC 0,81 (0,67, 0,97) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmax 0,64 (0,44, 0,93) ¦ ¦

(pre)¦ ¦С24 0,86 (0,79, 0,93) ¦ ¦

(pre)¦ ¦<--> Долутегравир ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC 1,16 (1,00, 1,34) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmax 1,22 (1,05, 1,40) ¦ ¦

(pre)¦ ¦С24 1,14 (0,95, 1,36) ¦ ¦

(pre)+-----------------------+-------------------------------------------------¦

(pre)¦Ралтегравир ¦ ¦

(pre)+-----------------------+-------------------------------------------------¦

(pre)¦(400 мг однократно)/¦<--> Элбасвир ¦Коррекции дозы не¦

(pre)¦элбасвир (50 мг¦AUC 0,81 (0,57, 1,17) ¦требуется ¦

(pre)¦однократно) ¦Cmax 0,89 (0,61, 1,29) ¦ ¦

(pre)¦ ¦С24 0,80 (0,55, 1,16) ¦ ¦

(pre)¦ ¦<--> Ралтегравир ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC 1,02 (0,81, 1,27) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmax 1,09 (0,83, 1,44) ¦ ¦

(pre)¦ ¦С12 0,99 (0,80, 1,22) ¦ ¦

(pre)+-----------------------+------------------------¦ ¦

(pre)¦(400 мг два раза в¦<--> Гразопревир ¦ ¦

(pre)¦сутки)/ гразопревир¦AUC 0,89 (0,72, 1,09) ¦ ¦

(pre)¦(200 мг один раз в¦Cmax 0,85 (0,62, 1,16) ¦ ¦

(pre)¦сутки) ¦С24 0,90 (0,82, 0,99) ¦ ¦

(pre)¦ ¦<--> Ралтегравир ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC 1,43 (0,89, 2,30) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmax 1,46 (0,78, 2,73) ¦ ¦

(pre)¦ ¦С12 1,47 (1,09, 2,00) ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ПРОТИВОВИРУСНЫЕ (ВИЧ) ПРЕПАРАТЫ: ПРОЧИЕ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат¦

(pre)¦(комбинированный препарат с фиксированными дозами) ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Элвитегравир (150 мг¦<< Элбасвир ¦Одновременное применение¦

(pre)¦один раз в сутки)/¦AUC 2,18 (2,02, 2,35) ¦с препаратом Зепатир¦

(pre)¦кобицистат (150 мг один¦Cmax 1,91 (1,77, 2,05) ¦противопоказано ¦

(pre)¦раз в сутки)/¦С24 2,38 (2,19, 2,60) ¦ ¦

(pre)¦эмтрицитабин (200 мг¦(ингибирование СYР3А и¦ ¦

(pre)¦один раз в сутки)/¦ОАТР1B) ¦ ¦

(pre)¦тенофовира дизопроксил¦<< Гразопревир ¦ ¦

(pre)¦фумарат (300 мг ¦AUC 5,36 (4,48, 6,43) ¦ ¦

(pre)¦один раз в сутки)/¦Cmax 4,59 (3,70, 5,69) ¦ ¦

(pre)¦элбасвир (50 мг один¦С24 2,78 (2,48, 3,11) ¦ ¦

(pre)¦раз в сутки)/¦(ингибирование СYР3А и¦ ¦

(pre)¦гразопревир (100 мг¦ОАТР1B) ¦ ¦

(pre)¦один раз в сутки) ¦<--> Элвитегравир ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC 1,10 (1,00, 1,21) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmax 1,02 (0,93, 1,11) ¦ ¦

(pre)¦ ¦С24 1,31 (1,11, 1,55) ¦ ¦

(pre)¦ ¦<--> Кобицистат ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC 1,49 (1,42, 1,57) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmax 1,39 (1,29, 1,50) ¦ ¦

(pre)¦ ¦<--> Эмтрицитабин ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC 1,07 (1,03, 1,10) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmax 0,96 (0,90, 1,02) ¦ ¦

(pre)¦ ¦С24 1,19 (1,13, 1,25) ¦ ¦

(pre)¦ ¦<--> Тенофовир ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC 1,18 (1,13, 1,24) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmax 1,25 (1,14, 1,37) ¦ ¦

(pre)¦ ¦С24 1,20 (1,15, 1,26) ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Аторвастатин ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦(20 мг однократно)/¦<< Аторвастатин ¦Доза аторвастатина не¦

(pre)¦гразопревир (200 мг¦AUC 3,00 (2,42, 3,72) ¦должна превышать¦

(pre)¦один раз в сутки) ¦Cmax 5,66 (3,39, 9,45) ¦суточную дозу 20 мг при¦

(pre)¦ ¦(в основном в результате¦одновременном применении¦

(pre)¦ ¦ингибирования ¦с препаратом Зепатир ¦

(pre)¦ ¦интестинального BCRP) ¦ ¦

(pre)¦ ¦<--> Гразопревир ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC 1,26 (0,97, 1,64) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmax 1,26 (0,83, 1,90) ¦ ¦

(pre)¦ ¦С24 1,11 (1,00, 1,23) ¦ ¦

(pre)+-----------------------+------------------------¦ ¦

(pre)¦(10 мг однократно)/¦<< Аторвастатин ¦ ¦

(pre)¦элбасвир (50 мг один¦AUC 1,94 (1,63, 2,33) ¦ ¦

(pre)¦раз в сутки)/¦Cmax 4,34 (3,10, 6,07) ¦ ¦

(pre)¦гразопревир (200 мг¦С24 0,21 (0,17, 0,26) ¦ ¦

(pre)¦один раз в сутки) ¦ ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Розувастатин ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦(10 мг однократно)/¦<< Розувастатин ¦Доза розувастатина не¦

(pre)¦гразопревир (200 мг¦AUC 1,59 (1,33, 1,89) ¦должна превышать¦

(pre)¦один раз в сутки) ¦Cmax 4,25 (3,25, 5,56) ¦суточную дозу 10 мг при¦

(pre)¦ ¦С24 0,80 (0,70, 0,91) ¦одновременном применении¦

(pre)¦ ¦(ингибирование ¦с препаратом Зепатир ¦

(pre)¦ ¦интестинального BCRP) ¦ ¦

(pre)¦ ¦<--> Гразопревир ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC 1,16 (0,94, 1,44) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmax 1,13 (0,77, 1,65) ¦ ¦

(pre)¦ ¦С24 0,93 (0,84, 1,03) ¦ ¦

(pre)+-----------------------+------------------------¦ ¦

(pre)¦(10 мг однократно)/¦<< Розувастатин ¦ ¦

(pre)¦элбасвир (50 мг один¦AUC 2,26 (1,89, 2,69) ¦ ¦

(pre)¦раз в сутки)/¦Cmax 5,49 (4,29, 7,04) ¦ ¦

(pre)¦гразопревир (200 мг¦С24b 0,98 (0,84, 1,13) ¦ ¦

(pre)¦один раз в сутки) ¦(ингибирование ¦ ¦

(pre)¦ ¦интестинального BCRP) ¦ ¦

(pre)¦ ¦<--> Элбасвир ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC 1,09 (0,98, 1,21) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmax 1,11 (0,99, 1,26) ¦ ¦

(pre)¦ ¦С24 0,96 (0,86, 1,08) ¦ ¦

(pre)¦ ¦<--> Гразопревир ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC 1,01 (0,79, 1,28) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmax 0,97 (0,63, 1,50) ¦ ¦

(pre)¦ ¦С24 0,95 (0,87, 1,04) ¦ ¦

(pre)+-----------------------+------------------------+------------------------¦

(pre)¦Флувастатин ¦Взаимодействие не¦Доза флувастатина,¦

(pre)¦Ловастатин ¦исследовалось. ¦ловастатина или¦

(pre)¦Симвастатин ¦Ожидается: ¦симвастатина не должна¦

(pre)¦ ¦<< Флувастатин ¦превышать суточную дозу¦

(pre)¦ ¦(в основном в результате¦20 мг при одновременном¦

(pre)¦ ¦ингибирования ¦применении с препаратом¦

(pre)¦ ¦интестинального BCRP) ¦Зепатир ¦

(pre)¦ ¦<< Ловастатин ¦ ¦

(pre)¦ ¦(ингибирование СYР3А) ¦ ¦

(pre)¦ ¦<< Симвастатин ¦ ¦

(pre)¦ ¦(в основном в результате¦ ¦

(pre)¦ ¦ингибирования ¦ ¦

(pre)¦ ¦интестинального BCRP и¦ ¦

(pre)¦ ¦СYР3А) ¦ ¦

(pre)+-----------------------+------------------------+------------------------¦

(pre)¦Питавастатин (1 мг¦<--> Питавастатин ¦Коррекции дозы не¦

(pre)¦однократно)/ ¦AUC 1,11 (0,91, 1,34) ¦требуется ¦

(pre)¦гразопревир (200 мг¦Сmах 1,27 (1,07, 1,52) ¦ ¦

(pre)¦один раз в сутки) ¦<--> Гразопревир ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC 0,81 (0,70, 0,95) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmax 0,72 (0,57, 0,92) ¦ ¦

(pre)¦ ¦С24 0,91 (0,82, 1,01) ¦ ¦

(pre)+-----------------------+------------------------+------------------------¦

(pre)¦Правастатин (40 мг¦<--> Правастатин ¦Коррекции дозы не¦

(pre)¦однократно)/ элбасвир¦AUC 1,33 (1,09, 1,64) ¦требуется ¦

(pre)¦(50 мг один раз в¦Cmax 1,28 (1,05, 1,55) ¦ ¦

(pre)¦сутки)/ гразопревир¦<--> Элбасвир ¦ ¦

(pre)¦(200 мг один раз в¦AUC 0,98 (0,93, 1,02) ¦ ¦

(pre)¦сутки) ¦Cmax 0,97 (0,89, 1,05) ¦ ¦

(pre)¦ ¦С24 0,97 (0,92, 1,02) ¦ ¦

(pre)¦ ¦<--> Гразопревир ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC 1,24 (1,00, 1,53) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmax 1,42 (1,00, 2,03) ¦ ¦

(pre)¦ ¦С24 1,07 (0,99, 1,16) ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ИММУНОДЕПРЕССИВНЫЕ СРЕДСТВА ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Циклоспорин (400 мг¦<--> Элбасвир ¦Одновременное применение¦

(pre)¦однократно)/ элбасвир¦AUC 1,98 (1,84, 2,13) ¦противопоказано ¦

(pre)¦(50 мг один раз в¦Cmax 1,95 (1,84, 2,07) ¦ ¦

(pre)¦сутки)/ гразопревир¦С24 2,21 (1,98, 2,47) ¦ ¦

(pre)¦(200 мг один раз в¦<< Гразопревир ¦ ¦

(pre)¦сутки) ¦AUC 15,21 (12,83, 18,04)¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmax 17,00 (12,94,¦ ¦

(pre)¦ ¦22,34) ¦ ¦

(pre)¦ ¦С24 3,39 (2,82, 4,09) ¦ ¦

(pre)¦ ¦(частично в результате¦ ¦

(pre)¦ ¦ингибирования ОАТР1B и¦ ¦

(pre)¦ ¦СYР3А) ¦ ¦

(pre)¦ ¦<--> Циклоспорин ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC 0,96 (0,90, 1,02) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmax 0,90 (0,85, 0,97) ¦ ¦

(pre)¦ ¦С12 1,00 (0,92, 1,08) ¦ ¦

(pre)+-----------------------+------------------------+------------------------¦

(pre)¦Микофенолата мофетил¦<--> Элбасвир ¦Коррекции дозы не¦

(pre)¦(1000 мг однократно)/¦AUC 1,07 (1,00, 1,14) ¦требуется ¦

(pre)¦элбасвир (50 мг один¦Cmax 1,07 (0,98, 1,16) ¦ ¦

(pre)¦раз в сутки)/¦С24 1,05 (0,97, 1,14) ¦ ¦

(pre)¦гразопревир (200 мг¦<--> Гразопревир ¦ ¦

(pre)¦один раз в сутки) ¦AUC 0,74 (0,60, 0,92) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmax 0,58 (0,42, 0,82) ¦ ¦

(pre)¦ ¦С24 0,97 (0,89, 1,06) ¦ ¦

(pre)¦ ¦<--> Микофеноловая¦ ¦

(pre)¦ ¦кислота ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC 0,95 (0,87, 1,03) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmax 0,85 (0,67, 1,07) ¦ ¦

(pre)+-----------------------+------------------------+------------------------¦

(pre)¦Преднизон (40 мг¦<--> Элбасвир ¦Коррекции дозы не¦

(pre)¦однократно)/ элбасвир¦AUC 1,17 (1,11, 1,24) ¦требуется ¦

(pre)¦(50 мг один раз в¦Cmax 1,25 (1,16, 1,35) ¦ ¦

(pre)¦сутки)/ гразопревир¦С24 1,04 (0,97, 1,12) ¦ ¦

(pre)¦(200 мг один раз в¦<--> Гразопревир ¦ ¦

(pre)¦сутки) ¦AUC 1,09 (0,95, 1,25) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmax 1,34 (1,10, 1,62) ¦ ¦

(pre)¦ ¦С24 0,93 (0,87, 1,00) ¦ ¦

(pre)¦ ¦<--> Преднизон ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC 1,08 (1,00, 1,17) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmax 1,05 (1,00, 1,10) ¦ ¦

(pre)¦ ¦<--> Преднизолон ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC 1,08 (1,01, 1,16) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmax 1,04 (0,99, 1,09) ¦ ¦

(pre)+-----------------------+------------------------+------------------------¦

(pre)¦Такролимус (2 мг¦<--> Элбасвир ¦Рекомендуется проводить¦

(pre)¦однократно)/ элбасвир¦AUC 0,97 (0,90, 1,06) ¦частый мониторинг¦

(pre)¦(50 мг один раз в¦Cmax 0,99 (0,88, 1,10) ¦концентраций такролимуса¦

(pre)¦сутки)/ гразопревир¦С24 0,92 (0,83, 1,02) ¦в цельной крови,¦

(pre)¦(200 мг один раз в¦<--> Гразопревир ¦изменения функции почек,¦

(pre)¦сутки) ¦AUC 1,12 (0,97, 1,30) ¦а также нежелательных¦

(pre)¦ ¦Cmax 1,07 (0,83, 1,37) ¦явлений, связанных с¦

(pre)¦ ¦С24 0,94 (0,87, 1,02) ¦приемом такролимуса¦

(pre)¦ ¦<< Такролимус ¦после начала его¦

(pre)¦ ¦AUC 1,43 (1,24, 1,64) ¦одновременного ¦

(pre)¦ ¦Cmax 0,60 (0,52, 0,69) ¦применения с препаратом¦

(pre)¦ ¦С12 1,70 (1,49, 1,94) ¦Зепатир ¦

(pre)¦ ¦(ингибирование СYР3А) ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Сунитиниб ¦Взаимодействие не¦Одновременное применение¦

(pre)¦ ¦исследовалось. ¦препарата Зепатир может¦

(pre)¦ ¦Ожидается: ¦увеличивать концентрации¦

(pre)¦ ¦<< сунитиниб ¦сунитиниба, что может¦

(pre)¦ ¦(возможно в результате¦приводить к увеличенному¦

(pre)¦ ¦ингибирования ¦риску нежелательных¦

(pre)¦ ¦интестинального BCRP) ¦явлений, связанных с¦

(pre)¦ ¦ ¦сунитинибом. ¦

(pre)¦ ¦ ¦Использовать с¦

(pre)¦ ¦ ¦осторожностью: возможно¦

(pre)¦ ¦ ¦потребуется коррекция¦

(pre)¦ ¦ ¦дозы. ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ОПИОИДНАЯ ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Бупренорфин/налоксон ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦(8 мг/2 мг однократно)/¦<--> Элбасвир ¦Коррекции дозы не¦

(pre)¦элбасвир (50 мг¦AUC 1,22 (0,98, 1,52) ¦требуется ¦

(pre)¦однократно) ¦Cmax 1,13 (0,87, 1,46) ¦ ¦

(pre)¦ ¦С24 1,22 (0,99, 1,51) ¦ ¦

(pre)¦ ¦<--> Бупренорфин ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC 0,98 (0,89, 1,08) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmax 0,94 (0,82, 1,08) ¦ ¦

(pre)¦ ¦С24 0,98 (0,88, 1,09) ¦ ¦

(pre)¦ ¦<--> Налоксон ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC 0,88 (0,76, 1,02) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmax 0,85 (0,66, 1,09) ¦ ¦

(pre)+-----------------------+------------------------¦ ¦

(pre)¦(8-24 мг/2-6 мг один¦<--> Гразопревир ¦ ¦

(pre)¦раз в сутки)/¦AUC 0,80 (0,53, 1,22) ¦ ¦

(pre)¦гразопревир (200 мг¦Cmax 0,76 (0,40, 1,44) ¦ ¦

(pre)¦один раз в сутки) ¦С24 0,69 (0,54,0,88) ¦ ¦

(pre)¦ ¦<--> Бупренорфин ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC 0,98 (0,81, 1,19) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmax 0,90 (0,76, 1,07) ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Метадон ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦(20-120 мг один раз в¦<--> R-Метадон ¦Коррекции дозы не¦

(pre)¦сутки)/ элбасвир (50 мг¦AUC 1,03 (0,92, 1,15) ¦требуется ¦

(pre)¦один раз в сутки) ¦Cmax 1,07 (0,95, 1,20) ¦ ¦

(pre)¦ ¦С24 1,10 (0,96, 1,26) ¦ ¦

(pre)¦ ¦<--> S-Метадон ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC 1,09 (0,94, 1,26) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmax 1,09 (0,95, 1,25) ¦ ¦

(pre)¦ ¦С24 1,20 (0,98, 1,47) ¦ ¦

(pre)+-----------------------+------------------------¦ ¦

(pre)¦(20-150 мг один раз в¦<--> R-Метадон ¦ ¦

(pre)¦сутки)/ гразопревир¦AUC 1,09 (1,02, 1,17) ¦ ¦

(pre)¦(200 мг один раз в¦Cmax 1,03 (0,96, 1,11) ¦ ¦

(pre)¦сутки) ¦<--> S-Метадон ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC 1,23 (1,12, 1,35) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmax 1,15 (1,07, 1,25) ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВНЫЕ СРЕДСТВА ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Этинилэстрадиол (ЕЕ)/Левоноргестрел (LNG) ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦(0,03 мг ЕЕ/0,15 мг LNG¦<--> ЕЕ ¦Коррекции дозы не¦

(pre)¦однократно)/ элбасвир¦AUC 1,01 (0,97, 1,05) ¦требуется ¦

(pre)¦(50 мг один раз в¦Cmax 1,10 (1,05, 1,16) ¦ ¦

(pre)¦сутки) ¦<--> LNG ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC 1,14 (1,04, 1,24) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmax 1,02 (0,95, 1,08) ¦ ¦

(pre)+-----------------------+------------------------¦ ¦

(pre)¦(0,03 мг ЕЕ/0,15 мг LNG¦<--> ЕЕ ¦ ¦

(pre)¦однократно)/ ¦AUC 1,10 (1,05, 1,14) ¦ ¦

(pre)¦гразопревир (200 мг¦Cmax 1,05 (0,98, 1,12) ¦ ¦

(pre)¦один раз в сутки) ¦<--> LNG ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC 1,23 (1,15, 1,32) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmax 0,93 (0,84, 1,03) ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ФОСФАТ-связывающие препараты ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Ацетат кальция (2668 мг¦<--> Элбасвир ¦Коррекции дозы не¦

(pre)¦однократно)/ элбасвир¦AUC 0,92 (0,75, 1,14) ¦требуется ¦

(pre)¦(50 мг однократно)/¦Cmax 0,86 (0,71, 1,04) ¦ ¦

(pre)¦гразопревир (100 мг¦С24 0,87 (0,70, 1,09) ¦ ¦

(pre)¦однократно) ¦<--> Гразопревир ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC 0,79 (0,68, 0,91) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmax 0,57 (0,40, 0,83) ¦ ¦

(pre)¦ ¦С24 0,77 (0,61, 0,99) ¦ ¦

(pre)+-----------------------+------------------------¦ ¦

(pre)¦Севеламера карбонат¦<--> Элбасвир ¦ ¦

(pre)¦(2400 мг однократно)/¦AUC 1,13 (0,94, 1,37) ¦ ¦

(pre)¦элбасвир (50 мг¦Cmax 1,07 (0,88, 1,29) ¦ ¦

(pre)¦однократно)/ ¦С24 1,22 (1,02, 1,45) ¦ ¦

(pre)¦гразопревир (100 мг¦<--> Гразопревир ¦ ¦

(pre)¦однократно) ¦AUC 0,82 (0,68, 0,99) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmax 0,53 (0,37, 0,76) ¦ ¦

(pre)¦ ¦С24 0,84 (0,71, 0,99) ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦седативные средства ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Мидазолам (2 мг¦<--> Мидазолам ¦Коррекции дозы не¦

(pre)¦однократно)/ ¦AUC 1,34 (1,29, 1,39) ¦требуется ¦

(pre)¦гразопревир (200 мг¦Cmax 1,15 (1,01, 1,31) ¦ ¦

(pre)¦один раз в сутки) ¦ ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦стимулирующие средства ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Модафинил ¦Взаимодействие не¦Одновременное применение¦

(pre)¦ ¦исследовалось. ¦противопоказано ¦

(pre)¦ ¦Ожидается: ¦ ¦

(pre)¦ ¦>> Элбасвир ¦ ¦

(pre)¦ ¦>> Гразопревир ¦ ¦

(pre)¦ ¦(индукция СYР3А и P-gp) ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------------+

Механизм действия

Препарат Зепатир сочетает два противовирусных препарата прямого действия с различными механизмами и с неперекрывающимися профилями резистентности для воздействия на вирус гепатита С (ВГС) на различных стадиях жизненного цикла вируса.

Элбасвир является ингибитором белка NS5A ВГС, который необходим для репликации вирусной РНК и сборки вириона.

Гразопревир является ингибитором протеазы NS3/4A ВГС, которая необходима для протеолитического расщепления кодируемого полипротеина ВГС (на зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и репликации вируса. В биохимическом исследовании гразопревир ингибировал протеолитическую активность энзимов рекомбинантной протеазы NS3/4A ВГС генотипов 1a, 1b, 2, 3 и 4a со значениями IC50 от 4 до 690 пмоль/л.

Противовирусная активность

Значения полумаксимальной эффективной концентрации (EC50) элбасвира и гразопревира против полноразмерных или химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A или NS3 из стандартных последовательностей и клинических изолятов приведены в таблице 1.

Таблица 1. Активность элбасвира и гразопревира в стандартных последовательностях и клинических изолятах в клетках репликонов для генотипов 1a, 1b, 3 и 4.

(pre)+------------------------------------------------------------------------+

(pre)¦ ¦ Элбасвир ¦ Гразопревир ¦

(pre)+-----------------------+------------------------------------------------¦

(pre)¦Стандарт ¦ EC50 нмоль/л ¦

(pre)+-----------------------+------------------------------------------------¦

(pre)¦Генотип 1a (Н77) ¦ 0,004 ¦ 0,4 ¦

(pre)+-----------------------+------------------------+-----------------------¦

(pre)¦Генотип 1b (con 1) ¦ 0,003 ¦ 0,5 ¦

(pre)+-----------------------+------------------------+-----------------------¦

(pre)¦Генотип 3 ¦ 0,14 ¦ 35 ¦

(pre)+-----------------------+------------------------+-----------------------¦

(pre)¦Генотип 4 (ED43) ¦ 0,0003 ¦ 0,3 ¦

(pre)+------------------------------------------------------------------------+

(pre)+------------------------------------------------------------------------+

(pre)¦ Клинические изоляты ¦ Медианные значения EC50 (диапазон) нмоль/л ¦

(pre)+-----------------------+------------------------------------------------¦

(pre)¦ Генотип 1a ¦ 0,005 (0,003 - 0,009)а ¦ 0,8 (0,4 - 5,1) e ¦

(pre)+-----------------------+------------------------+-----------------------¦

(pre)¦ Генотип 1b ¦ 0,009 (0,005 - 0,01)b ¦ 0,3 (0,2 - 5,9)с ¦

(pre)+-----------------------+------------------------+-----------------------¦

(pre)¦ Генотип 3 ¦ 0,02 (0,01 - 0,33)с ¦ 5,85 (2,1 - 7,6)f ¦

(pre)+-----------------------+------------------------+-----------------------¦

(pre)¦ Генотип 4 ¦ 0,0007 (0,0002 - 34)d ¦ 0,2 (0,11 - 0,33)а ¦

(pre)+------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ Количество протестированных изолятов: а = 5, b = 4, с = 9, d = 14, е = ¦

(pre)¦ 10, f = 6 ¦

(pre)+------------------------------------------------------------------------+

Резистентность

В клеточной культуре

Репликоны ВГС со сниженной чувствительностью к гразопревиру и элбасвиру были выбраны в клеточной культуре для генотипов 1a, 1b, 3 и 4.

Для элбасвира: в репликонах ВГС генотипа 1a единичные замены аминокислот Q30D/E/H/R, L31M/V и Y93C/H/N в NS5А уменьшали противовирусную активность элбасвира в диапазоне от 6 до 2000 раз. В репликонах генотипа 1b единичные замены аминокислот L31F и Y93H в NS5A уменьшали противовирусную активность элбасвира в 17 раз. В репликонах генотипа 3 единичная замена Y93H в NS5A уменьшала противовирусную активность в 485 раз. В репликонах генотипа 4 единичные замены L30S, М31V, Y93H в NS5A уменьшали противовирусную активность элбасвира в диапазоне от 3 до 23 раз. В основном, в репликонах генотипов 1a, 1b и 4 комбинации замен, связанных с устойчивостью к элбасвиру, вели к дальнейшему уменьшению противовирусной активности элбасвира.

Для гразопревира: в репликонах ВГС генотипа 1a единичные замены аминокислот D168A/E/G/S/V в NS3 уменьшали противовирусную активность гразопревира в диапазоне от 2 до 81 раза. В репликонах генотипа 1b единичные замены аминокислот F43S, A156S/T/V и D168A/G/V в NS3 уменьшали противовирусную активность NS3 в диапазоне от 2 до 375 раз. В репликонах генотипа 3 единичные замены аминокислот N77S, V163I, Q168R и Q178R в NS3 уменьшали противовирусную активность гразопревира в диапазоне от 3 до 7 раз. В репликонах генотипа 4 единичные замены D168A/V в NS3 уменьшали противовирусную активность гразопревира в диапазоне от 110 до 320 раз. В основном, в репликонах генотипов 1a, 1b и 4 комбинации замен, связанных с устойчивостью к гразопревиру, вели к дальнейшему уменьшению противовирусной активности гразопревира.

В клинических исследованиях

По обобщенным данным клинических исследований 2 и 3 фазы у пациентов с вирусом генотипов 1 и 4, получавших терапию препаратом Зепатир, или комбинацией гразопревир + элбасвир, с рибавирином или без рибавирина, был проведен анализ резистентности у 50 пациентов с вирусологической неудачей лечения, для которых были получены данные секвенирования (6 пациентов с вирусологической неудачей в ходе лечения, 44 - с рецидивом после лечения).

Замены аминокислот, возникшие во время терапии, были обнаружены в обеих лекарственных мишенях: для генотипа 1a - 23/37 (62%), для генотипа 1b - 1/8 (13%) и для генотипа 4 - 2/5 (40%).

Перекрестная резистентность

Элбасвир является активным in vitro при следующих заменах в NS5A, обуславливающих резистентность к другим ингибиторам NS5A: M28V и Q30L - генотип 1a, L28M/V, R30Q, L31V, Y93C - генотип 1b, M31V - генотип 4. В основном, другие замены в NS5А, приводящие к резистентности к ингибиторам NS5A, могут также привести к резистентности к элбасвиру. Замены в NS5A, приводящие к резистентности к элбасвиру, могут уменьшать противовирусную активность других ингибиторов NS5A.

Гразопревир является активным in vitro при следующих заменах в NS3 генотипа 1a, обуславливающих резистентность к другим ингибиторам протеазы NS3/4A: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V. Гразопревир является активным in vitro при следующих заменах в NS3 генотипа 1b, обуславливающих резистентность к другим ингибиторам протеазы NS3/4A: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S, V170A/I/T. Некоторые замены в NS3 в положениях А156 и D168 приводят к уменьшению противовирусной активности гразопревира так же, как и к уменьшению противовирусной активности других ингибиторов протеазы NS3/4A.

Замены, связанные с резистентностью к ингибиторам NS5B, не влияли на активность элбасвира и гразопревира.

Устойчивость замен, связанных с резистентностью

Устойчивость замен в NS5A и NS3 при терапии элбасвиром и гразопревиром соответственно была оценена у пациентов с ВГС генотипа 1 в клинических исследованиях фазы 2 и 3, у которых вирус имел возникшие при терапии замены в терапевтических мишенях, а также в течение, по меньшей мере, 24 недель после терапии.

Замены в NS5A, возникшие во время терапии и связанные с резистентностью, были, в основном, более устойчивыми, чем связанные с резистентностью замены в NS3. Среди пациентов с ВГС генотипа 1 с одной или более заменами в NS5A, возникшими и связанными с резистентностью, данные замены становились неопределяемыми на 12 неделе наблюдения только у 5% пациентов (2/44) и у 0% пациентов (0/12) на 24 неделе наблюдения.

По данным популяционного секвенирования среди пациентов с ВГС генотипа 1 с одной или более заменами, возникшими во время терапии и связанными с резистентностью в NS3, данные замены становились неопределяемыми на 24 неделе наблюдения у 67% пациентов (10/15).

Ввиду ограниченного количества пациентов с ВГС генотипов 3 и 4 с заменами в NS5A, возникшими при терапии, и с заменами в NS3, связанными с резистентностью, не могли быть оценены тенденции к устойчивости замен, возникших при терапии, для данных генотипов.

Воздействие полиморфизмов на исходном уровне на эффективность терапии

По обобщенным данным клинических исследований у пациентов, у которых был получен устойчивый вирусологический ответ на 12 неделе (УВО12) или вирусологическая неудача лечения, были оценены распространенность и влияние полиморфизмов NS5A (включая М/28Т/А, Q/30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D и Y93C/H/N) и полиморфизмов NS3 (замены в позициях 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 и 175), приводящих к уменьшению противовирусной активности элбасвира и гразопревира соответственно in vitro более чем в 5 раз. Наблюдаемая разница в ответе на терапию в зависимости от режима лечения в специфических популяциях при наличии или отсутствии NS5A или NS3 полиморфизмов на исходном уровне представлена в таблице 2.

Таблица 2. УВО у пациентов с ВГС генотипов 1a, 1b, 3 или у пациентов, ранее получавших терапию, с ВГС генотипа 4, с полиморфизмами NS5A или NS3 на исходном уровне.

(pre)+-----------------------------------------------------------------------+

(pre)¦ ¦ УВО12 по режимам лечения ¦

(pre)+-------------+---------------------------------------------------------¦

(pre)¦ ¦ Зепатир 12 недель ¦ Зепатир + рибавирин 16 ¦

(pre)¦ ¦ ¦ недель ¦

(pre)+-------------+----------------------------+----------------------------¦

(pre)¦Популяция ¦ Пациенты без ¦ Пациенты с ¦ Пациенты без ¦ Пациенты с ¦

(pre)¦пациентов ¦полиморфизмов ¦полиморфизма-¦полиморфизмов ¦полиморфизма-¦

(pre)¦ ¦ NS5A* на ¦ ми NS5A* на ¦ NS5A* на ¦ ми NS5A* на ¦

(pre)¦ ¦ исходном ¦ исходном ¦ исходном ¦ исходном ¦

(pre)¦ ¦ уровне, % ¦ уровне, % ¦ уровне, % ¦ уровне, % ¦

(pre)¦ ¦ (n/N) ¦ (n/N) ¦ (n/N) ¦ (n/N) ¦

(pre)+-------------+--------------+-------------+--------------+-------------¦

(pre)¦Генотип 1a1 ¦ 97% ¦ 53% ¦ 100% ¦ 100% ¦

(pre)¦ ¦ (464/476) ¦ (16/30) ¦ (51/51) ¦ (4/4) ¦

(pre)+-------------+--------------+-------------+----------------------------¦

(pre)¦Генотип 1b2 ¦ 99% ¦ 92% ¦ ¦

(pre)¦ ¦ (259/260) ¦ (36/39) ¦ ¦

(pre)+-------------+--------------+-------------+----------------------------¦

(pre)¦Генотип 34 ¦ 95% (21/22) ¦ 100% (3/3) ¦ ¦

(pre)+-------------+--------------+-------------+----------------------------¦

(pre)¦ ¦ Пациенты без ¦ Пациенты с ¦ ¦

(pre)¦ ¦полиморфизмов ¦полиморфизма-¦ ¦

(pre)¦ ¦ NS33 на ¦ ми NS33 на ¦ ¦

(pre)¦ ¦ исходном ¦ исходном ¦ ¦

(pre)¦ ¦ уровне, % ¦ уровне, % ¦ ¦

(pre)¦ ¦ (n/N) ¦ (n/N) ¦ ¦

(pre)+-------------+--------------+-------------¦ ¦

(pre)¦Генотип 45¦ 86% ¦ 100% ¦ ¦

(pre)¦(пациенты, ¦ (25/29) ¦ (7/7) ¦ ¦

(pre)¦ранее ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦получавшие ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦терапию) ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦* NS5A полиморфизмы (приводящие к уменьшению активности элбасвира более¦

(pre)¦чем в 5 раз) - М28Т/А, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D и Y93C/H/N ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦1 Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 1a с полиморфизмами¦

(pre)¦NS5А на исходном уровне по обобщенным данным составила 7% (55/825) ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦2 Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 1b с полиморфизмами¦

(pre)¦NS5A на исходном уровне по обобщенным данным составила 14% (74/540) ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦3 NS3 полиморфизмы при замене любой аминокислоты в позициях 36, 54, 55,¦

(pre)¦56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 и 175. ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦4 Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 3 с полиморфизмами¦

(pre)¦NS5А на исходном уровне составила 12% (3/25). Пациенты с ВГС генотипа 3¦

(pre)¦получали совместную терапию с софосбувиром. ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦5 Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 4 с полиморфизмами¦

(pre)¦NS3 на исходном уровне по результатам обобщенных данных составила 19%¦

(pre)¦(7/36) ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------+

Всасывание

После приема препарата Зепатир инфицированными ВГС пациентами пиковые плазменные концентрации элбасвира достигались при медианном значении времени достижения максимальной концентрации (Tmax) 3 часа (диапазон от 3 до 6 часов), для гразопревира - при медианном значении Tmax 2 часа (диапазон от 30 мин до 3 ч). Абсолютная биодоступность элбасвира оценивалась равной 32% и гразопревира от 10 до 40%.

Влияние пищи на всасывание

При однократном приеме натощак препарата Зепатир с высококалорийной пищей (900 ккал, 500 ккал из жира) здоровыми добровольцами AUC0-inf и Cmax элбасвира снижались примерно на 11% и 15% соответственно, и AUC0-inf и Cmax гразопревира возрастали примерно в 1,5 и 2,8 раза соответственно. Данные различия в экспозиции гразопревира и элбасвира не являются клинически значимыми, поэтому препарат Зепатир можно принимать вне зависимости от типа пища и времени ее приема.

Распределение

Элбасвир и гразопревир активно связываются (>99,9% и 98,8% соответственно) с белками плазмы крови. Элбасвир и гразопревир связываются с альбумином сыворотки крови и альфа1-кислым гликопротеином. Связывание с белками плазмы существенно не меняется у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью.

Метаболизм

Элбасвир и гразопревир частично метаболизируются посредством окисления, в первую очередь ферментом СYР3А. Никаких других циркулирующих метаболитов элбасвира и гразопревира не было обнаружено в человеческой плазме.

Выведение

Кажущийся конечный период полувыведения составляет примерно 24 ч (24%) для 50 мг элбасвира и примерно 31 ч (34%) для 100 мг гразопревира у инфицированных ВГС пациентов.

Экскреция

Основным путем выведения элбасвира и гразопревира является выведение через кишечник: практически вся доза радиоактивно меченного препарата (>90%) была обнаружена в кале по сравнению с менее 1% препарата, обнаруженного в моче.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика элбасвира была близка к дозозависимой при приеме в диапазоне от 5 до 100 мг один раз в день. Фармакокинетические параметры гразопревира увеличивались сильнее при приеме в диапазоне от 10 до 800 мг один раз в день пациентами, инфицированными ВГС, чем при увеличении в зависимости от дозы.

ОСОБЫЕ ГРУППЫ ПАЦИЕНТОВ

Пациенты с почечной недостаточностью

У не инфицированных ВГС пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин/1,73 м2) без диализа значения AUC для элбасвира и гразопревира были выше на 86% и 65% соответственно по сравнению с не инфицированными ВГС пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ > 80 мл/мин/1,73 м2). Значения AUC элбасвира и гразопревира у не инфицированных ВГС пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести, находящихся на диализе, были неизменны по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией. Концентрации элбасвира было невозможно определить количественно в образцах диализата. Менее 0,5% гразопревира было обнаружено в диализате после 4-часового сеанса диализа.

В популяционном фармакокинетическом анализе у инфицированных ВГС пациентов значения AUC элбасвира и гразопревира у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести, находящихся на диализе, были выше на 25% и 10% соответственно, у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести без диализа были выше на 46% и 40% соответственно по сравнению со значениями AUC элбасвира и гразопревира у пациентов без почечной недостаточности тяжелой степени тяжести.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У не инфицированных ВГС пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью, 5-6 баллов) равновесное значение AUC0-inf элбасвира было ниже на 40%, а равновесное значение AUC0-24 гразопревира было выше на 70% по сравнению со здоровыми добровольцами.

У не инфицированных ВГС пациентов с печеночной недостаточностью средней (класс В пo классификации Чайлд-Пью, 7-9 баллов) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью, 10-15 баллов) степеней тяжести значение AUC элбасвира было ниже на 28% и 12% соответственно, при этом равновесное значение AUC0-24 гразопревира увеличилось в 5 и 12 раз соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами.

Популяционный фармакокинетический анализ исследований 2 и 3 фазы у инфицированных ВГС пациентов показал, что равновесное значение AUC0-24 гразопревира увеличилось примерно на 65% у инфицированных ВГС пациентов с компенсированным циррозом (класс А по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с инфицированными ВГС пациентами без цирроза, при этом равновесное значение AUC элбасвира было одинаковым.

Дети

Фармакокинетика препарата Зепатир у пациентов младше 18 лет не изучалась.

Пожилые пациенты

В популяционном фармакокинетическом анализе значения AUC элбасвира и гразопревира у пациентов старше 65 лет были выше на 16% и 45%) соответственно по сравнению с более молодыми пациентами. Не требуется коррекции дозы препарата Зепатир в зависимости от возраста.

Раса

В популяционном фармакокинетическом анализе значения AUC элбасвира и гразопревира у пациентов монголоидной расы были выше на 15% и 50% соответственно по сравнению с европеоидной расой. Популяционные фармакокинетические оценки экспозиции гразопревира и элбасвира были сравнимы между пациентами европеоидной расы и афроамериканцами. Не требуется коррекции дозы препарата Зепатир в зависимости от расы или этнической принадлежности.

Пол

В популяционном фармакокинетическом анализе значения AUC элбасвира и гразопревира у женщин были выше на 50% и 30% соответственно по сравнению с мужчинами. Не требуется коррекции дозы препарата Зепатир в зависимости от пола.

Вес/ИМТ

В популяционном фармакокинетическом анализе не было отмечено влияния веса на фармакокинетику элбасвира. У пациентов с весом 53 кг значения AUC гразопревира были выше на 15% по сравнению с пациентами весом 77 кг. Данные различия не являются клинически значимыми для гразопревира. В связи с этим не требуется коррекции дозы препарата Зепатир в зависимости от веса/ИМТ.

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Хранить при температуре не выше 30град.С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.