Эпклюза

Эпклюза

Велпатасвир+Софосбувир

противовирусное средство

Ромбовидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой "GSI" на одной стороне и "7916" на другой.

J05AP55. Софосбувир и Велпатасвир

1 таблетка содержит:

действующие вещества: велпатасвир 100,0 мг и софосбувир 400,0 мг;

вспомогательные вещества:

Ядро таблетки:

коповидон, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат:

Оболочка таблетки:

Опадрай II розовый 85F94644: поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 3350, тальк, краситель железа оксид красный.

Лечение хронического гепатита С (ХГС) у взрослых пациентов.

* Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата;

* Беременность;

* Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции);

* Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов);

* У пациентов, получающих мощные индукторы Р-гликопротеина или цитохрома Р450 (CYP) (рифампицин, рифабутин. зверобой продырявленный [Hypericum perforatum], карбамазепин. фенобарбитал и фенитоин).

Следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"):

- Совместное применение с дигоксином;

- Совместное применение с дабигатрана этексилатом;

- Совместное применение с препаратом элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат или тенофовира дизопроксил фумарат, усиленный ингибитором протеазы ВИЧ.

Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"):

- Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина или CYP (например, окскарбазепин. модафинил или эфавиренз);

- Ингибиторы протонной помпы (например, омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол, эзомепразол);

- Противосудорожные препараты (например, окскарбазепин);

- Антимикобактериальные препараты (например, рифапентин).

Следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"):

- Совместное применение с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир;

- Совместное применение с амиодароном.

Беременность

Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении софосбувира, велпатасвира или препарата Эпклюза во время беременности.

-Софосбувир

Результаты доклинических исследований не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность.

Тем не менее, нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у крыс и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека.

-Велпатасвир

Исследования на животных показали возможную связь с репродуктивной токсичностью.

В качестве меры предосторожности применение препарата Эпклюза в период беременности противопоказано.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникают ли софосбувир, метаболиты софосбувира или велпатасвир в грудное молоко человека.

Имеющиеся данные по фармакокинетике у животных свидетельствуют о выделении велпатасвира и метаболитов софосбувира в грудное молоко.

Нельзя исключить риск для новорожденного/младенца. Таким образом, препарат Эпклюза не следует применять в период грудного вскармливания.

Влияние на репродуктивную функцию

Данные о влиянии препарата Эпклюза на репродуктивную функцию у человека отсутствуют. Исследования применения софосбувира или велпатасвира на животных не выявили неблагоприятного влияния препарата на репродуктивную функцию.

Если рибавирин применяется совместно с препаратом Эпклюза, следует обратить внимание на противопоказания, связанные с применением рибавирина во время беременности и кормления грудью (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).

Для приема внутрь.

Лечение препаратом Эпклюза должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита С.

Одну таблетку препарата Эпклюза рекомендуется принимать один раз в сутки независимо от приема пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки не рекомендуется разжевывать или разламывать из-за горького вкуса.

Таблица 6. Рекомендуемая продолжительность лечения при всех генотипах ВГС

(pre)+--------------------------------------------------------------+

(pre)¦Популяция пациентов(а) ¦Продолжительность лечения ¦

(pre)+------------------------+-------------------------------------¦

(pre)¦Пациенты без цирроза и ¦Эпклюза в течение 12 недель ¦

(pre)¦пациенты с ¦Добавление рибавирина можно ¦

(pre)¦компенсированным ¦рассмотреть для пациентов. ¦

(pre)¦циррозом ¦инфицированных генотипом 3 с ¦

(pre)¦ ¦компенсированным циррозом. ¦

(pre)+------------------------+-------------------------------------¦

(pre)¦Пациенты с ¦ЭпклюзаR + рибавирин в течение 12 ¦

(pre)¦декомпенсированным ¦недель ¦

(pre)¦циррозом ¦ ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------+

а) Включает пациентов, ко-инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и пациентов с рецидивом ВГС после пересадки печени (см. раздел "Особые указания").

При использовании комбинации рибавирина с препаратом Эпклюза (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).

Рекомендуется прием рибавирина с разделением на две суточные дозы, с едой:

Таблица 7. Руководство по приему рибавирина при назначении с препаратом Эпклюза пациентам с декомпенсированным циррозом.

(pre)+--------------------------------------------------------------------------------+

(pre)¦Пациент ¦Прием рибавирина ¦

(pre)+-------------------------------------+------------------------------------------¦

(pre)¦Цирроз класса В по классификации ¦1000 мг в сутки пациентам <75 кг и 1200 мг¦

(pre)¦Чайлд-Пью-Туркотт до трансплантации ¦для пациентов >/=75 кг ¦

(pre)+-------------------------------------+------------------------------------------¦

(pre)¦Цирроз класса С по классификации ¦Начальную дозу 600 мг можно титровать до ¦

(pre)¦Чайлд-Пью-Туркотт до трансплантации ¦максимума в 1000/1200 мг (1000 мг для ¦

(pre)¦Цирроз класса В по классификации ¦пациентов весом <75 кг и 1200 мг для ¦

(pre)¦Чайлд-Пью-Туркотт или класса С до ¦пациентов весом >/=75 кг) при хорошей ¦

(pre)¦трансплантации ¦переносимости. Если начальная доза плохо ¦

(pre)¦ ¦переносится, дозу следует уменьшить, как ¦

(pre)¦ ¦это показано клинически, на основании ¦

(pre)¦ ¦уровней гемоглобина. ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------------------+

В том случае, если рибавирин применяется для пациентов, инфицированных генотипом 3 с компенсированным циррозом (до или после трансплантации), рекомендуемая доза рибавирина составляет 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов <75 кг и 1200 мг для пациентов >75 кг).

Для изменения дозы рибавирина необходимо ознакомиться с инструкцией по применению лекарственного препарата, содержащего рибавирин.

Пациентам следует знать о том, что в случае рвоты в течение 3 часов с момента приема следует принять дополнительную таблетку препарата Эпклюза. Если рвота возникла более чем через 3 часа после приема препарата, дополнительную таблетку препарата Эпклюза* принимать не нужно (см. раздел "Фармакологические свойства").

Если опоздание в приеме препарата Эпклюза составило менее 18 часов, пациенту следует принять очередную дозу как можно скорее, а затем продолжить обычный прием препарата. Если опоздание в приеме препарата Эпклюза составило более 18 часов, пациенту следует подождать и прием следующей таблетки осуществить в обычное время. Пациенту не следует принимать двойную дозу препарата Эпклюза .

- Пациенты, с предшествующей неудачей лечения режимом, включающим NS5A

Можно рассмотреть схему терапии Эпклюза + рибавирин в течение 24 недель (см. раздел "Особые указания").

- Пациенты пожилого возраста

Корректировка дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел "Фармакологические свойства").

- Почечная недостаточность

Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек, коррекция дозы препарата Эпклюза не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] < 30 мл/мин/1,73 м2) или терминальной стадией хронической почечной недостаточности (терминальная стадия ХПН), требующей гемодиализа, безопасность и эффективность препарата Эпклюза не оценивалась (см. раздел "Фармакологические свойства").

- Нарушение функции печени

Коррекция дозы препарата Эпклюза не требуется у пациентов с легкими, средними и тяжелыми нарушениями функции печени (класс А, В или С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт) (см. раздел "Фармакологические свойства"). Безопасность и эффективность препарата Эпклюза оценивалась у пациентов с циррозом класса В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт, но не у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (см. разделы "Фармакологические свойства", "Побочное действие" и "Особые указания").

- Дети

Не установлена эффективность и безопасность применения препарата Эпклюза у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Данные отсутствуют.

Обзор профиля безопасности

Оценка безопасности препарата Эпклюза основывалась на объединенных данных клинического исследования Фазы 3, полученных с участием пациентов с генотипом 1. 2, 3, 4, 5 или 6 ВГС (с компенсированным циррозом или без него), включающего 1035 пациентов, которые получали препарат Эпклюза в течение 12 недель.

Доля пациентов, которые окончательно прекратили лечение по причине нежелательных явлений, составила 0,2%. а доля пациентов, перенесших какие-либо тяжелые нежелательные явления, составила 3,2% для пациентов, получающих препарат Эпклюза в течение 12 недель. В соответствии с данными клинического исследования, головная боль, утомляемость и тошнота являлись наиболее частыми (частота возникновения >10%) нежелательными явлениями, связанными с лечением и отмечались у пациентов, принимавших препарат Эпклюза в течение 12 недель. Эти и другие нежелательные явления были отмечены с аналогичной частотой у пациентов, получавших плацебо, в сравнении с пациентами, принимавшими препарат Эпклюза.

Пациенты с декомпенсированным циррозом

Профиль безопасности препарата Эпклюза оценивали в ходе одного открытого исследования, в ходе которого пациенты с циррозом класса В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт принимали препарат Эпклюза в течение 12 недель (n = 90), Эпклюза + РБВ в течение 12 недель (n = 87) или Эпклюза в течение 24 недель (n = 90). Наблюдавшиеся нежелательные явления соответствовали ожидаемым клиническим последствиям декомпенсированного заболевания печени или известному профилю токсичности рибавирина для пациентов, принимающих препарат Эпклюза в сочетании с рибавирином.

Среди 87 пациентов, получавших лечение с применением препарата Эпклюза + РБВ в течение 12 недель, снижение гемоглобина до значения менее 10 г/дл и 8,5 г/дл во время лечения было отмечено у 23% и 7% пациентов, соответственно. Рибавирин отменили у 15% пациентов, принимавших препарат Эпклюза + РБВ в течение 12 недель вследствие нежелательных явлений.

- Описание отдельных нежелательных реакций

-Нарушения сердечного ритма

Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности,

атриовентрикулярная (АВ) или синоатриальная блокада) при применении софосбувир-содержащих режимов в сочетании с амиодароном и/или другими препаратами, которые снижают частоту сердечных сокращений (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания").

-Нарушения со стороны кожи

Частота не известна: синдром Стивенса-Джонсона.

Препарат Эпклюза не следует одновременно применять с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир.

Тяжелая брадикардия и блокада сердца (в частности, атриовентрикулярная (АВ) или синоатриальная блокада)

Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, атриовентрикулярная (АВ) или синоатриальная блокада) при применении софосбувир-содержащих режимов в сочетании с амиодароном, независимо от других лекарственных препаратов, замедляющих частоту сердечных сокращений. Механизм действия не был установлен.

Сопутствующий прием амиодарона был ограничен в ходе клинической разработки софосбувира. Такие случаи потенциально представляют угрозу для жизни, поэтому амиодарон должен применяться у пациентов, которые принимают препарат Эпклюза , только в случае если другие альтернативные антиаритмические виды лечения не переносятся или противопоказаны.

В случае если сопутствующий прием амиодарона считается необходимым, рекомендуется проводить тщательный мониторинг пациентов, которые начинают прием препарата Эпклюза. Пациенты, которые находятся в группе высокого риска возникновения брадиаритмии, должны находиться под непрерывным мониторингом в течение 48 часов в надлежащих клинических условиях.

Ввиду продолжительного периода полувыведения амиодарона, соответствующий мониторинг также должен осуществляться у пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и должны начать прием препарата Эпклюза.

Всех пациентов, принимающих препарат Эпклюза в комбинации с амиодароном, независимо от приема других препаратов, понижающих частоту сердечных сокращений, следует также предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца (в частности, атриовентрикулярная (АВ) или синоатриальная блокада) и порекомендовать незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае их возникновения.

Пациенты с неудачей лечения терапией по схеме, включающей NS5A

Клинические данные, подтверждающие эффективность софосбувира/велпатасвира для лечения пациентов, продемонстрировавших отсутствие результатов предыдущего лечения режимом, включающим другой ингибитор NS5A, отсутствуют. Тем не менее, на основании вариантов, связанных с резистентностью к NS5A, обычно наблюдавшихся у пациентов с неэффективностью предыдущего лечения, включающего другой ингибитор NS5A, фармакологии велпатасвира in vitro, а также результатов лечения в исследованиях ASTRAL с применением софосбувира/велпатасвира у пациентов, ранее не получавших лечение с применением NS5A, и исходно имевших варианты, связанные с резистентностью к NS5A, лечение с применением препарата Эпклюза* + РБВ в течение 24 недель может быть рассмотрено для пациентов с неудачей предыдущего лечения, дисфункции. Пациенты, принимающие препарат Эпклюза совместно с такими препаратами, как элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат или тенофовира дизопроксил фумарат и усиленный ингибитор протеазы ВИЧ, должны наблюдаться на предмет возникновения нежелательных реакций, связанных с тенофовиром. Для ознакомления с рекомендациями по контролю функции почек см. инструкцию по применению препаратов, в состав которых входят тенофовира дизопроксила фумарат, эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат.

Применение у пациентов с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом может отмечаться улучшение контроля глюкозы, что может приводить к симптоматической гипогликемии после начала лечения препаратами прямого противовирусного действия для лечения гепатита С. Следует тщательно контролировать уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начинающих лечение препаратами прямого противовирусного действия, особенно в течение первых 3 месяцев, и при необходимости менять лекарственную терапию сахарного диабета. Врач, отвечающий за лечение пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован о начале противовирусной терапии гепатита С препаратами прямого действия.

Ко-инфекция ВГС/ВГВ (вирус гепатита В)

Во время или после приема противовирусных препаратов прямого действия сообщалось о случаях повторной активации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из которых привели к фатальным исходам. Скрининг на выявление ВГВ должен проводиться для всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, имеющие сопутствующие ко-инфекции ВГС/ВГВ, имеют риск повторной активации ВГВ, поэтому их состояние следует отслеживать и контролировать в соответствии с действующими клиническими руководствами.

Цирроз класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт

Безопасность и эффективность препарата Эпклюза не оценивалась у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (см. разделы "Фармакологические свойства" и "Побочное действие").

Пациенты, перенесшие трансплантацию печени

Безопасность и эффективность препарата Эпклюза у пациентов, инфицированных ВГС, перенесших трансплантацию печени, не оценивалась. При принятии решения относительно лечения с применением препарата Эпклюза согласно рекомендуемому дозированию (см. раздел "Способ применения и дозы"), следует руководствоваться оценкой потенциальных рисков и пользы для каждого пациента.

Препарат Эпклюза не оказывает или оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Наибольшей документально зафиксированной дозой софосбувира и велпатасвира являлась однократная доза 1200 мг и однократная доза 500 мг, соответственно. В исследованиях принимали участие здоровые добровольцы. При применении препарата в указанных дозах какого-либо неблагоприятного воздействия не отмечалось, а частота и тяжесть нежелательных реакций были аналогичны зарегистрированным в группах, получавших плацебо. Влияние более высоких доз неизвестно.

Специфический антидот на случай передозировки препаратом Эпклюза отсутствует. В случае передозировки следует контролировать состояние пациента на предмет выявления признаков интоксикации. Лечение передозировки препарата Эпклюза заключается в проведении общих поддерживающих мероприятий, включая регулярный контроль основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Гемодиализ может способствовать эффективному выведению доминирующего циркулирующего метаболита софосбувира. GS-331007 (коэффициент экстракции 53%). Учитывая то, что велпатасвир в значительной степени связывается с белками, гемодиализ вряд ли приведет к существенному выведению велпатасвира.

Поскольку препарат Эпклюза содержит софосбувир и велпатасвир, при его приеме возможны любые случаи взаимодействия, обусловленные указанными активными веществами по отдельности.

Возможное влияние препарата Эпклюза на другие лекарственные средства

Велпатасвир является ингибитором переносчика Р-гликопротеина и BCRP, транспортного полипептида органических анионов (ОАТР) 1В1 и ОАТР1ВЗ. Одновременное применение препарата Эпклюза с лекарственными препаратами, представляющими собой субстраты указанных транспортеров, может повысить экспозицию таких лекарственных препаратов. См. Таблицу 8, в которой приведены примеры взаимодействий с чувствительными субстратами Р-гликопротеина (дигоксином). BCRP (розувастатином) и ОАТР (правастатином).

Возможное влияние других лекарственных средств на препарат Эпклюза

Ледипасвир и софосбувир являются субстратами переносчика активных веществ Р-гликопротеина и BCRP. Велпатасвир, также, является субстратом транспортера препаратов ОАТР1В. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством CYP2B6. CYP2C8 и CYP3A4. Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина или сильными индукторами CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4 (например, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин). способны снизить концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта софосбувира/велпатасвира. Применение таких лекарственных препаратов с препаратом Эпклюза противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина или умеренными индукторами цитохрома Р450 (например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренз), могут вызывать снижение концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического эффекта препарата Эпклюза. Совместное применение препарата Эпклюза с такими лекарственными препаратами не рекомендуется (см. "Особые указания"). Совместное применение с лекарственными препаратами, ингибирующими Р-гликопротеин или BCRP может повысить концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови. Лекарственные препараты, ингибирующие ОАТР, CYP2B6. CYP2C8 или CYP3A4, могут повысить концентрацию велпатасвира в плазме крови. Клинически значимые взаимодействия лекарственных препаратов с препаратом Эпклюза, опосредованные ингибиторами Р-гликопротеина, BCRP. ОАТР или CYP450, не ожидаются. Препарат Эпклюза может применяться совместно с ингибиторами Р-гликопротеина. BCRP. ОАТР и CYP.

Пациенты, получающие антагонисты витамина К

Поскольку при совместном применении с препаратом Эпклюза может изменяться функция печени, рекомендуется тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения (MHO).

Взаимодействие препарата Эпклюза и других лекарственных средств

В Таблице 8 представлен список установленных или потенциально клинически значимых случаев взаимодействия лекарственных средств (коэффициент 90% доверительного интервала (ДИ) геометрического среднего, рассчитанного методом наименьших квадратов был без изменений - "<-->", повысился - ">>", понизился - "<<" в сравнении с установленными граничными значениями). Описанные случаи взаимодействия лекарственных средств основаны на исследованиях, проведенных с применением комбинации софосбувир/велпатасвир или велпатасвира и софосбувира, как отдельных действующих веществ, или же существуют предпосылки для случаев взаимодействия лекарственных средств, обусловленных применением комбинации софосбувир/велпатасвир. В таблицу включены не все препараты.

Таблица 8. Взаимодействия между препаратом Эпклюза и другими лекарственными препаратами

(pre)+--------------------------------------------------------------------------------------------------+

(pre)¦ Лекарственный ¦ Влияние на уровни лекарственного средства. ¦ Рекомендации по ¦

(pre)¦ препарат ¦ Среднее отношение (90% доверительный интервал)(a,b) ¦совместному применению¦

(pre)¦ (терапевтическая ¦ ¦ с препаратом Эпклюза ¦

(pre)¦группа) / Возможный¦ ¦ ¦

(pre)¦ механизм ¦ ¦ ¦

(pre)¦ взаимодействия ¦ ¦ ¦

(pre)+-------------------+-------------------------------------------------------+----------------------¦

(pre)¦ ¦ Активный ¦ Cmax ¦ AUC ¦ Cmin ¦ ¦

(pre)¦ ¦ компонент ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦СРЕДСТВА, СНИЖАЮЩИЕ КИСЛОТНОСТЬ ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦Растворимость ¦

(pre)¦ ¦ ¦велпатасвира ¦

(pre)¦ ¦ ¦уменьшается с ¦

(pre)¦ ¦ ¦увеличением рН. ¦

(pre)¦ ¦ ¦Лекарственные ¦

(pre)¦ ¦ ¦средства, способные ¦

(pre)¦ ¦ ¦увеличивать рН ¦

(pre)¦ ¦ ¦желудка, могут снизить¦

(pre)¦ ¦ ¦концентрацию ¦

(pre)¦ ¦ ¦велпатасвира. ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Антациды ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Например, гидроксид¦Взаимодействие не исследовалось. ¦Рекомендуется сделать ¦

(pre)¦алюминия или ¦Ожидается. ¦перерыв в 4 часа между¦

(pre)¦магния; карбонат ¦<--> Софосбувир ¦приемом антацида и ¦

(pre)¦кальция (Повышение ¦<< Велпатасвир ¦препарата Эпклюза. ¦

(pre)¦рН желудка) ¦ ¦ ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Фамотидин (40 мг ¦Софосбувир ¦<--> ¦<--> ¦ ¦Антагонисты ¦

(pre)¦раз в сутки)/ +----------------+------------+------------+------------¦Н2-рецепторов могут ¦

(pre)¦софосбувир/велпата-¦Велпатасвир ¦<< 0.80 ¦<< 0.81 ¦ ¦применяться ¦

(pre)¦свир (400/ 100 мг ¦ ¦(0,70, 0.91)¦(0.71, ¦ ¦одновременно или с ¦

(pre)¦однократная ¦ ¦ ¦0.91) ¦ ¦временными интервалами¦

(pre)¦доза)(c) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦с препаратом Эпклюза ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦в дозе, которая не ¦

(pre)¦Фамотидин ¦ ¦ ¦ ¦ ¦превышает дозы, ¦

(pre)¦одновременно с ¦ ¦ ¦ ¦ ¦сопоставимые с ¦

(pre)¦препаратом ¦ ¦ ¦ ¦ ¦фамотидином 40 мг. ¦

(pre)¦Эпклюза(d) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦дважды в сутки. ¦

(pre)+------------------------------------+------------+-------------------------+----------------------¦

(pre)¦Фамотидин (40 мг раз¦Софосбувир ¦<< 0.77 ¦<< 0.80 ¦ ¦ ¦

(pre)¦в сутки)/ ¦ ¦(0.68, 0,87)¦(0.73, 0.88)¦ ¦ ¦

(pre)¦софосбувир/велпатас-+---------------+------------+------------+------------¦ ¦

(pre)¦вир (400/ 100 мг ¦Велпатасвир ¦<--> ¦<-> ¦ ¦ ¦

(pre)¦однократная доза)(c)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦Фамотидин за 12 ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦часов до препарата ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦Эпклюза(d) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦(Повышение рН ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦желудка) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Ингибиторы протонной помпы ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Омепразол ¦Софосбувир ¦<< 0,66 ¦<< 0.71 ¦ ¦Не рекомендуется ¦

(pre)¦(20 мг один раз в ¦ ¦(0,55, 0.78)¦(0.60, 0.83)¦ ¦принимать совместно с ¦

(pre)¦сутки)/ +---------------+------------+------------+------------¦ингибиторами протонной¦

(pre)¦софосбувир/велпатас-¦Велпатасвир ¦<< 0,63 ¦<< 0.64 ¦ ¦помпы. В том случае. ¦

(pre)¦вир (400/ 100 мг ¦ ¦(0,50, 0.78)¦(0.52, 0.79)¦ ¦когда рассматривается ¦

(pre)¦однократная доза. на¦ ¦ ¦ ¦ ¦совместный прием. ¦

(pre)¦голодный желудок)(c)¦ ¦ ¦ ¦ ¦препарат ЭпклюзаR ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦необходимо принимать с¦

(pre)¦Омепразол ¦ ¦ ¦ ¦ ¦едой, за 4 часа до ¦

(pre)¦одновременно с ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ингибитора протонной ¦

(pre)¦препаратом ¦ ¦ ¦ ¦ ¦помпы в максимальных ¦

(pre)¦Эпклюза(d) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦дозах. сопоставимых с ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦20 мг омепразола. ¦

(pre)¦Лансопразол(e) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦Рабепразол(e) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦Пантопразол(e) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦Эзомепразол(e) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦(Повышение pH ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦желудка) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+--------------------+---------------+------------+------------+------------+----------------------¦

(pre)¦Омепразол ¦Софосбувир ¦<< 0.79 ¦<--> ¦ ¦ ¦

(pre)¦(20 мг один раз в ¦ ¦(0,68. 0.92)¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦стуки)/ софосбувир/ +---------------+------------+------------+------------¦ ¦

(pre)¦велпатасвир ¦Велпатасвир ¦<< 0.67 ¦<< 0.74 ¦ ¦ ¦

(pre)¦(однократная доза ¦ ¦(0.58. 0.78)¦(0.63, 0.86)¦ ¦ ¦

(pre)¦400/ 100 мг после ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦еды)(c) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦Омепразол через 4 ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦часа после приема ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦препарата ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦ЭпклюзаR(d) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦(Повышение рН ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦желудка) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Амиодарон ¦Взаимодействие не исследовалось. Неизвестен эффект на ¦Использовать только в ¦

(pre)¦ ¦концентрации амиодарона. велпатасвира и софосбувира. ¦случае отсутствия ¦

(pre)¦ ¦ ¦альтернативы. ¦

(pre)¦ ¦ ¦Рекомендуется ¦

(pre)¦ ¦ ¦тщательный мониторинг.¦

(pre)¦ ¦ ¦если данный ¦

(pre)¦ ¦ ¦лекарственный препарат¦

(pre)¦ ¦ ¦применяется ¦

(pre)¦ ¦ ¦одновременно с ¦

(pre)¦ ¦ ¦препаратом Эпклюза ¦

(pre)¦ ¦ ¦(см. раздел "Побочное ¦

(pre)¦ ¦ ¦действие"). ¦

(pre)+--------------------+------------------------------------------------------+----------------------¦

(pre)¦Дигоксин ¦Изучалось только взаимодействие с ¦Одновременное ¦

(pre)¦ ¦велпатасвиром. ¦применение препарата ¦

(pre)¦ ¦Ожидается: ¦Эпклюза с дигоксином ¦

(pre)¦ ¦<--> Софосбувир ¦может привести к ¦

(pre)+--------------------+------------------------------------------------------¦повышению концентрации¦

(pre)¦Дигоксин (0.25 мг ¦Эффект, оказываемый на экспозицию велпатасвира не ¦дигоксина. При ¦

(pre)¦однократная доза)(f)¦изучался ¦совместном применении ¦

(pre)¦/ велпатасвир (100 ¦Ожидается: ¦дигоксина с препаратом¦

(pre)¦мг однократная доза)¦<--> Велпатасвир ¦Эпклюза следует ¦

(pre)¦ +------------------------------------------------------¦соблюдать ¦

(pre)¦(Ингибирование ¦Наблюдается: ¦>> 1.9 ¦>> 1.3 ¦ ¦осторожность. и ¦

(pre)¦Р-гликопротеина) ¦Дигоксин ¦(1.7, 2.1) ¦(1,1., 1.6) ¦ ¦рекомендуется ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦регулярный контроль ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦терапевтической ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦концентрации ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦дигоксина. ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦АНТИКОАГУЛЯНТЫ ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Дабигатрана ¦Взаимодействие не исследовалось. ¦При совместном ¦

(pre)¦этексилат ¦Ожидается: ¦применении дабигатрана¦

(pre)¦(Ингибирование ¦>> Дабигатран ¦этексилата с ¦

(pre)¦Р-гликопротеина) ¦<--> Софосбувир ¦препаратом Эпклюза ¦

(pre)¦ ¦<--> Велпатасвир ¦рекомендуется ¦

(pre)¦ ¦ ¦проводить клинический ¦

(pre)¦ ¦ ¦мониторинг с целью ¦

(pre)¦ ¦ ¦обнаружения признаков ¦

(pre)¦ ¦ ¦кровотечения и анемии.¦

(pre)¦ ¦ ¦Анализ на ¦

(pre)¦ ¦ ¦свертываемость крови ¦

(pre)¦ ¦ ¦помогает выявить ¦

(pre)¦ ¦ ¦пациентов с повышенным¦

(pre)¦ ¦ ¦риском кровотечения в ¦

(pre)¦ ¦ ¦связи с усилением ¦

(pre)¦ ¦ ¦воздействия ¦

(pre)¦ ¦ ¦дабигатрана. ¦

(pre)+--------------------+------------------------------------------------------+----------------------¦

(pre)¦Антагонисты витамина¦Взаимодействие не исследовалось. ¦При использовании ¦

(pre)¦К ¦ ¦совместно со всеми ¦

(pre)¦ ¦ ¦антагонистами витамина¦

(pre)¦ ¦ ¦К требуется тщательный¦

(pre)¦ ¦ ¦мониторинг MHO. Это ¦

(pre)¦ ¦ ¦связано с изменением ¦

(pre)¦ ¦ ¦функции печени во ¦

(pre)¦ ¦ ¦время лечения с ¦

(pre)¦ ¦ ¦применением препарата ¦

(pre)¦ ¦ ¦Эпклюза. ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Карбамазепин ¦Взаимодействие не исследовалось. ¦Препарат Эпклюза ¦

(pre)¦Фенитоин ¦Ожидается: ¦противопоказан в ¦

(pre)¦Фенобарбитал ¦<< Софосбувир ¦комбинации с ¦

(pre)¦ ¦<< Велпатасвир ¦карбамазепином. ¦

(pre)¦(Индукция ¦ ¦фенобарбиталом и ¦

(pre)¦Р-гликопротеина и ¦ ¦фенитоином. которые ¦

(pre)¦ферменты системы ¦ ¦являются сильными ¦

(pre)¦цитохрома) ¦ ¦индукторами P-gp и ¦

(pre)¦ ¦ ¦цитохрома Р450 (см. ¦

(pre)¦ ¦ ¦раздел ¦

(pre)¦ ¦ ¦"Противопоказания"). ¦

(pre)+--------------------+------------------------------------------------------+----------------------¦

(pre)¦Окскарбазепин ¦Взаимодействие не исследовалось. ¦Считается, что ¦

(pre)¦ ¦Ожидается: ¦совместное применение ¦

(pre)¦(Индукция ¦<< Софосбувир ¦препарата Эпклюза с ¦

(pre)¦Р-гликопротеина и ¦<< Велпатасвир ¦окскарбазепином ¦

(pre)¦ферментов системы ¦ ¦понижает концентрацию ¦

(pre)¦цитохрома) ¦ ¦софосбувира и ¦

(pre)¦ ¦ ¦велпатасвира. что ¦

(pre)¦ ¦ ¦приведет к снижению ¦

(pre)¦ ¦ ¦терапевтического ¦

(pre)¦ ¦ ¦эффекта препарата ¦

(pre)¦ ¦ ¦Эпклюза . ¦

(pre)¦ ¦ ¦Одновременный прием не¦

(pre)¦ ¦ ¦рекомендуется (см. ¦

(pre)¦ ¦ ¦раздел "Особые ¦

(pre)¦ ¦ ¦указания"). ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Кетоконазол ¦Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром. ¦Корректировка дозы ¦

(pre)¦ ¦Ожидается: ¦препарата Эпклюза или ¦

(pre)¦ ¦<--> Софосбувир ¦кетоконазола не ¦

(pre)+-------------------+-------------------------------------------------------¦требуется. ¦

(pre)¦Кетоконазол (200 мг¦Эффект на экспозицию кетоконазола не ¦ ¦

(pre)¦дважды в сутки)/ ¦исследовался. ¦ ¦

(pre)¦велпатасвир (100 мг¦Ожидается: ¦ ¦

(pre)¦однократная ¦<--> Кетоконазол ¦ ¦

(pre)¦доза)(d) +-------------------------------------------------------¦ ¦

(pre)¦ ¦Наблюдается: ¦>> 1,3 ¦>> 1.7 ¦ ¦ ¦

(pre)¦(Ингибирование ¦Велпатасвир ¦(1.0, 1.6) ¦(1.4, 2.2) ¦ ¦ ¦

(pre)¦Р-гликопротеина и ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦ферментов системы ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦цитохрома) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦Итраконазол(e) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦Вориконазол(e) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦Позаконазол(e) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦Изавуконазол(e) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Рифампицин (600 мг ¦Эффект, оказываемый на экспозицию рифампицина, не ¦Совместное применение ¦

(pre)¦один раз в стуки)/ ¦изучался. ¦препарата Эпклюза с ¦

(pre)¦софосбувир ¦Ожидается: <-->Рифампицин ¦рифампицином, мощным ¦

(pre)¦(однократная доза +-------------------------------------------------------¦индуктором ¦

(pre)¦400 мг)(d) ¦Наблюдается: ¦<< 0,23 ¦<< 0.28 ¦ ¦Р-гликопротеина и ¦

(pre)¦ ¦Софосбувир ¦(0,19, 0.29)¦(0.24, 0.32)¦ ¦цитохрома Р450 ¦

(pre)¦(Индукция ¦ ¦ ¦ ¦ ¦противопоказано (см. ¦

(pre)¦Р-гликопротеина и ¦ ¦ ¦ ¦ ¦раздел ¦

(pre)¦ферментов системы ¦ ¦ ¦ ¦ ¦"Противопоказания"). ¦

(pre)¦цитохрома) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+-------------------+-------------------------------------------------------¦ ¦

(pre)¦Рифампицин (600 мг ¦Эффект, оказываемый на экспозицию рифампицина не ¦ ¦

(pre)¦один раз в стуки)/ ¦изучался. ¦ ¦

(pre)¦велпатасвир ¦Ожидается: ¦ ¦

(pre)¦(однократная доза ¦<--> Рифампицин ¦ ¦

(pre)¦100 мг) +-------------------------------------------------------¦ ¦

(pre)¦ ¦Наблюдается: ¦<< 0,29 ¦<< 0.18 ¦ ¦ ¦

(pre)¦(Индукция ¦Велпатасвир ¦(0,23, 0.37)¦(0.15, 0.22)¦ ¦ ¦

(pre)¦Р-гликопротеина и ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦ферментов системы ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦цитохрома) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+-------------------+-------------------------------------------------------+----------------------¦

(pre)¦Рифабутин ¦Взаимодействие не исследовалось. ¦Совместное применение ¦

(pre)¦Рифапентин ¦Ожидается: ¦препарата Эпклюза с ¦

(pre)¦(Индукция ¦<< Софосбувир ¦рифабутином. мощным ¦

(pre)¦ ¦<< Велпатасвир ¦индуктором ¦

(pre)¦Р-гликопротеина и ¦ ¦Р-гликопротеина и ¦

(pre)¦ферментов системы ¦ ¦цитохрома Р450 ¦

(pre)¦цитохрома) ¦ ¦противопоказано (см. ¦

(pre)¦ ¦ ¦раздел ¦

(pre)¦ ¦ ¦"Противопоказания"). ¦

(pre)¦ ¦ ¦Считается, что ¦

(pre)¦ ¦ ¦совместное применение ¦

(pre)¦ ¦ ¦препарата Эпклюза с ¦

(pre)¦ ¦ ¦рифапентином понижает ¦

(pre)¦ ¦ ¦концентрацию ¦

(pre)¦ ¦ ¦софосбувира и ¦

(pre)¦ ¦ ¦велпатасвира, что ¦

(pre)¦ ¦ ¦приведет к снижению ¦

(pre)¦ ¦ ¦терапевтического ¦

(pre)¦ ¦ ¦эффекта препарата ¦

(pre)¦ ¦ ¦Эпклюза. Одновременный¦

(pre)¦ ¦ ¦прием не рекомендуется¦

(pre)¦ ¦ ¦(см. раздел "Особые ¦

(pre)¦ ¦ ¦указания"). ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Тенофовира ¦Препарат Эпклюза продемонстрировал повышение экспозиции тенофовира ¦

(pre)¦дизопроксила ¦(ингибирование Р-гликопротеина). Повышение экспозиции тенофовира (AUC и Сmax) ¦

(pre)¦фумарат ¦приблизительно составило 40-80% во время совместного применения с препаратом ¦

(pre)¦ ¦Эпклюза и тенофовира дизопроксила фумарат/эмтрицитабин в различных схемах ¦

(pre)¦ ¦лечения ВИЧ. ¦

(pre)¦ ¦Пациенты, получающие одновременно тенофовира дизопроксила фумарат и препарат ¦

(pre)¦ ¦Эпклюза, должны подвергаться мониторингу на выявление нежелательных реакций, ¦

(pre)¦ ¦связанных с тенофовира дизопроксила фумаратом. См. инструкцию по медицинскому ¦

(pre)¦ ¦применению препаратов, содержащих тенофовира дизопроксила фумарат, для ¦

(pre)¦ ¦получения рекомендаций по мониторингу функции почек (см. раздел "Особые ¦

(pre)¦ ¦указания"). ¦

(pre)+-------------------+------------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Эфавиренз/ ¦Эфавиренз ¦<--> ¦<--> ¦<--> ¦Совместное применение ¦

(pre)¦эмтрицитабин/ +----------------+------------+------------+------------¦препарата Эпклюза с ¦

(pre)¦тенофовира ¦Софосбувир ¦>> 1.4 ¦<--> ¦ ¦препаратами эфавиренз/¦

(pre)¦дизопроксила ¦ ¦(1.1, 1,7) ¦ ¦ ¦эмтрицитабин/ ¦

(pre)¦фумарат (600/ 200/ +----------------+------------+------------+------------¦тенофовира ¦

(pre)¦300 мг один раз в ¦Велпатасвир ¦<< 0,53 ¦<< 0,47 ¦<< 0,43 ¦дизопроксила фумарат ¦

(pre)¦сутки)/ софосбувир/¦ ¦(0.43, 0.64)¦(0.39, 0,57)¦(0,36, 0,52)¦ожидаемо снизит ¦

(pre)¦велпатасвир (400/ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦концентрацию ¦

(pre)¦100 мг один раз в ¦ ¦ ¦ ¦ ¦велпатасвира. ¦

(pre)¦сутки)(c,d) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦Совместное применение ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦препарата Эпклюза в ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦схемах, содержащих ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦эфавиренз. не ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦рекомендуется (см. ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦раздел "Особые ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦указания"). ¦

(pre)+-------------------+----------------+------------+------------+------------+----------------------¦

(pre)¦Эмтрицитабин/ ¦Рилпивирин ¦<--> ¦<--> ¦<--> ¦Корректировка дозы ¦

(pre)¦рилпивирин/ +----------------+------------+------------+------------¦препарата Эпклюза или ¦

(pre)¦тенофовира ¦Софосбувир ¦<--> ¦<--> ¦ ¦эмтрицитабин/рилпиви- ¦

(pre)¦дизопроксила +----------------+------------+------------+------------¦рин/ тенофовира ¦

(pre)¦фумарат (200/ 25/ ¦Велпатасвир ¦<--> ¦<--> ¦<--> ¦дизопроксила фумарат ¦

(pre)¦300 мг один раз в ¦ ¦ ¦ ¦ ¦не требуется. ¦

(pre)¦сутки)/ софосбувир/¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦велпатасвир (400/ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦100 мг один раз в ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦сутки)(c,d)- ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Атазанавир. ¦Атазанавир ¦<--> ¦<--> ¦>> 1.4 ¦Корректировка дозы ¦

(pre)¦усиленный ¦ ¦ ¦ ¦(1,2, 1,6) ¦препарата Эпклюза, ¦

(pre)¦ритонавиром (300/ +----------------+------------+------------+------------¦атазанавира ¦

(pre)¦100 мг один раз в ¦Ритонавир ¦<--> ¦ ¦>> 1.3 ¦(усиленного ¦

(pre)¦сутки) + ¦ ¦ ¦ ¦(1,5, 1,4) ¦ритонавиром) или ¦

(pre)¦эмтрицитабин/ +----------------+------------+------------+------------¦эмтрицитабин/ ¦

(pre)¦тенофовира ¦Софосбувир ¦<--> ¦<--> ¦ ¦тенофовира ¦

(pre)¦дизонроксила +----------------+------------+------------+------------¦дизопроксила фумарат ¦

(pre)¦фумарат (200/300 мг¦Велпатасвир ¦>> 1.6 ¦>> 2.4 ¦>> 4.0 ¦не требуется. ¦

(pre)¦один раз в сутки)/ ¦ ¦(1.4, 1.7) ¦(2.2, 2.6) ¦(3.6, 4.5) ¦ ¦

(pre)¦софосбувир / ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦велпатасвир (400 / ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦100 мг один ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦раз/сутки)(c,d) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+-------------------+----------------+------------+------------+------------+----------------------¦

(pre)¦Дарунавир. ¦Дарунавир ¦<--> ¦<--> ¦<--> ¦Корректировка дозы ¦

(pre)¦усиленный +----------------+------------+------------+------------¦препарата Эпклюза, ¦

(pre)¦ритонавиром (800 ¦Ритонавир ¦<--> ¦<--> ¦<--> ¦дарунавира (усиленного¦

(pre)¦мг/ 100 мг один раз+----------------+------------+------------+------------¦ритонавиром) или ¦

(pre)¦в сутки) + ¦Софосбувир ¦<< 0,62 ¦<< 0.72 ¦ ¦эмтрицитабин/ ¦

(pre)¦эмтрицитабин/ ¦ ¦(0.54, 0.71)¦(0.66, 0.80)¦ ¦тенофовира ¦

(pre)¦тенофовира +----------------+------------+------------+------------¦дизопроксила фумарат ¦

(pre)¦дизонроксила ¦Велпатасвир ¦<< 0.76 ¦<--> ¦<--> ¦не требуется. ¦

(pre)¦фумарат (200/ 300 ¦ ¦(0.65, 0.89)¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦мг один раз в ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦сутки) / ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦софосбувир/ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦велпатасвир (400/ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦100 мг один раз в ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦сутки)(c,d), ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+-------------------+----------------+------------+------------+------------+----------------------¦

(pre)¦Лопннавир. ¦Лопннавир ¦<--> ¦<--> ¦<--> ¦Корректировка дозы ¦

(pre)¦усиленный +----------------+------------+------------+------------¦препарата Эпклюза, ¦

(pre)¦ритонавиром (4x200 ¦Ритонавир ¦<--> ¦<--> ¦<--> ¦лопинавира (усиленного¦

(pre)¦мг/ 50 мг один раз +----------------+------------+------------+------------¦ритонавиром) или ¦

(pre)¦в сутки) + ¦Софосбувир ¦<< 0.59 ¦<< 0.7 ¦ ¦эмтрицитабин/ ¦

(pre)¦эмтрицитабин/ ¦ ¦(0.49, 0.71)¦(0.6, 0.8) ¦ ¦тенофовира ¦

(pre)¦тенофовира +----------------+------------+------------+------------¦дизопроксила фумарат ¦

(pre)¦дизопроксила ¦Велпатасвир ¦<< 0,70 ¦<--> ¦>> 1,6 ¦не требуется. ¦

(pre)¦фумарат (200/300 мг¦ ¦(0.59, 0.83)¦ ¦(1.4, 1,9) ¦ ¦

(pre)¦один раз в сутки) /¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦софосбувир/ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦велпатасвир ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦(400/100 мг один ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦раз в сутки)(c,d)` ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Ралтегравир (400 мг¦Ралтегравир ¦<--> ¦<--> ¦<< 0,79 ¦Корректировка дозы ¦

(pre)¦дважды в сутки)(g) ¦ ¦ ¦ ¦(0.42, 1,5) ¦препарата Эпклюза, ¦

(pre)¦+ эмтрицитабин/ +----------------+------------+------------+------------¦ралтегравира или ¦

(pre)¦тенофовира ¦Софосбувир ¦<--> ¦<--> ¦ ¦эмтрицитабин/ ¦

(pre)¦дизопроксила +----------------+------------+------------+------------¦тенофовира ¦

(pre)¦фумарат (200/300 мг¦Велпатасвир ¦<--> ¦<--> ¦<--> ¦дизопроксила фумарат ¦

(pre)¦один раз в сутки) /¦ ¦ ¦ ¦ ¦не требуется. ¦

(pre)¦софосбувир/ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦велпатасвир ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦(400/100 мг один ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦раз в сутки)(c,d) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+-------------------+----------------+------------+------------+------------+----------------------¦

(pre)¦Элвитегравир/ ¦Элвитегравир ¦<--> ¦<--> ¦<--> ¦Корректировка дозы ¦

(pre)¦кобицистат/ +----------------+------------+------------+------------¦препарата Эпклюза или ¦

(pre)¦эмтрицитабин/ ¦Кобицистат ¦<--> ¦<--> ¦>> 2.0 ¦элвитегравир/ ¦

(pre)¦тенофовира ¦ ¦ ¦ ¦(1.7, 2,5) ¦кобицистат/эмтрицита- ¦

(pre)¦дизопроксила +----------------+------------+------------+------------¦бин/ тенофовира ¦

(pre)¦фумарат (150/ ¦Тенофовира ¦<--> ¦<--> ¦ ¦дизопроксила фумарат ¦

(pre)¦150/200/ 10 мг один¦алафенамид ¦ ¦ ¦ ¦не требуется. ¦

(pre)¦раз в сутки)/ +----------------+------------+------------+------------¦ ¦

(pre)¦софосбувир/ ¦Софосбувир ¦<--> ¦>> 1.4 ¦ ¦ ¦

(pre)¦велпатасвир (400/ ¦ ¦ ¦(1.2, 1.5) ¦ ¦ ¦

(pre)¦100 мг один раз в +----------------+------------+------------+------------¦ ¦

(pre)¦сутки )(c,d) ¦Велпатасвир ¦>> 1.3 ¦>> 1.5 ¦>> 1.6 ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦(1.2, 1,5) ¦(1.4, 1.7) ¦(1,4. 1,8) ¦ ¦

(pre)+-------------------+----------------+------------+------------+------------+----------------------¦

(pre)¦Элвитегравир/ ¦Элвитегравир ¦<--> ¦<--> ¦<--> ¦Корректировка дозы ¦

(pre)¦кобицистат/ +----------------+------------+------------+------------¦препарата Эпклюза или ¦

(pre)¦эмтрицитабин/ ¦Кобицистат ¦<--> ¦<--> ¦>> 1.7 ¦элвитегравир/ ¦

(pre)¦тенофовира ¦ ¦ ¦ ¦(1.5, 1,9) ¦кобицистат/эмтрицита- ¦

(pre)¦дизопроксила +----------------+------------+------------+------------¦бин/ тенофовира ¦

(pre)¦фумарат (150/ 150/ ¦Софосбувир ¦<--> ¦<--> ¦ ¦дизопроксила фумарат ¦

(pre)¦200/ 300 мг один +----------------+------------+------------+------------¦не требуется. ¦

(pre)¦раз в сутки)/ ¦Велпатасвир ¦<--> ¦<--> ¦>> 1.4 ¦ ¦

(pre)¦софосбувир/ ¦ ¦ ¦ ¦(1.2, 1,5) ¦ ¦

(pre)¦велпатасвир (400/ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦100мг один раз в ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦сутки)(c,d) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+-------------------+----------------+------------+------------+------------+----------------------¦

(pre)¦Долутегравир (50 мг¦Долутегравир ¦<--> ¦<--> ¦<--> ¦Корректировка дозы ¦

(pre)¦один раз в сутки)/ +----------------+------------+------------+------------¦препарата Эпклюза или ¦

(pre)¦софосбувир/ ¦Софосбувир ¦<--> ¦<--> ¦ ¦долутегравира не ¦

(pre)¦велпатасвир (400/ +----------------+------------+------------+------------¦требуется. ¦

(pre)¦100 мг один раз в ¦Велпатасвир ¦<--> ¦<--> ¦<--> ¦ ¦

(pre)¦сутки) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Зверобой ¦Взаимодействие не исследовалось. ¦Совместное применение ¦

(pre)¦продырявленный ¦Ожидается: ¦препарата Эпклюза со ¦

(pre)¦ ¦<< Софосбувир ¦зверобоем ¦

(pre)¦(Индукция ¦<< Велпатасвир ¦продырявленным, мощным¦

(pre)¦Р-гликопротеина и ¦ ¦индуктором ¦

(pre)¦ферментов системы ¦ ¦Р-гликопротеина и ¦

(pre)¦цитохрома) ¦ ¦цитохрома Р450 ¦

(pre)¦ ¦ ¦противопоказано (см. ¦

(pre)¦ ¦ ¦раздел ¦

(pre)¦ ¦ ¦"Противопоказания"). ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ИНГИБИТОРЫ РЕДУКТАЗЫ ГМГ-КоА ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Розувастатин ¦Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром. ¦Совместное применение ¦

(pre)¦ ¦Ожидается: ¦препарата Эпклюза и ¦

(pre)¦ ¦<--> Софосбувир ¦розувастатина может ¦

(pre)+-------------------+-------------------------------------------------------¦увеличить концентрацию¦

(pre)¦Розувастатин (10 мг¦Наблюдается: ¦>> 2.6 ¦>> 2.7 ¦ ¦розувастатина. и таким¦

(pre)¦однократная доза)/ ¦Розувастатин ¦(2.3, 2.9) ¦(2.5, 2.9) ¦ ¦образом увеличить риск¦

(pre)¦велпатасвир (100 мг+-------------------------------------------------------¦возникновения ¦

(pre)¦один раз в сутки ¦Эффект, оказываемый на воздействие велпатасвира, не ¦миопатии. включая ¦

(pre)¦)(d) ¦изучался ¦рабдомиолиз. ¦

(pre)¦ ¦Ожидается: ¦Розувастатин в дозе. ¦

(pre)¦(Ингибирование ¦<--> Велпатасвир ¦не превышающей 10 мг. ¦

(pre)¦ОAТР1В и BCRP) ¦ ¦может применяться с ¦

(pre)¦ ¦ ¦препаратом Эпклюза . ¦

(pre)+-------------------+-------------------------------------------------------+----------------------¦

(pre)¦Правастатин ¦Изучалось только взаимодействие с ¦Корректировка дозы ¦

(pre)¦ ¦велпатасвиром. ¦препарата Эпклюза или ¦

(pre)¦ ¦Ожидается: ¦правастатина не ¦

(pre)¦ ¦<--> Софосбувир ¦требуется. ¦

(pre)+-------------------+-------------------------------------------------------¦ ¦

(pre)¦Правастатин (40 мг ¦Наблюдается: ¦>> 1.3 ¦>> 1.4 ¦ ¦ ¦

(pre)¦однократная доза)/ ¦Правастатин ¦(1.1, 1,5) ¦(1.2, 1.5) ¦ ¦ ¦

(pre)¦велпатасвир (100 мг+-------------------------------------------------------¦ ¦

(pre)¦один раз в сутки )d¦Эффект, оказываемый на воздействие велпатасвира, не ¦ ¦

(pre)¦ ¦изучался ¦ ¦

(pre)¦(Ингибирование ¦Ожидается: ¦ ¦

(pre)¦ОАТР1В) ¦<--> Велпатасвир ¦ ¦

(pre)+-------------------+-------------------------------------------------------+----------------------¦

(pre)¦Другие cтатины ¦Ожидается: >> Статины ¦Взаимодействия с ¦

(pre)¦ ¦ ¦другими ингибиторами ¦

(pre)¦ ¦ ¦редуктазы ГМГ-КоА не ¦

(pre)¦ ¦ ¦могут исключаться. При¦

(pre)¦ ¦ ¦совместном применении ¦

(pre)¦ ¦ ¦с препаратом Эпклюза ¦

(pre)¦ ¦ ¦следует рассматривать ¦

(pre)¦ ¦ ¦уменьшение дозы ¦

(pre)¦ ¦ ¦статинов. также ¦

(pre)¦ ¦ ¦следует проводить ¦

(pre)¦ ¦ ¦тщательный мониторинг ¦

(pre)¦ ¦ ¦нежелательных реакций,¦

(pre)¦ ¦ ¦связанных с приемом ¦

(pre)¦ ¦ ¦статинов. ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Метадон ¦R-метадон ¦<--> ¦<--> ¦<--> ¦Корректировка дозы ¦

(pre)¦(Поддерживающая +----------------+------------+------------+------------¦препарата Эпклюза или ¦

(pre)¦терапия метадоном ¦S-метадон ¦<--> ¦<--> ¦<--> ¦метадона не требуется.¦

(pre)¦[30-130 мг/сутки])/+----------------+------------+------------+------------¦ ¦

(pre)¦софосбувир (400 мг ¦Софосбувир ¦<--> ¦>> 1.3 ¦ ¦ ¦

(pre)¦один раз/сутки)(d) ¦ ¦ ¦(1.0, 1.7) ¦ ¦ ¦

(pre)+-------------------+-------------------------------------------------------¦ ¦

(pre)¦Метадон ¦Изучалось только взаимодействие с софосбувиром ¦ ¦

(pre)¦ ¦Ожидается: ¦ ¦

(pre)¦ ¦<--> Велпатасвир ¦ ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Циклоспорин ¦Циклоспорин ¦<--> ¦<--> ¦ ¦Корректировка дозы ¦

(pre)¦(600 мг однократная+----------------+------------+------------+------------¦препарата Эпклюза или ¦

(pre)¦доза)/ софосбувир ¦Софосбувир ¦>> 2.5 ¦>> 4.5 ¦ ¦циклоспорина не ¦

(pre)¦(400 мг однократная¦ ¦(1.9, 3.5) ¦(3.3, 6.3) ¦ ¦требуется. ¦

(pre)¦доза)(f) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+-------------------+----------------+------------+------------+------------¦ ¦

(pre)¦Циклоспорин ¦Циклоспорин ¦<--> ¦<< 0.88 ¦ ¦ ¦

(pre)¦(600 мг однократная¦ ¦ ¦(0.78, 1.0) ¦ ¦ ¦

(pre)¦доза)(f)/ +----------------+------------+------------+------------¦ ¦

(pre)¦велпатасвир (100 мг¦Велпатасвир ¦>> 1.6 ¦>> 2.0 ¦ ¦ ¦

(pre)¦однократная ¦ ¦(1.2, 2.0) ¦(1.5, 2.7) ¦ ¦ ¦

(pre)¦доза)(d) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+-------------------+----------------+------------+------------+------------+----------------------¦

(pre)¦Такролимус ¦Такролимус ¦<< 0,73 ¦>> 1.1 ¦ ¦Корректировка дозы ¦

(pre)¦(5мг однократная ¦ ¦(0,59, 0.90)¦(0.84, 1.4) ¦ ¦препарата Эпклюза или ¦

(pre)¦доза)/ софосбувир +----------------+------------+------------+------------¦такролимуса не ¦

(pre)¦(400 мг однократная¦Софосбувир ¦<< 0,97 ¦>> 1.1 ¦ ¦требуется. ¦

(pre)¦доза)(d) ¦ ¦(0,65, 1,4) ¦(0.81. 1.6) ¦ ¦ ¦

(pre)+-------------------+-------------------------------------------------------¦ ¦

(pre)¦Такролимус ¦Эффект, оказываемый на воздействие велпатасвира, не ¦ ¦

(pre)¦ ¦изучался. ¦ ¦

(pre)¦ ¦Ожидается: ¦ ¦

(pre)¦ ¦<--> Велпатасвир ¦ ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Норгэстимат/ ¦Норэлгестромин ¦<--> ¦<--> ¦<--> ¦Корректировка дозы ¦

(pre)¦этинилэстрадиол +----------------+------------+-----------+-------------¦пероральных ¦

(pre)¦(норгэстимат 0.180 ¦Норгестрел ¦<--> ¦>> 1.2 ¦>> 1,2 ¦контрацептивов не ¦

(pre)¦мг/ 0,215 мг/ 0.25 ¦ ¦ ¦(0.98, 1.5)¦(1.0, 1.5) ¦требуется. ¦

(pre)¦мг/ этинилэстрадиол+----------------+------------+-----------+-------------¦ ¦

(pre)¦0,025 мг)/ ¦Этинилэстрадиол ¦<--> ¦<--> ¦<--> ¦ ¦

(pre)¦софосбувир (400 мг ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦раз в сутки)(d) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+-------------------+----------------+------------+-----------+-------------¦ ¦

(pre)¦Норгэстимат/ ¦Норэлгестромин ¦<--> ¦<--> ¦<--> ¦ ¦

(pre)¦этинилэстрадиол +----------------+------------+-----------+-------------¦ ¦

(pre)¦(норгэстимат 0.180 ¦Норгестрел ¦<--> ¦<--> ¦<--> ¦ ¦

(pre)¦мг/ 0,215 мг/ 0.25 +----------------+------------+-----------+-------------¦ ¦

(pre)¦мг/ этинилэстрадиол¦Этинилэстрадиол ¦>> 1.4 ¦<--> ¦<< 0,83 ¦ ¦

(pre)¦0.025 мг)/ ¦ ¦(1.2, 1.7) ¦ ¦(0,65, 1.1) ¦ ¦

(pre)¦велпатасвир (100 мг¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦раз в сутки)(d) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------------------------------------+

a. Среднее соотношение (90% ДИ) фармакокинетики совместно вводимого препарата с исследуемым лекарственным препаратом в отдельности или в комбинации. Отсутствие эффекта = 1.00

b. Все исследования межлекарственных взаимодействий проводились с участием здоровых добровольцев.

c. Принимаемый в составе препарата Эпклюза.

d. Отсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 70-143%.

e. Эти препараты относятся к классу, в котором представляется возможным предвидеть подобные случаи взаимодействия.

f. Пределы биоэквивалентности/эквивалентности составляют 80-125%.

g. Отсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 50-200%.

Механизм действия

Софосбувир является пангенотипным ингибитором РНК-зависимой РНК полимеразы вируса гепатита С (ВГС) NS5B. необходимой для репликации вируса. Софосбувир - это нуклеотидное пролекарство. которое в результате внутриклеточного метаболизма преобразуется в фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который встраивается в РНК вируса гепатита С с помощью полимеразы NS5B и действует как терминатор цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором человеческой ДНК и РНК полимераз, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Велпатасвир является ингибитором ВГС. который воздействует на неструктурный NS5A протеин ВГС, необходимый и для репликации РНК, и формирования вирионов ВГС. Выборочные исследования резистентности и перекрестной резистентности in vitro показывают, что механизм действия велпатасвира -- это воздействие на NS5A.

Противовирусная активность

В исследованиях с использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (ЕС50) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов la, lb, 2a, За и 4а составили 0,04, 0,11, 0.05. 0.05 и 0.04 мкмоль. соответственно, а значения ЕС50 софосбувира против химерных репликонов генотипа lb, несущих последовательности NS5B из генотипов 2b. 5а или 6а, составили 0,014 - 0.015 мкмоль. Медиана EC50 софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составило: 0,062 мкмоль для генотипа 1а; 0,102 мкмоль для генотипа lb; 0,029 мкмоль для генотипа 2а и 0,081 мкмоль для генотипа За. Противовирусная активность софосбувира in vitro в отношении менее часто встречаемых генотипов 4. 5 и 6 была аналогичной активности в отношении генотипов 1, 2 и 3.

Значения ЕС50 велпатасвира против полноразмерных репликонов NS5A генотипов la. lb, 2а, 2b, За, 4а. 4d, 5а и 6а составили от 0,002 до 0.021 мкмоль. Медиана ЕС50 велпатасвира против химерных репликонов. кодирующих последовательности NS5A клинических изолятов с генотипами la. lb. 2а, 2b, За, 4а, 4d. 4r, 5а и 6а составили от 0,002 до 0.019 мкмоль.

Присутствие 40% сыворотки крови человека не оказывало влияния на активность софосбувира против ВГС. но снизило в 13 раз активность велпатасвира против репликонов генотипа 1а ВГС.

Софосбувир в комбинации с велпатасвиром не проявили антагонистического действия в снижении уровня ВГС РНК в клетках репликонов.

Резистентность

- В культуре теток

Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к софосбувиру были выделены в клеточной культуре для многих генотипов, включая lb, 2а, 2b, За, 4а, 5а и 6а. Пониженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичным замещением S282T в NS5B у репликонов всех исследуемых генотипов. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах генотипов 1-6 приводил к 2-18-кратному снижению чувствительности к софосбувиру и снижению репликативной активности вируса на 89-99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. В биохимических тестах способность активного трифосфата софосбувира (GS-461203) к ингибированию рекомбинантной полимеразы NS5B генотипов lb, 2a. За и 4а, с экспрессированием замены S282T, снизилась по сравнению с возможностью ингибирования рекомбинантной полимеразы NS5B дикого типа, в соответствии с 8,5-24-кратным повышением 50% ингибирующей концентрации (1С50).

Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к велпатасвиру были выделены в клеточной культуре in vitro для многих генотипов, включая la, lb, 2а, За, 4а, 5а и 6а. Замены в позициях 24, 28. 30. 31, 32, 58, 92 и 93 были связаны с резистентностью NS5A. Варианты, связанными с резистентностью, отобранные в 2 или более генотипах, имели замены F28S, L31I/V и Y93H. Сайт-направленный мутагенез известных вариантов, связанных с резистентностью NS5A, показал, что заменами, указывающими на более, чем стократное сокращение чувствительности к велпатасвиру, являются 28G, А92К и Y93H/N/R/W в генотипе1а. А92К в генотипе lb. C92T и Y93H/N в генотипе 2b, Y93H в генотипе 3. а также, L31V и P32A/L/Q/R в генотипе 6. Отдельные замены, исследованные в генотипах 2а, 4а или 5а, не указывали на > 100-кратное сокращение чувствительности к велпатасвиру. Комбинации этих вариантов часто указывали на более выраженное снижение чувствительности к велпатасвиру, чем отдельные варианты, связанные с резистентностью.

- В клинических исследованиях

-Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом

В объединенном анализе пациентов без цирроза и с компенсированным циррозом, получавшими препарат Эпклюза в течение 12 недель в ходе трех исследований Фазы 3, 12 пациентов (2 с генотипом 1 и 10 с генотипом 3) были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни один пациент с генотипом 2. 4. 5 или 6 ВГС не имел вирусологическую неудачу.

В обоих случаях вирусологической неудачи при 1 генотипе ВГС выявлены варианты NS5A (штаммы с вариантом, ассоциирующимся с лекарственной резистентностью) при вирусологической неудаче, одна с Y93N, а другая с L31I / V и Y93H. У обоих пациентов исходно варианты, связанные с резистентностью NS5A, были скрыты. Варианты, связанные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, у этих 2 пациентов на момент вирусологической неудачи не были выявлены.

Из 10 пациентов с генотипом 3 и вирусологической неудачей, Y93H выявили у всех 10 пациентов на момент неудачи, у 4 пациентов Y93H также обнаруживался исходно. Варианты, связанные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, на момент неудачи не были выявлены ни у одного из 10 пациентов.

-Пациенты с декомпенсированным циррозом

В ходе одного из исследований Фазы 3, у пациентов с декомпенсированным циррозом, получавшим препарат Эпклюза + рибавирин (РБВ) в течение 12 недель, 3 пациента (1 с генотипом 1 и 2 с генотипом 3), были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни один пациент с генотипом 2 или 4 ВГС при лечении с применением препарата Эпклюза + РБВ в течение 12 недель не имел вирусологическую неудачу. Из трех пациентов два пациента с генотипом 3 имели вариант Y93H, связанный с резистентностью NS5A, возникший на момент неудачи, и у другого пациента был Y93H исходно и на момент вирусологической неудачи, а также на момент неудачи были выявлены на низком уровне (<5%) варианты N142T и E237G, связанные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B. Анализ фармакокинетики у этого пациента указывал на отсутствие приверженности к лечению.

В данном исследовании у 2 пациентов, получавших лечение препаратом Эпклюза в течение 12 или 24 недель без РБВ, развился вариант NS5B S282T при низких уровнях (<5%), наряду с L159F.

- Влияние исходных уровней резистентных вариантов вируса гепатита С на лечение

-Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом

Из 1035 пациентов, получавших лечение софосбувиром/велпатасвиром в трех клинических исследованиях Фазы 3, 1023 пациента были включены в анализ вариантов, связанных с резистентностью NS5A у 380/1023 (37%) пациентов имелись варианты, связанные с резистентностью NS5A. исходно. У пациентов, инфицированных генотипом 2. 4 и 6 ВГС, варианты, связанные с резистентностью NS5A, встречались чаще (70%, 63% и 52%, соответственно), чем у пациентов с генотипом 1 (23%), генотипом 3 (16%) и генотипом 5 (18%) ВГС.

Присутствующие исходно варианты, связанные с резистентностью, не оказывали существенного воздействия на частоту достижения УВ012 у пациентов с генотипом 1, 2, 4, 5 и 6 ВГС. Пациенты, инфицированные генотипом 3 ВГС с вариантом Y93H. связанным с резистентностью NS5A, исходно, реже достигали УВ012 в сравнении с пациентами без Y93H после лечения препаратом Эпклюза в течение 12 недель (84 ,0% в сравнении с 96,4%).

- Перекрестная резистентность

Данные in vitro предполагают, что большинство вариантов, связанных с резистентностью NS5A, которая указывает на резистентность к ледипасвиру и даклатасвиру, оставались чувствительными к велпатасвиру. Велпатасвир был полностью активен против замены S282T в NS5B, связанной с резистентностью к софосбувиру, в то время как все велпатасвир-резистентные замены в NS5A были полностью чувствительны к софосбувиру. Софосбувир и велпатасвир были в полной степени активны против замен, связанных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с разными механизмами действия, например, ненуклеозидным ингибиторам NS5B и ингибиторам протеазы NS3. Эффективность препарата Эпклюза не оценивалась для пациентов, которые ранее показали неудовлетворительные результаты лечения по другим схемам, включающим ингибитор NS5A.

Дети

Не установлена эффективность и безопасность применения препарата Эпклюза у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Данные отсутствуют.

Всасывание

Фармакокинетические свойства софосбувира. основного циркулирующего неактивного метаболита софосбувира (GS-331007) и велпатасвира оценивались у здоровых добровольцев, а также, у пациентов с хроническим гепатитом С. После приема препарата Эпклюза внутрь софосбувир быстро всасывается и пиковая медианная концентрация в плазме крови наблюдалась через час после приема дозы. Медианный пик концентрации неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови наблюдался через 3 часа после приема дозы. Медианные пиковые концентрации велпатасвира наблюдали через 3 часа после приема дозы.

По результатам популяционных фармакокинетических исследований у пациентов, инфицированных ВГС. в равновесном состоянии значения AUC0-24 софосбувира (n = 982), неактивного метаболита (GS331007) (n = 1.428) и велпатасвира (n = 1,425) составили 1,260, 13,970 и 2,970 нг x ч/мл, соответственно. Значения Сmax софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) и велпатасвира в равновесном состоянии составили 566, 868 и 259 нг/мл, соответственно. AUC0-24 и Сmax софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) совпадали у здоровых взрослых и у пациентов с инфекцией ВГС. Относительно здоровых субъектов (n = 331) показатели AUC0-24 и Сmax велпатасвира были, соответственно, на 37% и 41% ниже у пациентов, инфицированных ВГС.

- Влияние приема пищи

В зависимости от приема пищи прием однократной дозы препарата Эпклюза с умеренно жирной пищей (~600 ккал. 30% жира) или с пищей повышенной жирности (~800 ккал, 50% жира) приводил к 34% и 21% повышению AUC0-inf велпатасвира, соответственно, а также к 31% и 5% повышению Сmax, соответственно. Пища с умеренным или высоким содержанием жира повышала значение AUC0-inf софосбувира на 60% и 78%, соответственно, однако, не оказала существенного эффекта на значение Сmax софосбувира. Пища с умеренным или высоким содержанием жира не изменяла значение AUC0-inf неактивного метаболита (GS-331007), но привела к 25% и 37% снижению значения Сmax, соответственно. Процент отклика в исследовании Фазы 3 был одинаковым для пациентов, инфицированных ВГС, получавших препарат Эпклюза независимо от приема пищи. Препарат Эпклюза может приниматься независимо от приема пищи.

Распределение

Степень связывания софосбувира с белками плазмы крови человека составляет 61-65%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Связывание неактивного метаболита (GS-331007) с белками плазмы крови человека было минимальным. После однократного приема дозы 400 мг [14С]-софосбувира у здоровых добровольцев, коэффициент соотношения [14С]-радиоактивности крови и плазмы составил приблизительно 0,7.

Степень связывания софосбувира с белками плазмы крови человека составляет >99.5%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 0,09 мкг/мл до 1,8 мкг/мл. После однократного приема дозы 100 мг [14С]-велпатасвира у здоровых добровольцев коэффициент соотношения [14С]-радиоактивности крови и плазмы был в диапазоне от 0.52 до 0.67.

Биотрансформация

Софосбувир метаболизируется преимущественно в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз эфира карбоновой кислоты, который катализируется катепсином А человека или карбоксилэстеразой 1. и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного метаболита (GS-331007). который не поддается эффективному рефосфорилированию, не обладает действием против ВГС in vitro. Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются субстратами или ингибиторами UGT1A1 или энзимов CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После однократной дозы 400 мг [14С]-софосбувира внутрь, доля неактивного метаболита (GS331007) составляет приблизительно >90% от общей системной экспозиции.

Велпатасвир является субстратом энзимов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с медленным оборотом. При однократной дозе в 100 мг [14С]-велпатасвира, большая часть (>98%) радиоактивности в плазме крови приходилось на исходную субстанцию препарата. Моногидроксилированный и дезметилированный велпатасвир - метаболиты, идентифицированные в плазме крови человека. Неизменный велпатасвир является основной субстанцией, присутствующей в кале.

Выведение

После однократного приема внутрь [14С]-софосбувира в дозе 400 мг, средняя величина общего выведения радиоактивности [14С] составила более 92%, из которой приблизительно 80%, 14% и 2,5% выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом, соответственно. Большую часть дозы софосбувира, выводимой с мочой, составлял неактивный метаболит (GS-331007) (78%) и лишь 3,5% выводилось с неизменном виде. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007). Средний терминальный период полувыведения софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) после приема препарата Эпклюза составил 0,5 и 25 часов, соответственно.

После однократного приема внутрь [14С]-велпатасвира в дозе 100 мг, средняя величина общего выведения радиоактивности [14С] составила 95%, из которой приблизительно 94 и 0,4% выводилось с калом и мочой, соответственно. Неизменный велпатасвир являлся основной субстанцией, присутствовавшей в кале, из расчета по среднему значению 77% от принятой дозы, с дальнейшим образованием моногидроксилированного велпатасвира (5,9%) и дезметилированного велпатасвира (3.0%). Эти данные указывают на то. что экскреция исходной субстанции препарата с жёлчью являлась основным путем выведения велпатасвира. Медианный терминальный период полувыведения велпатасвира после приема препарата Эпклюза приблизительно составил 15 часов.

Линейность/нелинейность

Значение AUC велпатасвира повышается приблизительно пропорционально принятой дозе в диапазоне доз от 25 мг до 150 мг. Значение AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз от 200 мг до 1200 мг.

Вероятность лекарственного взаимодействия софосбувира/велпатасвира in vitro

Софосбувир и велпатасвир являются субстратами транспортеров препаратов Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), а неактивный метаболит (GS-331007) - нет. Велпатасвир. также, является субстратом ОАТР1В. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством энзимов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4.

Велпатасвир является ингибитором транспортера препарата Р-гликопротеина. BCRP, ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ и его участие во взаимодействии препаратов с этими транспортерами, прежде всего, ограничивается процессом абсорбции. При клинически важной концентрации в плазме велпатасвир не является ингибитором печеночных транспортеров помпы, выводящая соли желчных кислот (BSEP), ко-транспортерного белка натрия таурохолата (NTCP), OATP2B1. ОАТР1А2 или переносчика органических катионов (ОСТ) 1, почечных транспортеров ОСТ2, ОАТ1, ОАТЗ, белка 2 множественной лекарственной резистентности (MRP2) или белка экструзии лекарственных препаратов и токсинов (МАТЕ) 1 или цитохрома Р450, или энзимов уридинглюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1.

Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ингибиторами транспортеров препаратов Р-гликопротеина. BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, ОАТР1ВЗ и ОСТ1. Неактивный метаболит (GS-331007) не является ингибитором ОАТ1, ОСТ2 и МАТЕ1.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

- Пол и раса

Расовая принадлежность или пол не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику софосбувира. неактивного метаболита (GS-331007) или велпатасвира.

- Пожилые пациенты

На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС в диапазоне от 18 до 82 лет. возраст не оказывает клинически значимого эффекта на экспозицию софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) или велпатасвира.

- Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетику софосбувира изучали после применения разовой дозы софосбувира 400 мг у пациентов, не инфицированных ВГС. при почечной недостаточности легкой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] >/=50 и <80 мл/мин/1,73 м2), средней (рСКФ >/=30 и <50 мл/мин/1,73 м2) и тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2), а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым необходим гемодиализ. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ >80 мл/мин/1,73 м2). при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени тяжести, AUCo-inf софосбувира был выше, соответственно, на 61%, 107% и 171%, в то время как повышение AUC0-inf неактивного метаболита (GS-331007) составило 55%, 88% и 451%, соответственно. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности наблюдалось повышение AUC0-inf софосбувира на 28% при приеме софосбувира за 1 час до сеанса гемодиализа в сравнении с повышением на 60% при приеме софосбувира через 1 час после сеанса гемодиализа, соответственно. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которые принимали софосбувир за 1 час до или 1 час после сеанса гемодиализа, показатель AUC0-inf неактивного метаболита (GS-331007) увеличивался не менее, чем в 10 и 20 раз, соответственно. Неактивный метаболит (GS-331007) эффективно выводится гемодиализом с коэффициентом экстракции примерно 53%. После однократного приема дозы 400 мг софосбувира при 4-часовом сеансе гемодиализа выводится 18% введенной дозы (см. раздел "Способ применения и дозы").

Фармакокинетику велпатасвира определяли, вводя однократную дозу велпатасвира 100 мг пациентам, не инфицированным ВГС, с тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <30 мл/мин по формуле Кокрофт-Голта). Относительно лиц с нормальной функцией почек, значение AUCinf велпатасвира было на 50% выше у лиц с серьезным нарушением функции почек (см. раздел "Способ применения и дозы").

- Пациенты с печеночной недостаточностью

Популяционные анализы фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007).

Популяционные анализы фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию велпатасвира (см. раздел "Способ применения и дозы").

- Масса тела

На основании популяционных анализов фармакокинетики установлено, что вес тела не оказывает клинически существенного влияния на экспозицию софосбувира или велпатасвира.

- Дети

Фармакокинетика софосбувира. неактивного метаболита (GS-331007) и велпатасвира у детей и подростков не установлена (см. раздел "Способ применения и дозы").

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре не выше 30 град.С. Хранить в местах, недоступных для детей.