Мавирет

Мавирет

Глекапревир+Пибрентасвир (Glecaprevirum + Pilbrentasvirum)

противовирусное средство

Продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета с гравировкой "NXT" на одной стороне.

J05AP57. Глекапревир и Пибрентасвир

Действующие вещества: глекапревир 100,0 мг, пибрентасвир 40,0 мг

Вспомогательные вещества: коповидон К 28, D-альфа-токоферола макрогола сукцинат, кремния диоксид коллоидный, кроскармеллоза натрия, натрия стеарилфумарат, пропиленгликоля монокаприлат тип II;

пленочное покрытие Опадрай II розовый (Opadry II 32F240023): гипромеллоза 2910, лактозы моногидрат, титана диоксид, макрогол 3350, железа оксид красный.

Лечение хронического гепатита С у взрослых.

* Повышенная чувствительность к любому действующему веществу препарата или к любому из вспомогательных веществ.

* Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью), см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика".

* Совместное применение со следующими препаратами: атазанавир. аторвастатин. симвастатин, дабигатрана этексилат, препараты, содержащие эстрадиол, сильными индукторами Р-гликопротеина и CYP3A. например, рифампицин, карбамазепин. препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), фенобарбитал, фенитоин, примидон, (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

* Детский возраст до 18 лет.

* Дефицит лактазы, недостаточность лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Препарат Мавирет не рекомендуется применять совместно с омепразолом (40 мг), дарунавиром/ритонавиром, эфавирензом, лопинавиром/ритонавиром, ловастатином, циклоспорином (>100 мг в день).

Препарат Мавирет следует применять с осторожностью со следующими препаратами: дигоксин, правастатин, розувастатин, флувастатин, питавастатин, такролимус.

- Беременность

Данные о применении глекапревира или пибрентасвира у беременных женщин ограничены или отсутствуют. За время исследований имело место менее 300 случаев беременности. Исследования глекапревира и пибрентасвира на крысах и мышах не продемонстрировали наличие прямого токсического действия на репродуктивную функцию. Наличие токсического воздействия на беременную самку с последующим выкидышем наблюдалось у кроликов при применении глекапревира, что исключило возможность дальнейших исследований. В качестве меры предосторожности, препарат Мавирет не рекомендуется применять во время беременности.

- Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли глекапревир или пибрентасвир с грудным молоком. Доступные данные исследований фармакокинетики у животных показали экскрецию глекапревира и пибрентасвира с молоком, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных и детей первого года жизни. Должно быть принято решение либо прекратить грудное вскармливание, либо прекратить терапию препаратом Мавирет или воздержаться от нее, принимая во внимание соотношение пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.

- Фертильностъ

Исследования влияния глекапревира и/или пибрентасвира на фертильность у человека не проводились. Исследования у животных не показали негативного воздействия глекапревира или пибрентасвира на фертильность при экспозиции, превышающей значения, достигаемые у пациентов в результате приема рекомендованных доз препаратов.

Для приема внутрь.

Таблетки следует глотать целиком во время еды, не разжевывать, не раздавливать и не ломать. Лечение препаратом Мавирет должно назначаться специалистом и проводиться под наблюдением врача, обладающего опытом лечения пациентов с хроническим гепатитом С.

Дозы

Рекомендуемая доза препарата Мавирет составляет 300 мг/120 мг (три таблетки по 100 мг/40 мг) один раз в сутки во время еды.

В таблицах 1 и 2 представлена рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Мавирет на основе данных, полученных на популяции пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6, с компенсированным циррозом печени или без него.

Таблица 1. Рекомендованная продолжительность лечения для пациентов, ранее не получавших лечение

(pre)+-----------------------------------------------------------+

(pre)¦Популяция ¦Рекомендованная продолжительность лечения ¦

(pre)¦пациентов +------------------------------------------¦

(pre)¦ ¦Без цирроза печени ¦С циррозом печени ¦

(pre)+----------------+--------------------+---------------------¦

(pre)¦ГТ 1-6 ¦8 недель ¦12 недель ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------+

Таблица 2. Рекомендованная продолжительность лечения для пациентов, не ответивших на предыдущую терапию пегилированным интерфероном (пег-ИНФ)+рибавирин (совместно с софосбувиром или без него) или софосбувир+рибавирин

(pre)+---------------------------------------------------------+

(pre)¦Популяция ¦Рекомендованная продолжительность ¦

(pre)¦пациентов** ¦лечения ¦

(pre)¦ +------------------------------------¦

(pre)¦ ¦Без цирроза ¦С циррозом печени ¦

(pre)¦ ¦печени ¦ ¦

(pre)+--------------------+----------------+-------------------¦

(pre)¦ГТ 1, 2, 4-6 ¦8 недель ¦12 недель ¦

(pre)+--------------------+----------------+-------------------¦

(pre)¦ГТЗ ¦16 недель ¦16 недель ¦

(pre)+---------------------------------------------------------+

Для пациентов, которые не ответили на предшествующую схему терапии, включающую ингибиторы NS5A и/или NS3/4A см информацию в разделе "Особые указания".

Пропуск приема препарата

В случае пропуска приема препарата Мавирет его можно осуществить в течение 18 часов после планового времени приема. Если с момента планового времени приема препарата Мавирет прошло более 18 часов, не следует принимать пропущенную дозу, а следующую дозу следует принять в обычное время по расписанию. Не следует принимать двойную дозу препарата. Если в течение 3 часов после приема препарата Мавирет произошла рвота, то необходимо принять дополнительную дозу препарата. Если рвота произошла позднее 3 часов после применения препарата Мавирет, то прием дополнительной дозы не требуется.

- Применение у пациентов пожилого возраста

У пожилых пациентов коррекция дозы препарата Мавирет не требуется.

- Пациенты с нарушенной функцией почек

У пациентов почечной недостаточности, включая пациентов на диализе, коррекция дозы препарата Мавирет не требуется.

- Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата Мавирет не требуется. Препарат Мавирет не рекомендуется назначать пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) и противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) (см. разделы "Противопоказания", "Особые указания").

- Дети

Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения препарата Мавирет у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

- Пациенты после трансплантации печени

Пациентам после трансплантации печени препарат Мавирет необходимо применять в течение как минимум 12 недель (см. раздел "Особые указания").

Следует рассмотреть увеличение продолжительности терапии (в течение 16 недель) у пациентов с генотипом 3, которые ранее получали терапию пег-ИФН + рибавирин (совместно с софосбувиром или без него) или софосбувир + рибавирин.

- Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1

Следует выполнять рекомендации, указанные в Таблице 1 и 2. Рекомендации по дозированию препарата Мавирет при совместном применении с препаратами для терапии ВИЧ-1 представлены в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами".

Резюме профиля безопасности

Оценка безопасности препарата Мавирет у пациентов с компенсированной функцией печени (с циррозом печени или без него) была проведена по результатам исследований фазы 2 и 3, в которых участвовали около 2 300 пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3. 4, 5 или 6, получавших Мавирет в течение 8, 12 или 16 недель.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота >/= 10 %) были головные боли и утомляемость. Менее чем у 0,1 % пациентов, получавших лечение препаратом Мавирет, развились серьезные нежелательные реакции (транзиторная ишемическая атака). Доля пациентов, которые окончательно прекратили получать лечение препаратом Мавирет по причине развития нежелательных реакций, составила 0,1 %. Тип и тяжесть нежелательных реакций у пациентов с циррозом печени были сопоставимы с таковыми у пациентов без цирроза печени.

Таблица нежелательных реакций

Сообщалось о развитии следующих нежелательных реакций у пациентов, получавших лечение препаратом Мавирет. Ниже приведен список нежелательных реакций, сгруппированных согласно классу систем органов и по частоте встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1 000 до < 1/100), редко (от >1/10 000 до < 1/1 000) и очень редко (< 1/10 000).

Таблица 1. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при приеме препарата Мавирет

(pre)+------------------------------------------------------------------+

(pre)¦Частота развития ¦Нежелательные реакции ¦

(pre)+------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны нервной системы ¦

(pre)+------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Очень часто ¦Головная боль ¦

(pre)+------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта ¦

(pre)+------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Часто ¦Тошнота, диарея ¦

(pre)+------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Общие нарушения и реакции в месте введения ¦

(pre)+------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Очень часто ¦Утомляемость ¦

(pre)+------------------------------------------+-----------------------¦

(pre)¦Часто ¦Астения ¦

(pre)+------------------------------------------------------------------+

Описание отдельных нежелательных реакций

- Нежелательные реакции у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, включая пациентов на диализе

Безопасность препарата Мавирет у пациентов с хронической болезнью почек (стадия 4 или стадия 5, включая пациентов на диализе) и хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита С генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6 с компенсированной печеночной недостаточностью (с циррозом печени или без него) была оценена на 104 пациентах. Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов с тяжелым нарушением функции почек были кожный зуд (17 %) и утомляемость (12 %).

- Оценка безопасности у пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ-1

Общий профиль безопасности у пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ-1 был сравним с таковым у пациентов с моноинфекцией ВГС.

- Повышение уровня билирубина в сыворотке крови

У 1,3 % пациентов наблюдалось повышение уровня общего билирубина как минимум в 2 раза выше верхней границы нормы, что было связано с глекапревир-опосредованным ингибированием белков-переносчиков билирубина и метаболизма билирубина. Повышение уровня билирубина было бессимптомным, временным и обычно возникало на ранней стадии лечения. Повышение уровня билирубина возникало преимущественно за счет непрямой фракции и не было ассоциировано с повышением уровня АЛТ. Прямая гипербилирубинемия наблюдалась у 0,3 % пациентов.

Реактивация вирусного гепатита В

Во время лечения противовирусными препаратами прямого действия сообщалось о реактивации вируса гепатита В, в некоторых случаях со смертельным исходом. Перед началом терапии все пациенты должны проходить обследование на наличие ВГВ. Пациенты с коинфекцией ВГВ/ВГС подвержены риску реактивации ВГВ, поэтому следует проводить их мониторинг и ведение с соблюдением современных рекомендаций.

Пациенты после трансплантации печени

Безопасность и эффективность применения препарата Мавирет у пациентов, перенесших трансплантацию печени, не оценивались. Лечение препаратом Мавирет в соответствии с рекомендованным способом применения и дозами (см. раздел "Способ применения и дозы") должно основываться на оценке потенциальной пользы и рисков для каждого конкретного пациента.

Нарушение функции печени

Препарат Мавирет не рекомендуется назначать пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) и противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) (см. разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказания").

Пациенты, которые не ответили на предшествующую схему терапии, включающую ингибиторы NS5A и/или NS3/4A

Была изучена вероятность развития устойчивости к глекапревиру/пибрентасвиру у пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1, и ограниченного количества пациентов, инфицированных вирусом генотипа 4, не ответивших на предшествующую схему терапии. Как и ожидалось, риск неудачи терапии был выше у пациентов с предшествующей терапией включающей оба класса препаратов (ингибиторы NS5A и NS3/4A). Методика для прогнозирования неудачи терапии на основе исходных данных об устойчивости к терапии не определена. Развитие устойчивости к обоим классам препаратов было основной находкой у пациентов, не ответивших на терапию глекапревиром/пибрентасвиром. Данные о повторном лечении пациентов, инфицированных вирусом генотипов 2, 3, 5 и 6, отсутствуют. Применение препарата Мавирет не рекомендуется для повторного лечения пациентов, ранее получавших лечение ингибиторами NS3/4A и/или NS5A.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Подробную информацию см. в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами".

Препарат Мавирет не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами.

Наибольшая задокументированная доза, принятая здоровыми добровольцами, составила 1200 мг один раз в день в течение 7 дней для глекапревира и 600 мг один раз в день в течение 10 дней для пибрентасвира. Бессимптомное повышение АЛТ в сыворотке (>5 раз ВГН) наблюдалось у 1 из 70 здоровых добровольцев после приема нескольких доз глекапревира (700 мг или 800 мг) 1 раз в день в течение > 7 дней. В случае передозировки, необходимо контролировать состояние пациента на наличие признаков токсического поражения (см. раздел "Побочное действие"). Соответствующее симптоматическое лечение должно быть начато немедленно. Гемодиализ в незначительной степени способствует выделению из организма глекапревира и пибрентасвира.

Возможное влияние препарата Мавирет на другие лекарственные препараты

Глекапревир и пибрентасвир -- это ингибиторы Р-гликопротеина (P-GP), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и полипептида, транспортирующего органические анионы (ОАТР) 1В1/3. Одновременное применение с препаратом Мавирет может привести к повышению концентрации в плазме препаратов, являющихся субстратами Р-гликопротеина (дабигатрана этексилат, дигоксин), BCRP (розувастатин) или ОАТР1В1/3 (аторвастатин. ловастатин, правастатин. розувастатин. симвасгатин). См. рекомендации по лекарственному взаимодействию с чувствительными субстратами Р-гликопротеина, BCRP и ОАТР1В1/3 в таблице 1. Для других субстратов Р-гликопротеина, BCRP и ОАТР1В1/3 может потребоваться коррекция дозы.

Глекапревир и пибрентасвир -- это слабые ингибиторы изоферментов системы цитохрома Р450 CYP3A и уридин-глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1 in vivo. He отмечалось клинически значимого увеличения системного воздействия для чувствительных субстратов CYP3A (мидазолам. фелодипин) и UGT1A1 (ралтегравир) при одновременном приеме с препаратом Мавирет.

Применение глекапревира и пибрентасвира ингибирует помпу, экспортирующую желчные кислоты (ВSEP) in vitro.

Не ожидается клинически значимого ингибирования субстратов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1А6, UGT1A9, UGT1А4, UGT2B7, ОСТ1, ОСТ2, ОАТ1, ОАТЗ, МАТЕ1 и МАТЕ2К.

Пациенты, получающие антагонисты витамина К

На фоне лечения препаратом Мавирет может наступить изменение функции печени, поэтому рекомендуется тщательный мониторинг международного нормализованного отношения (MHO).

Потенциальное влияние других лекарственных препаратов на препарат Мавирет

- Совместный прием с сильными индукторами Р-гликопротеина/СYР3А

Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина и CYP3A (рифампицин, карбамазепин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), фенобарбитал, фенитоин и примидон), могут вызвать существенное снижение концентрации глекапревира и пибрентасвира в плазме крови, привести к снижению терапевтического эффекта препарата Мавирет и потере вирусологического ответа. Применение таких препаратов одновременно с препаратом Мавирет противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Применение препарата Мавирет одновременно с лекарственными препаратами, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина и CYP3A, может вызвать снижение концентрации глекапревира и пибрентасвира в плазме крови (окскарбазепин, эсликарбазепин, лумакафтор. кризотиниб). Одновременное применение с умеренными индукторами не рекомендуется (см. раздел "Особые указания").

Глекапревир и пибрентасвир являются субстратами эффлюксных переносчиков Р-гликопротеина и (или) BCRP. Глекапревир также является субстратом транспортеров печеночного захвата ОАТР1В1/3. Применение препарата Мавирет одновременно с лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP (циклоспорин, кобицистат. дронедарон, итраконазол, кетоконазол, ритонавир), может замедлить выведение глекапревира и пибрентасвира и может вызвать повышение экспозиции противовирусных препаратов в плазме крови. Лекарственные препараты, являющиеся ингибиторами ОАТР1В1/3 (элвитегравир, циклоспорин, дарунавир. лопинавир), могут вызвать повышение системной концентрации глекапревира.

- Установленные и другие потенциально возможные лекарственные взаимодействия

В таблице 1 приведено влияние отношения средних значений, вычисленных методом наименьших квадратов (90-процентный доверительный интервал) на концентрацию препарата Мавирет и сопутствующих лекарственных препаратов. Направление стрелки указывает направление изменения воздействия (Сmax и AUC) глекапревира, пибрентасвира и сопутствующего лекарственного препарата (>> - увеличение более чем на 25 %, << -- снижение более чем на 20%, <--> - нет изменения (снижение на менее или равно 20 % или увеличение на менее или равно 25 %).

Таблица 1. Взаимодействия между препаратом Мавирет и другими лекарственными средствами

(pre)¦Лекарственные ¦Влияние на¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦препараты по ¦концентра-¦Сmax ¦AUC ¦Сmin ¦Клинически ¦

(pre)¦терапевтичес- ¦цию ¦ ¦ ¦ ¦значимые ¦

(pre)¦ким областям /¦лекарстве-¦ ¦ ¦ ¦комментарии ¦

(pre)¦возможным ¦нного ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦механизмам ¦препарата ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦взаимодействия¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦БЛОКАТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Лозартан 50 мг¦>> ¦2.51 ¦1.56 ¦- ¦Коррекция дозы ¦

(pre)¦однократно ¦лозартан ¦(2.00.3.1¦(1.28. ¦ ¦не требуется. ¦

(pre)¦ ¦ ¦5) ¦1.89) ¦ ¦ ¦

(pre)¦ +----------+---------+--------+---------¦ ¦

(pre)¦ ¦>> ¦2.18 ¦<--> ¦- ¦ ¦

(pre)¦ ¦лозартан ¦(1,88.2.5¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦>> ¦3) ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦карбоновая¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦кислота ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+--------------+----------+---------+--------+---------+----------------¦

(pre)¦Валсартан 80 ¦>> ¦1,36 ¦1.31 ¦- ¦Коррекция дозы ¦

(pre)¦мг однократно ¦валсартан ¦(1.17.1.5¦(1.16. ¦ ¦не требуется. ¦

(pre)¦(ингибирование¦ ¦8) ¦1,49) ¦ ¦ ¦

(pre)¦ОАТР1В1/3) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Дигоксин 0.5 ¦>> ¦1,72 ¦1.48 ¦- ¦Рекомендуется ¦

(pre)¦мг однократно ¦дигоксин ¦(1.45.2.0¦(1.40. ¦ ¦соблюдать ¦

(pre)¦(ингибирование¦ ¦4) ¦1.57) ¦ ¦осторожность и ¦

(pre)¦Р- ¦ ¦ ¦ ¦ ¦контролировать ¦

(pre)¦гликонротеина)¦ ¦ ¦ ¦ ¦терапевтическую ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦концентрацию ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦дигоксина. ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦АНТИКОАГУЛЯНТЫ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Дабигатрана ¦>> ¦2,05 ¦2.38 ¦- ¦Одновременное ¦

(pre)¦этексилат 150 ¦дабигатран¦(1.72.2.4¦(2.11.2,¦ ¦применение ¦

(pre)¦мг однократно ¦ ¦4) ¦70) ¦ ¦противопоказано ¦

(pre)¦(ингибирование¦ ¦ ¦ ¦ ¦(см. раздел ¦

(pre)¦Р-гликопротеи-¦ ¦ ¦ ¦ ¦"Противопоказа- ¦

(pre)¦на) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ния"). ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Карбамазепин ¦<< ¦0.33 ¦0.34 ¦- ¦Одновременное ¦

(pre)¦200 мг 2 раза¦глекаиревир¦(0.27.0.4¦(0.28. ¦ ¦применение может¦

(pre)¦в сутки ¦ ¦1) ¦0.40) ¦ ¦привести к ¦

(pre)¦(индукция +-----------+---------+--------+---------¦снижению ¦

(pre)¦Р-гликопроте-¦<< ¦0,50 ¦0.49 ¦- ¦терапевтического¦

(pre)¦ина /CYP3A) ¦пибрентае- ¦(0.42. ¦(0.43. ¦ ¦эффекта ¦

(pre)¦ ¦вир ¦0.59) ¦0.55) ¦ ¦препарата ¦

(pre)+-------------+----------------------------------------¦Мавирет, и ¦

(pre)¦Фенитоин, ¦Не изучено. ¦поэтому оно ¦

(pre)¦фенобарбитал.¦Ожидается: << глекаиревир и << ¦противопоказано ¦

(pre)¦примидон ¦пибрентаевир ¦(см. раздел ¦

(pre)¦ ¦ ¦"Противопоказа- ¦

(pre)¦ ¦ ¦ния"). ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Рифампицин ¦>> ¦6,52 ¦8.55 ¦ ¦Одновременное ¦

(pre)¦600 мг ¦глекаиревир¦(5.06.8.4¦(7.01. ¦ ¦применение ¦

(pre)¦однократно ¦ ¦1) ¦10.4) ¦ ¦противопоказано ¦

(pre)¦(ингибирова- +-----------+---------+--------+---------¦(см. раздел ¦

(pre)¦ние ¦<--> ¦<--> ¦<--> ¦- ¦"Противопоказа- ¦

(pre)¦ОАТР1В1/3) ¦пибрентае- ¦ ¦ ¦ ¦ния"). ¦

(pre)¦ ¦вир ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+-------------+-----------+---------+--------+---------¦ ¦

(pre)¦Рифампицин ¦<< ¦0,14 ¦0.12 ¦- ¦ ¦

(pre)¦600 мг один ¦глекаиревир¦(0.11,0.1¦(0.09.0.¦ ¦ ¦

(pre)¦раз в ¦ ¦9) ¦15) ¦ ¦ ¦

(pre)¦сутки(а) +-----------+---------+--------+---------¦ ¦

(pre)¦(индукция ¦<< ¦0,17 ¦0.13 ¦- ¦ ¦

(pre)¦Р-гликопроте-¦пибрентае- ¦(0,14.0.2¦(0.1 ¦ ¦ ¦

(pre)¦ина /CYP3A) ¦вир ¦0) ¦1.0.15) ¦ ¦ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ПРЕПАРАТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ЭТИНИЛЭСТРАДИОЛ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Этинилэстра- ¦>> ЭЭ ¦1,31 ¦1.28 ¦1,38 ¦Одновременное ¦

(pre)¦диол ¦ ¦(1.24. ¦(1.23. ¦(1.25, ¦применение ¦

(pre)¦(ЭЭ)/норгес- ¦ ¦1,38) ¦1.32) ¦1.52) ¦препарата ¦

(pre)¦тимат 35 мкг/+-----------+---------+--------+---------¦Мавирет с ¦

(pre)¦250 мкг один ¦>> ¦<--> ¦1.44 ¦1,45 ¦препаратами с ¦

(pre)¦раз в сутки ¦норэлгест- ¦ ¦(1.34. ¦(1.33. ¦содержанием ¦

(pre)¦ ¦ромин ¦ ¦1.54) ¦1.58) ¦этинилэстрадиола¦

(pre)¦ +-----------+---------+--------+---------¦противопоказано ¦

(pre)¦ ¦>> ¦1.54 ¦1,63 ¦1.75 ¦из-за риска ¦

(pre)¦ ¦норгестрел ¦(1,34, ¦(1.50. ¦(1.62. ¦увеличения ¦

(pre)¦ ¦ ¦1.76) ¦1.76) ¦1.89) ¦уровня АЛТ (см. ¦

(pre)+-------------+-----------+---------+--------+---------¦раздел ¦

(pre)¦ЭЭ/левонорге-¦>>ЭЭ ¦1,30 ¦1.40 ¦1.56 ¦"Противопоказа- ¦

(pre)¦стрел 20 мкг/¦ ¦(1,18. ¦(1.33. ¦(1.41. ¦ния"). При ¦

(pre)¦100 мкг один ¦ ¦1.44) ¦1.48) ¦1.72) ¦применении ¦

(pre)¦раз в сутки +-----------+---------+--------+---------¦левоноргестрела.¦

(pre)¦ ¦>> ¦1.37 ¦1.68 ¦1.77 ¦норэтиндрона или¦

(pre)¦ ¦норгестрел ¦(1.23. ¦(1.57. ¦(1.58. ¦норгестимата в ¦

(pre)¦ ¦ ¦1.52) ¦1,80) ¦1.98) ¦качестве ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦контрацептивного¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦средства на ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦основе ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦прогестагена ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦коррекция дозы ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦не требуется. ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ПРЕПАРАТЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Зверобой ¦Не изучено. ¦Одновременное ¦

(pre)¦продырявлен- ¦Ожидается: << глекаиревир и << ¦применение может¦

(pre)¦ный ¦пибрентаевир ¦привести к ¦

(pre)¦(Hypericum ¦ ¦снижению ¦

(pre)¦perforatum) ¦ ¦терапевтического¦

(pre)¦(индукция ¦ ¦эффекта ¦

(pre)¦Р-гликопроте-¦ ¦препарата ¦

(pre)¦ина /CYP3A) ¦ ¦Мавирет, и ¦

(pre)¦ ¦ ¦поэтому оно ¦

(pre)¦ ¦ ¦противопоказано ¦

(pre)¦ ¦ ¦(см раздел ¦

(pre)¦ ¦ ¦Противопоказани-¦

(pre)¦ ¦ ¦я). ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Атазанавир + ¦>> ¦>/=4.06 ¦>/=6.53 ¦>/= 14.3 ¦Одновременное ¦

(pre)¦ритонавир ¦глекапревир¦(3,15.5.2¦(5.24.8.¦(9.85. ¦применение ¦

(pre)¦300/100 мг ¦ ¦3) ¦14) ¦20.7) ¦препарата ¦

(pre)¦один раз в +-----------+---------+--------+---------¦Мавирет с ¦

(pre)¦сутки(b) ¦>> ¦>/= 1.29 ¦>/=1.64 ¦>/=2.29 ¦атазанавиром ¦

(pre)¦ ¦пибрентае- ¦(1.15. ¦(1.48. ¦(1,95,2.6¦противопоказано ¦

(pre)¦ ¦вир ¦1.45) ¦1,82) ¦8) ¦из-за риска ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦увеличения ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦уровня АЛТ (см. ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦раздел ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦"Противопоказа- ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ния"). ¦

(pre)+-------------+-----------+---------+--------+---------+----------------¦

(pre)¦Дарунавир + ¦>> ¦3.09 ¦4.97 ¦8.24 ¦Одновременное ¦

(pre)¦ритонавир ¦глекапревир¦(2.26. ¦(3.62. ¦(4.40. ¦применение ¦

(pre)¦800/100 мг ¦ ¦4.20) ¦6.84) ¦15.4) ¦сдарунавиром не ¦

(pre)¦один раз в +-----------+---------+--------+---------¦рекомендуется. ¦

(pre)¦сутки ¦<-->пибрен-¦<--> ¦<--> ¦1.66 ¦ ¦

(pre)¦ ¦таевир ¦ ¦ ¦(1,25, ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦2.21) ¦ ¦

(pre)+-------------+-----------+---------+--------+---------+----------------¦

(pre)¦Эфавиренз/ ¦ ¦ ¦1.29 ¦1.38 ¦Одновременное ¦

(pre)¦эмтрицитабин ¦>> ¦<--> ¦(1.23, ¦(1.31. ¦применение с ¦

(pre)¦/ ¦тенофовир ¦ ¦1.35) ¦1.46) ¦эфавирензом ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦может ¦

(pre)+------------------------------------------------------+----------------¦

(pre)¦тенофовир ¦Влияние эфавиренза/эмтрицитабина/ТДФ на¦привести к ¦

(pre)¦дизопроксил- ¦глекапревир и пибрентасвир не ¦снижению ¦

(pre)¦фумарат ¦оценивалось в данном исследовании, но ¦терапевтического¦

(pre)¦600 / 300 / ¦воздействие глекапревира и ¦эффекта ¦

(pre)¦200 мг один ¦пибрентасвира было значительно ниже, ¦препарата ¦

(pre)¦раз в сутки ¦чем в других исследованиях подобных ¦Мавирет и не ¦

(pre)¦ ¦доз. ¦рекомендуется. ¦

(pre)¦ ¦ ¦Не ожидается ¦

(pre)¦ ¦ ¦клинически ¦

(pre)¦ ¦ ¦значимого ¦

(pre)¦ ¦ ¦взаимодействия ¦

(pre)¦ ¦ ¦препарата ¦

(pre)¦ ¦ ¦Мавирет с ¦

(pre)¦ ¦ ¦тснофовира ¦

(pre)¦ ¦ ¦дизопроксила ¦

(pre)¦ ¦ ¦фумаратом. ¦

(pre)+--------------+---------------------------------------+----------------¦

(pre)¦Элвитегравир /¦<--> ¦<--> ¦<--> ¦<--> ¦Коррекция дозы ¦

(pre)¦кобицистат/ ¦тенофовир ¦ ¦ ¦ ¦не требуется. ¦

(pre)¦эмтрицитабин /+----------+---------+--------+---------¦ ¦

(pre)¦тенофовира ¦>> ¦2.50 ¦3.05 ¦4.58 ¦ ¦

(pre)¦алафенамид ¦глекапре- ¦(2.08. ¦(2.55. ¦(3.15.6.6¦ ¦

(pre)¦(Ингибирование¦вир ¦3.00) ¦3,64) ¦5) ¦ ¦

(pre)¦Р-гликопротеи-+----------+---------+--------+---------¦ ¦

(pre)¦на, BCRP и ¦>> ¦<--> ¦1.57 ¦1,89 ¦ ¦

(pre)¦ОАТР ¦пибрентас-¦ ¦(1,39, ¦(1.63.2,1¦ ¦

(pre)¦кобицистатом, ¦вир ¦ ¦1.76) ¦9) ¦ ¦

(pre)¦ингибирование ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦ОАТР ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦элвитеграви- ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦ром) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+--------------+----------+---------+--------+---------+----------------¦

(pre)¦Лопинавир / ¦>> ¦2,55 ¦4.38 ¦18,6 ¦Одновременное ¦

(pre)¦ритонавир 400/¦глекапре- ¦(1,84.3.5¦(3.02. ¦(10.4.33.¦применение не ¦

(pre)¦100 мг 2 раза ¦вир ¦2) ¦6.36) ¦5) ¦рекомендуется. ¦

(pre)¦в сутки +----------+---------+--------+---------¦ ¦

(pre)¦ ¦>> ¦1,40 ¦2.46 ¦5,24 ¦ ¦

(pre)¦ ¦пибрентас-¦(1,17. ¦(2.07. ¦(4.18.6.5¦ ¦

(pre)¦ ¦вир ¦1.67) ¦2,92) ¦8) ¦ ¦

(pre)+--------------+----------+---------+--------+---------+----------------¦

(pre)¦Ралтегравир ¦>> ¦1,34 ¦1,47 ¦2.64 ¦Коррекция дозы ¦

(pre)¦400 мг 2 раза ¦ралтегра- ¦(0.89. ¦(1.15. ¦(1.42.4.9¦не требуется. ¦

(pre)¦в день ¦вир ¦1.98) ¦1.87) ¦1) ¦ ¦

(pre)¦(ингибирование¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦UGT1A1) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Софосбувир 400¦>> ¦1,66 ¦2.25 ¦ ¦Коррекция дозы ¦

(pre)¦мг однократно ¦софосбувир¦(1,23.2.2¦(1.86.2.¦ ¦не требуется. ¦

(pre)¦(ингибирование¦ ¦2) ¦72) ¦ ¦ ¦

(pre)¦Р-гликопротеи-+----------+---------+--------+---------¦ ¦

(pre)¦на /BCRP) ¦>> ¦<--> ¦<--> ¦1.85 ¦ ¦

(pre)¦ ¦GS-331007 ¦ ¦ ¦(1,67.2.0¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦4) ¦ ¦

(pre)¦ +----------+---------+--------+---------¦ ¦

(pre)¦ ¦<--> ¦<--> ¦<--> ¦<--> ¦ ¦

(pre)¦ ¦глекапре- ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦вир ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦ +----------+---------+--------+---------¦ ¦

(pre)¦ ¦<--> ¦<--> ¦<--> ¦<--> ¦ ¦

(pre)¦ ¦пибрентас-¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦вир ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КОА РЕДУКТАЗЫ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Аторвастатин ¦>> ¦22,0 ¦8.28 ¦ ¦Одновременное ¦

(pre)¦10 мг один раз¦аторваста-¦(16.4.29.¦(6,06. ¦ ¦применение ¦

(pre)¦в сутки ¦тин ¦5) ¦11.3) ¦ ¦препарата ¦

(pre)¦(ингибирование¦ ¦ ¦ ¦ ¦Мавирет и ¦

(pre)¦ОАТР1В1/З.Р- ¦ ¦ ¦ ¦ ¦симвастатина ¦

(pre)¦гликопротеина.¦ ¦ ¦ ¦ ¦противопоказано ¦

(pre)¦BCRP, CYP3A) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦(см. раздел ¦

(pre)+--------------+----------+---------+--------+---------¦"Противопоказа- ¦

(pre)¦Симвастатин 5 ¦>> ¦1,99 ¦2,32 ¦- ¦ния ") ¦

(pre)¦мг один раз в ¦симваста- ¦(1,60.2.4¦(1.93.2.¦ ¦ ¦

(pre)¦сутки ¦тин ¦8) ¦79) ¦ ¦ ¦

(pre)¦(ингибирование+----------+---------+--------+---------¦ ¦

(pre)¦ОАТР1В1/3. Р- ¦>> ¦10,7 ¦4.48 ¦ ¦ ¦

(pre)¦гликопротеина.¦симваста- ¦(7,88. ¦(3.11.6,¦ ¦ ¦

(pre)¦BCRP) ¦тиновая ¦14.6) ¦46) ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦кислота ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+--------------+----------+---------+--------+---------+----------------¦

(pre)¦Ловастатин 10 ¦>> ¦<--> ¦1.70 ¦- ¦Одновременное ¦

(pre)¦мг один раз в ¦ловастатин¦ ¦(1.40.2.¦ ¦применение не ¦

(pre)¦сутки ¦ ¦ ¦06) ¦ ¦рекомендуется. ¦

(pre)¦(ингибирование+----------+---------+--------+---------¦При применении ¦

(pre)¦ОАТР1В1/3. ¦>> ¦5,73 ¦4.10 ¦ ¦ловастатина доза¦

(pre)¦Р-гликопротеи-¦ловастати-¦(4,65. ¦(3.45. ¦ ¦не должна ¦

(pre)¦на. BCRP) ¦новая ¦7.07) ¦4,87) ¦ ¦превышать 20 мг ¦

(pre)¦ ¦кислота ¦ ¦ ¦ ¦в день, а ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦пациенты должны ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦находиться под ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦наблюдением. ¦

(pre)+--------------+----------+---------+--------+---------+----------------¦

(pre)¦Правастатин ¦>> ¦2,23 ¦2.30 ¦- ¦Рекомендуется ¦

(pre)¦10 мг один раз¦праваста- ¦(1.87.2.6¦(1.91.2,¦ ¦соблюдать ¦

(pre)¦в сутки ¦тин ¦5) ¦76) ¦ ¦осторожность. ¦

(pre)¦(ингибирование¦ ¦ ¦ ¦ ¦Доза ¦

(pre)¦ОАТР1В1 3) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦правастатина не ¦

(pre)+--------------+----------+---------+--------+---------¦должна превышать¦

(pre)¦Розувастатин ¦>> ¦5,62 ¦2.15 ¦- ¦20 мг в сутки, а¦

(pre)¦5 мг один раз ¦розуваста-¦(4,80, ¦(1.88,2,¦ ¦доза ¦

(pre)¦в сутки ¦тин ¦6,59) ¦46) ¦ ¦розувастатина не¦

(pre)¦(ингибирование¦ ¦ ¦ ¦ ¦должна превышать¦

(pre)¦ОАТР1В1/3. ¦ ¦ ¦ ¦ ¦5 мг в сутки. ¦

(pre)¦BCRP) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+--------------+---------------------------------------+----------------¦

(pre)¦Флувастатин, ¦Не изучено. ¦Возможно ¦

(pre)¦питавастатин ¦Ожидается: >> флувастатин и >> ¦взаимодействие с¦

(pre)¦ ¦питавастатин ¦флувастатином и ¦

(pre)¦ ¦ ¦питавастатином, ¦

(pre)¦ ¦ ¦рекомендуется ¦

(pre)¦ ¦ ¦соблюдать ¦

(pre)¦ ¦ ¦осторожность при¦

(pre)¦ ¦ ¦одновременном ¦

(pre)¦ ¦ ¦применении. ¦

(pre)¦ ¦ ¦Рекомендуется ¦

(pre)¦ ¦ ¦применение ¦

(pre)¦ ¦ ¦статина в низкой¦

(pre)¦ ¦ ¦дозе при начале ¦

(pre)¦ ¦ ¦лечения ПППД. ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Циклоспорин ¦>> ¦1.30 ¦1.37 ¦1,34 ¦Препарат Мавирет¦

(pre)¦100 мг ¦глекапре- ¦(0,95. ¦(1.13. ¦(1.12. ¦не рекомендуется¦

(pre)¦однократно ¦вир (с) ¦1,78) ¦1,66) ¦1.60) ¦для лечения ¦

(pre)¦ +----------+---------+--------+---------¦пациентов. ¦

(pre)¦ ¦>> ¦<--> ¦<--> ¦1.26 ¦которым ¦

(pre)¦ ¦пибрентас-¦ ¦ ¦(1.15. ¦требуется прием ¦

(pre)¦ ¦вир ¦ ¦ ¦1.37) ¦стабильной дозы ¦

(pre)+--------------+----------+---------+--------+---------¦циклоспорина > ¦

(pre)¦Циклоспорин ¦>>т ¦4,51 ¦5.08 ¦- ¦100 мг в сутки. ¦

(pre)¦400 мг ¦глекапре- ¦(3.63.6.0¦(4.11.6.¦ ¦Если избежать ¦

(pre)¦однократно ¦вир ¦5) ¦29) ¦ ¦одновременного ¦

(pre)¦ +----------+---------+--------+---------¦применения ¦

(pre)¦ ¦>> ¦<--> ¦1.93 ¦ ¦препаратов ¦

(pre)¦ ¦пибрентас-¦ ¦(1.78.2,¦ ¦невозможно ¦

(pre)¦ ¦вир ¦ ¦09) ¦ ¦применение ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦допускается, ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦если польза ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦лечения ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦перевешивает ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦связанные с ним ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦риски по ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦результатам ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦тщательного ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦клинического ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦наблюдения. ¦

(pre)+--------------+----------+---------+--------+---------+----------------¦

(pre)¦Такролимус 1 ¦>> ¦1,50 ¦1.45 ¦- ¦Препарат Мавирет¦

(pre)¦мг однократно ¦такролимус¦(1,24. ¦(1.24. ¦ ¦в сочетании с ¦

(pre)¦(ингибирование¦ ¦1.82) ¦1.70) ¦ ¦такролимусом ¦

(pre)¦CYP3A4/P-гли- +----------+---------+--------+---------¦следует ¦

(pre)¦копротеина) ¦<--> ¦<--> ¦<--> ¦<--> ¦принимать с ¦

(pre)¦ ¦глекапре- ¦ ¦ ¦ ¦осторожностью. ¦

(pre)¦ ¦вир ¦ ¦ ¦ ¦Возможно ¦

(pre)¦ +----------+---------+--------+---------¦увеличение ¦

(pre)¦ ¦<--> ¦<--> ¦<--> ¦<--> ¦концентрации ¦

(pre)¦ ¦пибрентас-¦ ¦ ¦ ¦такролимуса. ¦

(pre)¦ ¦вир ¦ ¦ ¦ ¦Следовательно. ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦рекомендуется ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦мониторинг ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦концентрации ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦такролимуса и ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦соответствующая ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦коррекция дозы. ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОГО НАСОСА ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Омепразол 20 ¦<< ¦0,78 ¦0.71 ¦- ¦Одновременное ¦

(pre)¦мг один раз в ¦глекапре- ¦(0,60. ¦(0.58. ¦ ¦применение с ¦

(pre)¦сутки ¦вир ¦1.00) ¦0.86) ¦ ¦омепразолом в ¦

(pre)¦(повышает +----------+---------+--------+---------¦дозе 40 мг один ¦

(pre)¦значение pH в ¦<--> ¦<--> ¦<--> ¦- ¦раз в сутки ¦

(pre)¦желудке) ¦пибрентас-¦ ¦ ¦ ¦может привести к¦

(pre)¦ ¦вир ¦ ¦ ¦ ¦снижению ¦

(pre)+--------------+----------+---------+--------+---------¦терапевтического¦

(pre)¦Омепразол 40 ¦<< ¦0.36 ¦0.49 ¦- ¦эффекта ¦

(pre)¦мг один раз в ¦глекапре- ¦(0,21,0.5¦(0.35. ¦ ¦препарата ¦

(pre)¦сутки (за час ¦вир ¦9) ¦0.68) ¦ ¦Мавирет и не ¦

(pre)¦до приема +----------+---------+--------+---------¦рекомендовано. ¦

(pre)¦пищи) ¦пибрентас-¦<--> ¦<--> ¦- ¦ ¦

(pre)¦ ¦вир ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+--------------+----------+---------+--------+---------¦ ¦

(pre)¦Омепразол 40 ¦<< ¦0.54 ¦0.51 ¦- ¦ ¦

(pre)¦мг один раз в ¦глекапре- ¦(0.44. ¦(0.45. ¦ ¦ ¦

(pre)¦сутки ¦вир ¦0.65) ¦0,59) ¦ ¦ ¦

(pre)¦ежедневно +----------+---------+--------+---------¦ ¦

(pre)¦(вечером, ¦<--> ¦<--> ¦<--> ¦- ¦ ¦

(pre)¦отдельно 01 ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦приема пищи) ¦пибрентас-¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦вир ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦АНТАГОНИСТЫ ВИТАМИНА К ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦АНТАГОНИСТЫ ¦Не изучено. ¦Со всеми ¦

(pre)¦ВИТАМИНА К ¦ ¦антагонистами ¦

(pre)¦ ¦ ¦витамина К ¦

(pre)¦ ¦ ¦рекомендуется ¦

(pre)¦ ¦ ¦тщательный ¦

(pre)¦ ¦ ¦мониторинг MHO. ¦

(pre)¦ ¦ ¦Это связано с ¦

(pre)¦ ¦ ¦изменениями ¦

(pre)¦ ¦ ¦функции печени ¦

(pre)¦ ¦ ¦во время терапии¦

(pre)¦ ¦ ¦препаратом ¦

(pre)¦ ¦ ¦Мавирет. ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------+

ПППД -- противовирусный препарат прямого действия

a). Влияние рифампипина на глеканревир и пибрентасвир через 24 часа после приема последней дозы рифампицина.

b). Указано влияние атазанавира и ритонавира на первую дозу глекапревира и пибрентасвира.

c). Экспозиция глекапревира у инфицированных ВГС пациентов после трансплантации, получавших циклоспорин в дозе 100 мг в сутки или меньше, была в 4 раза выше, чем у тех. кто не получал циклоспорин.

Дополнительные исследования межлекарственного взаимодействия проводились со следующими лекарственными препаратами: абакавир, амлодипин, бупренорфин, кофеин, декстрометорфан, долутегравир, эмтрицитабин. фелодипин, ламивудин, ламотриджин, метадон, мидазолам, налоксон. норэтиндрон или другие контрацептивные средства, содержащие прогестин, рилпивирин. тенофовир алафенамид и толбутамид. Клинически значимого взаимодействия не выявлено.

Механизм действия

Препарат Мавирет - это комбинация двух пангенотипных противовирусных средств прямого действия в фиксированных дозах глекапревира (ингибитора протеазы NS3/4A) и пибрентасвира (ингибитора NS5A), воздействующих на различные этапы жизненного цикла вируса гепатита С.

- Глекапревир

Глекапревир представляет собой ингибитор протеазы вируса гепатита С (ВГС) NS3/4A, которая необходима для протеолитического расщепления кодирующего вирус гепатита С полипротеина (для дальнейшего превращения в зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A, и NS5B) и имеет важное значение для репликации вируса. В биохимических исследованиях глекапревир ингибировал протеолитическую активность рекомбинантных протеаз вируса гепатита С NS3/4A из клинических изолятов вируса генотипов la, lb, 2а, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а со значениями IC50 от 3,5 до 11,3 нМ.

- Пибрентасвир

Пибрентасвир является пангенотипным ингибитором белка NS5A вируса гепатита С, который необходим для репликации вирусной РНК и сборки вириона. Механизм действия пибрентасвира был изучен в ходе исследований противовирусной активности на клеточных культурах и исследований по определению характера лекарственной резистентности.

Противовирусная активность

Значения ЕС50 глекапревира и пибрентасвира против полноразмерных или гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из лабораторных штаммов, представлены в таблице 1. Таблица 1. Активность глекапревира и пибрентасвира против клеточных линий репликона генотипов ВГС 1-6

(pre)+--------------------------------------------------------+

(pre)¦Подтип ВГС ¦EC50 глекапревира, ¦EC50 пибрентасвира,¦

(pre)¦ ¦нМ ¦нМ ¦

(pre)+----------------+-------------------+-------------------¦

(pre)¦1а ¦0,85 ¦0,0018 ¦

(pre)+----------------+-------------------+-------------------¦

(pre)¦lb ¦0,94 ¦0,0043 ¦

(pre)+----------------+-------------------+-------------------¦

(pre)¦2а ¦2,2 ¦0,0023 ¦

(pre)+----------------+-------------------+-------------------¦

(pre)¦2b ¦4,6 ¦0,0019 ¦

(pre)+----------------+-------------------+-------------------¦

(pre)¦За ¦1.9 ¦0,0021 ¦

(pre)+----------------+-------------------+-------------------¦

(pre)¦4а ¦2,8 ¦0,0019 ¦

(pre)+----------------+-------------------+-------------------¦

(pre)¦5а ¦Н/П ¦0,0014 ¦

(pre)+----------------+-------------------+-------------------¦

(pre)¦6а ¦0.86 ¦0,0028 ¦

(pre)+--------------------------------------------------------+

Н/П -- неприменимо.

Значения ЕС50 глекапревира и пибрентасвира против гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из клинических изолятов, представлены в таблице 2.

Таблица 2. Активность глекапревира и пибрентасвира против гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из клинических изолятов вируса ВГС генотипов 1-6

(pre)+---------------------------------------------------------------------------------+

(pre)¦Подтип ¦Глекапревир ¦Пибрентасвир ¦

(pre)¦ВГС ¦ ¦ ¦

(pre)+-------+-----------------------------------+-------------------------------------¦

(pre)¦ ¦Количество ¦Медиана ЕС50, нМ ¦Количество ¦Медиана EC50, нМ ¦

(pre)¦ ¦клинических ¦(диапазон) ¦клинических ¦(диапазон) ¦

(pre)¦ ¦изолятов ¦ ¦изолятов ¦ ¦

(pre)+-------+-------------+---------------------+--------------+----------------------¦

(pre)¦1а ¦11 ¦0.08 (0,05-0,12) ¦11 ¦0,0009 (0,0006-0,0017)¦

(pre)+-------+-------------+---------------------+--------------+----------------------¦

(pre)¦lb ¦9 ¦0,29 (0,20-0,68) ¦8 ¦0,0027 (0,0014-0,0035)¦

(pre)+-------+-------------+---------------------+--------------+----------------------¦

(pre)¦2а ¦4 ¦1,6 (0,66-1,9) ¦6 ¦0,0009 (0,0005-0,0019)¦

(pre)+-------+-------------+---------------------+--------------+----------------------¦

(pre)¦2b ¦4 ¦2,2 (1,4-3,2) ¦11 ¦0,0013 (0,0011-0,0019)¦

(pre)+-------+-------------+---------------------+--------------+----------------------¦

(pre)¦За ¦2 ¦2,3 (0,71-3,8) ¦14 ¦0,0007 (0,0005-0,0017)¦

(pre)+-------+-------------+---------------------+--------------+----------------------¦

(pre)¦4а ¦6 ¦0,41 (0,31-0,55) ¦8 ¦0,0005 (0,0003-0,0013)¦

(pre)+-------+-------------+---------------------+--------------+----------------------¦

(pre)¦4b ¦Н/П ¦Н/П ¦3 ¦0,0012 (0,0005-0,0018)¦

(pre)+-------+-------------+---------------------+--------------+----------------------¦

(pre)¦4d ¦3 ¦0,17 (0,13-0,25) ¦7 ¦0,0014 (0,0010-0,0018)¦

(pre)+-------+-------------+---------------------+--------------+----------------------¦

(pre)¦5а ¦1 ¦0,12 ¦1 ¦0,0011 ¦

(pre)+-------+-------------+---------------------+--------------+----------------------¦

(pre)¦6а ¦Н/П ¦Н/П ¦3 ¦0,0007 (0,0006-0,0010)¦

(pre)+-------+-------------+---------------------+--------------+----------------------¦

(pre)¦6e ¦Н/П ¦Н/П ¦1 ¦0,0008 ¦

(pre)+-------+-------------+---------------------+--------------+----------------------¦

(pre)¦6р ¦Н/П ¦Н/П ¦1 ¦0,0005 ¦

(pre)+---------------------------------------------------------------------------------+

Активность in vitro

Оценка комбинации глекапревира и пибрентасвира на репликонных клеточных культурах генотипа ВГС 1 не выявила каких-либо признаков антагонизма противовирусной активности.

Резистентность

- В культуре клеток

Для репликонов был проведен фенотипический анализ аминокислотных замен в белках NS3 или NS5A. выделенных в культуре клеток или значимых для класса ингибиторов. Замены, значимые для класса ингибиторов протеазы ВГС, в положениях 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 или 170 в белке NS3 не оказывают влияния на активность глекапревира. Для генотипа 2 аминокислотные замены в NS3 в положении 168 не оказывают влияния, в то время как некоторые замены в положении 168 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру до 55 раз (генотипы 1, 3, 4) или снижение чувствительности более чем в 100 раз (генотип 6). Некоторые замены в положении 156 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру более чем в 100 раз (генотипы 1-4). Аминокислотные замены в положении 80 не снижают чувствительность к глекапревиру, кроме замены Q80R в генотипе 3а, которая снижает чувствительность к глекапревиру в 21 раз.

Единичные замены, важные для класса ингибиторов протеазы NS5A в положениях 24, 28, 30, 31, 58, 92 или 93 в NS5A в генотипах 1-6 не оказывают никакого влияния на активность пибрентасвира. Например, в генотипе За замены в аминокислотах А30К или Y93H не влияют на активность пибрентасвира. Некоторые комбинации замен в генотипах 1а и 3а (включая A30K+Y93H в генотипе 3а) демонстрируют снижение чувствительности к пибрентасвиру.

Применение у детей

Нет данных о применении препарата у детей.

Применение у пациентов пожилого возраста

В клинические исследования препарата Мавирет были включены 328 пациентов в возрасте 65 лет и старше (13,8% от общего числа пациентов). Частота достижения вирусологического ответа в группе пациентов в возрасте > 65 лет была аналогична таковой у пациентов в возрасте < 65 лет.

Фармакокинетические свойства компонентов препарата Мавирет представлены в таблице 3.

Таблица 3. Фармакокинетические свойства компонентов препарата Мавирет у здоровых добровольцев

(pre)+-----------------------------------------------------------------------------------+

(pre)¦ ¦Глекапревир ¦Пибрентасвир ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Всасывание ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Тmax (ч)(а) ¦5,0 ¦5,0 ¦

(pre)+----------------------------------------+---------------------+--------------------¦

(pre)¦Влияние пищи (по сравнению с приемом ¦183-163% ¦40-53 % ¦

(pre)¦натощак)(b) ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------------------------------+---------------------+--------------------¦

(pre)¦Распределение ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------------------------------+---------------------+--------------------¦

(pre)¦% связывания с белками плазмы ¦97,5 ¦>99,9 ¦

(pre)+----------------------------------------+---------------------+--------------------¦

(pre)¦Коэффициент распределения кровь/плазма ¦0,57 ¦0.62 ¦

(pre)+----------------------------------------+---------------------+--------------------¦

(pre)¦Биотрансформация ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------------------------------+---------------------+--------------------¦

(pre)¦Метаболизм ¦вторичный ¦отсутствует ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Выведение ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Основной путь выведения ¦с желчью ¦с желчью ¦

(pre)+----------------------------------------+---------------------+--------------------¦

(pre)¦t1/2 (ч) в равновесном состоянии ¦6-9 ¦23-29 ¦

(pre)+----------------------------------------+---------------------+--------------------¦

(pre)¦% выведения с мочой(c) ¦0,7 ¦0 ¦

(pre)+----------------------------------------+---------------------+--------------------¦

(pre)¦% выведения с калом(c) ¦92,1е1 ¦96,6 ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Клеточный транспорт ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Субстрат для транспортера ¦Р-гликопротеин, BCRP ¦Р-гликопротеин и не ¦

(pre)¦ ¦и ОАТР1В1/3 ¦исключая BCRP ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------------------+

a.) Медиана Тmax у здоровых добровольцев после приема однократной дозы глекапревира и пибрентасвира

b). Среднее системное воздействие при приеме с пищей со средним и высоким содержанием жиров

c). Прием однократной дозы [14С] глекапревира или [14С] пибрентасвира в исследованиях массового баланса

d). Окислительные метаболиты или их продукты обмена составляли 26 % радиоактивной дозы. Метаболиты глекапревира в плазме не наблюдались.

У пациентов с хроническим гепатитом С без цирроза, после 3 дней монотерапии либо только глекапревиром 300 мг в день (N=6) или только пибрентасвиром 120 мг в день (N=8), геометрическое среднее значения AUC24 составило 13600 нг-ч/мл для глекапревира и 459 нг-ч/мл для пибрентасвира. Оценка фармакокинетических параметров с использованием популяционных фармакокинетических моделей имеет присущую им неопределенность из-за нелинейности дозы и перекресного взаимодействия между глекапревиром и пибрентасвиром. Основываясь на популяционной фармакокинетической модели для препарата Мавирет при хроническом гепатите С, установившиеся значения AUC24 для глекапревира и пибрентасвира были 4800 и 1430 нг-ч/мл у пациентов без цирроза (N=1804), и 10500 и 1530 нг-ч/мл у пациентов с циррозом печени (N=280). соответственно. По сравнению со здоровыми пациентами (N=230), популяционные оценки AUC24,ss были аналогичны (разница в 10%) для глекапревира и на 34 % ниже для пибрентасвира у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С без цирроза.

Линейность / нелинейность

AUC глекапревира увеличивалась в степени большей, чем пропорциональная степень увеличения дозы (при приеме 1200 мг один раз в день, наблюдалась в 516 раз больше экспозиция, чем 200 мг один раз в день). Данное явление может быть вызвано насыщением механизмов транспорта или эффлюксных переносчиков.

AUC пибрентасвира увеличивалась в степени большей, чем пропорциональная степень увеличения дозы до 120 мг (120 мг один раз в день наблюдалось увеличение экспозиции более чем в 10 раз по сравнению с приемом 30 мг один раз в день), но установленная линейная фармакокинетика в дозах >/= 120 мг. Нелинейное увеличение экспозиции <120 мг может быть связано с насыщением эффлюксных переносчиков.

Биодоступность пибрентасвира при взаимодействии с глекапревиром составляет в 3 раза выше по сравнению с применением только пибрентасвира. У глекапревира наблюдалось меньшее влияние пибрентасвира.

Особые группы пациентов

- Раса/этническая принадлежность

Не требуется коррекция дозы препарата Мавирет в зависимости от расы или этнической принадлежности.

- Пол/масса тела

Не требуется коррекция дозы препарата Мавирет в зависимости от пола или массы тела.

- Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы препарата Мавирет не требуется. Популяционный фармакокинетический анализ ВГС-инфицированных пациентов в возрасте от 18 до 88 лет показал, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на действие глекапревира и пибрентасвира.

- Пациенты с нарушением почечной функции

Значение AUC глекапревира и пибрентасвира повышалось не более, чем на 56 % у пациентов без ВГС с легкой, умеренной и тяжелой степенью нарушения функции почек, не получавших диализ, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Значение AUC глекапревира и пибрентасвира было одинаковым у пациентов без ВГС на диализе и пациентов, не получающих его (разница =/<18%). В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с ВГС и терминальной стадией почечной недостаточности, на диализе или без него, наблюдались значения AUC глекапревира на 86 % выше, а пибрентасвира на 54 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. При оценке концентраций несвязанных глекапревира и пибрентасвира может иметь место более выраженный рост AUC.

В целом, изменения воздействия препарата Мавирет у ВГС-инфицированных пациентов с нарушением функции почек на диализе или без него, не были клинически значимыми.

- Пациенты с печеночной недостаточностью

При приеме рекомендованнной дозы значение AUC глекапревира у пациентов с печеночной недостаточностью класса А по шкале Чайлд-Пью было на 33% выше, класса В -- на 100% выше, а класса С -- в 11 раз выше, чем у пациентов без ВГС с нормальной функцией печени. Значение AUC пибрентасвира не менялось у пациентов с печеночной недостаточностью класса А по шкале Чайлд-Пью и было на 26 % выше у пациентов с печеночной недостаточностью класса В и на 114% -- класса С. При оценке концетраций несвязанных глекапревира и пибрентасвира может иметь место более выраженный рост AUC.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что после приема препарата Мавирет пациентами с ВГС и компенсированным циррозом печени, воздействие глекапревира было примерно в 2 раза выше, а пибрентасвира -- аналогичным таковому у пациентов с ВГС без цирроза. Механизм различий между экспозицией глекапревира у пациентов с хроническим гепатитом С с циррозом или без цирроза неизвестен.

2 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

При температуре не выше 25 град.С. Хранить в местах, недоступных для детей.