Мулмилида

Общие сведения

Торговое название:

Мулмилида

Международное название:

Леналидомид (Lenalidomidum)

Фармакологическая группа:

иммунодепрессанты; другие иммунодепрессанты, иммунодепрессивное средство

Описание:

Капсулы 5 мг:

Твердая желатиновая капсула размера 4 белого цвета.

Содержимое капсулы - порошок белого или почти белого цвета

Капсулы 10 мг:

Твердая желатиновая капсула размера 2 с корпусом светло-желтого цвета, крышечкой светло-зеленого цвета. Содержимое капсулы - порошок белого или почти белого цвета.

Капсулы 15 мг:

Твердая желатиновая капсула размера 1 с корпусом белого цвета, крышечкой светло- голубого цвета. Содержимое капсулы - порошок белого или почти белого цвета.

Капсулы 25 мг:

Твердая желатиновая капсула размера 0 белого цвета. Содержимое капсулы - порошок белого или почти белого цвета.

Код АТХ:

L04AX04. Леналидомид

Состав

Состав на одну капсулу 5 мг / 10 мг / 15 мг / 25 мг

Действующее вещество:

Леналидомид (премикс) [леналидомид (повидон премикс)] 10 мг / 20 мг / 30 мг / 50 мг

содержит:

Леналидомид 5 мг / 10 мг / 15 мг / 25 мг

Повидон К30 5 мг / 10 мг / 15 мг / 25 мг

Вспомогательные вещества:

Целлюлоза микрокристаллическая Avicel PH-200 LM - 33 мг / 66 мг / 99 мг / 165 мг

Маннитол - 14 мг / 28 мг / 42 мг / 70 мг

Кроскармеллоза натрия - 2,4 мг / 4,8 мг / 7,2 мг / 12 мг

Магния стеарат - 0,6 мг / 1,2 мг / 1,8 мг / 3,0 мг

Масса содержимого капсулы: 60 мг / 120 мг / 180 мг / 300 мг

Состав капсулы дозировка 5 мг

Корпус капсулы: титана диоксид

(Е171) - 2,1118 %, вода - 14-15 %, желатин -до 100%.

Крышечка капсулы: титана диоксид (Е171) - 2,1118 %, вода - 14-15 %, желатин -до 100%.

Состав капсулы дозировка 10 мг

Корпус капсулы: титана диоксид (Е171) - 1,0000 %, вода - 14-15 %, краситель железа оксид желтый (Е172) - 0,1800 %, желатин - до 100 %.

Крышечка капсулы: титана диоксид (Е171) - 1,7550 %, вода - 14-15 %, индигокармин (Е132) - 0,0480 %, краситель железа оксид желтый (Е172) - 0,1800 %, желатин - до 100 %.

Состав капсулы дозировка 15 мг

Корпус капсулы: титана диоксид (Е171) - 2,1118 %, вода - 14-15 %, желатин -до 100%.

Крышечка капсулы: титана диоксид (Е171) - 0,6825 %, вода - 14-15 %,

индигокармин (Е132) - 0,0360 %, желатин - до 100%.

Состав капсулы дозировка 25 мг

Корпус капсулы: титана диоксид (Е171) - 2,1118 %, вода - 14-15 %, желатин -до 100%.

Крышечка капсулы: титана диоксид (Е171) - 2,1118 %, вода - 14-15 %, желатин -до 100%.

Показания к применению

Множественная миелома

В комбинации с бортезомибом и дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с ранее не леченной множественной миеломой.

Для поддерживающего лечения в монотерапии взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.

Для лечения в составе комбинированной терапии взрослых пациентов с ранее не леченной множественной миеломой, которым не показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

В комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, которые получили, по меньшей мере, одну линию терапии. Миелодиспластические синдромы

Для лечения взрослых пациентов с трансфузионно-зависимой анемией, развившейся на фоне миелодиспластических синдромов низкой или промежуточной-1 группы риска, ассоциированных с цитогенетическим нарушением в виде делении 5q в присутствии или в отсутствие других цитогенетических нарушений.

Лимфома из клеток мантийной зоны

Для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны.

Фолликулярная лимфома или лимфома из клеток маргинальной зоны

В комбинации с ритуксимабом (анти-СО20 антителом) для лечения взрослых пациентов с ранее леченной фолликулярной лимфомой или лимфомой из клеток маргинальной зоны.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к леналидомиду или другим компонентам препарата. Беременность и период грудного вскармливания.

Сохраненный репродуктивный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы контролируемого медицинского применения леналидомида (см. раздел "Особые указания" и "Применение при беременности и в период грудного вскармливания").

Невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе "Особые указания".

Детский возраст до 18 лет (по соображениям безопасности).

С осторожностью

У пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой (ВДММ) в возрасте 75 лет и старше (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особые указания").

У пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью (см. разделы "Фармакологические свойства" и "Способ применения и дозы").

У пациентов, имеющих факторы риска тромбоэмболий, включая тромбоз в анамнезе (при лечении леналидомидом в комбинации с дексаметазоном) (см. раздел "Особые указания"). При совместном применении со статинами; с миелодепрессивными препаратами: с препаратами. повышающими склонность к кровотечениям; с препаратами, повышающими риск тромбозов. а именно, с препаратами, обладающими эритропоэтической активностью, и гормонозаместительной терапией у пациентов с ММ. принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном (см. разделы "Побочное действие". "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами" и "Особые указания").

У пациентов с МКЛ с высокой опухолевой массой (см. раздел "Особые указания")

У пациентов с гепатитом В (HBV) в анамнезе, включая пациентов с положительным результатом на антитела к ядерному антигену HBV (анти-НВс) и отрицательным результатом на поверхностный антиген вируса HBV (HBsAg) (см. раздел "Особые указания").

Применение при беременности и кормлении грудью

Учитывая наличие тератогенного потенциала, применение леналидомида должно осуществляться в строгом соответствии с Программой контролируемого медицинского применения леналидомида (см. раздел "Особые указания"), за исключением тех случаев, когда отсутствие репродуктивного потенциала у пациентки надежно подтверждено.

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом /Контрацепция для мужчин и женщин

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать эффективные методы контрацепции. Если пациентка забеременела, применение леналидомида должно быть прекращено, пациентку необходимо направить на консультацию к врачу-тератологу для осмотра и клинических рекомендаций. В случае беременности женщины, являющейся сексуальным партнером пациента, получающего леналидомид. ее также направляют к врачу-тератологу для осмотра и клинических рекомендаций.

Леналидомид содержится в семенной жидкости пациентов в период лечения в предельно низких концентрациях и не определяется у здоровых мужчин через 3 дня после прекращения применения препарата (см. раздел "Фармакокинетика"). В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения препарата у пациентов особых групп, например, при нарушении функции почек, все мужчины, принимающие леналидомид. должны пользоваться презервативами в течение всего курса лечения, во время перерыва в лечении и в течение 1 недели после прекращения лечения в том случае, если сексуальный партнер-беременная женщина или женщина с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующая контрацепцию.

Беременность

Леналидомид - структурный аналог талидомида. который является известным тератогеном. Известно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые жизнеугрожающие врожденные нарушения у плода.

Исследование влияния леналидомида на эмбриофетальное развитие проводилось на обезьянах, которым вводили препарат в дозах от 0.5 до 4 мг/кг/сут. Результаты этого исследования показали, что леналидомид вызывал развитие внешних дефектов, в том числе, заращение анального отверстия и нарушение развития верхних и нижних конечностей (изогнутые, укороченные, деформированные, недоразвитые и/или частично отсутствующие конечности, олигодактилия и/или многопалость) у детенышей самок обезьян, которые получали препарат во время беременности.

Вследствие ожидаемого тератогенного эффекта леналидомида, его прием противопоказан во время беременности (см. раздел "Противопоказания").

Период грудного вскармливания

Неизвестно, поступает ли леналидомид в грудное молоко. В связи с этим, в период лечения леналидомидом грудное вскармливание должно быть прекращено (см. раздел "Противопоказания").

Фертильность

Результаты исследования репродуктивной функции, которое проводили на крысах с применением леналидомида в дозах до 500 мг/кг (эти дозы превышали приблизительно в 200-500 раз терапевтические дозы для человека, 25 мг и 10 мг. соответственно, в пересчете на площадь поверхности тела), не продемонстрировали нарушения фертильности или токсичности для организма родителей.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Мулмилида необходимо проводить под наблюдением врача- химиотерапевта.

Для всех показаний, указанных ниже:

Изменение дозы должно производиться на основании клинических и лабораторных данных (см. раздел "Особые указания"),

Изменение дозы в ходе лечения или его возобновления следует производить при развитии тромбоцитопении. нейтропении 3 и 4 степени тяжести или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить.

В случае нейтропении следует рассмотреть возможность назначения пациенту фактора роста.

Если с момента пропущенного приема очередной дозы препарата прошло менее 12 ч. пациент может принять эту пропущенную дозу, а если прошло более 12ч - пропущенную дозу принимать не следует. Следующая доза должна быть принята на следующий день, в обычное время.

Препарат Мулмилидак предназначен только для приема внутрь. Для осуществления приведенных режимов дозирования необходимо применять препарат в соответствующих дозировках.

Режим дозирования

Впервые диагностированная множественная миелома (ВДММ)

Леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с ранее не леченной множественной миеломой

Начальная терапия: леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном Не следует начинать терапию леналидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном. если абсолютное число нейтрофилов (АЧН) < 1.0 х 10(9)/л и/или число тромбоцитов < 50 х 10(9)/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг один раз в день внутрь, либо:

1)с 1 по 14 день каждого 21-дневного цикла лечения, или

2)с 1 по 21 день каждого 28-дневного цикла лечения.

Бортезомиб должен применяться в виде подкожной инъекции (1.3 мг/м2 площади поверхности тела) два раза в неделю в 1. 4. 8 и 11 дни каждого 21- или 28-дневного цикла. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет:

1)20 мг один раз в день внутрь в дни 1. 2. 4. 5. 8. 9. 11 и 12 или

2)40 мг один раз в день внутрь с 1 по 4 и с 9 по 12 день каждого цикла.

Рекомендуется до 8 повторных 21-дневных или 6 повторных 28-дневных циклов (24 недели начальной терапии).

Рекомендуемый режим дозирования для леналидомида в комбинации с бортезомибом и декеаметазоном

--------------------T-----------------------------------------------¬

¦До 8 циклов ¦ День (21-дневного цикла) ¦

¦ +--T--T--T--T--T--T--T--T--T--T--T--T--T--T-----+

¦ ¦1 ¦2 ¦3 ¦4 ¦5 ¦6 ¦7 ¦8 ¦9 ¦10¦11¦12¦13¦14¦15-21¦

+-------------------+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+-----+

¦Леналидомид (25 мг)¦. ¦. ¦. ¦. ¦. ¦. ¦. ¦. ¦. ¦. ¦. ¦. ¦. ¦. ¦ ¦

+-------------------+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+-----+

¦Бортезомиб (1.3 ¦. ¦ ¦ ¦. ¦ ¦ ¦ ¦. ¦ ¦ ¦. ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

¦мг/м2) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

+-------------------+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+-----+

¦Дексаметазон (20 ¦. ¦. ¦ ¦. ¦. ¦ ¦ ¦. ¦. ¦ ¦. ¦. ¦ ¦ ¦ ¦

¦мг) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

L-------------------+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+------

или

-----------T---------------------------------------------------------------------¬

¦До 6 ¦День (28-дневного цикла) ¦

¦циклов +--T--T--T--T--T--T--T--T--T--T--T--T--T--T--T--T--T--T--T--T---T-----+

¦ ¦1 ¦2 ¦3 ¦4 ¦5 ¦6 ¦7 ¦8 ¦9 ¦10¦11¦12¦13¦14¦15¦16¦17¦18¦19¦20¦21 ¦22-28¦

+----------+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+---+-----+

¦Леналидо- ¦. ¦. ¦. ¦. ¦. ¦. ¦. ¦. ¦. ¦. ¦. ¦. ¦. ¦. ¦. ¦. ¦. ¦. ¦. ¦. ¦. ¦ ¦

¦мид (25 ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

¦мг) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

+----------+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+---+-----+

¦Бортезомиб¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

¦(1.3 ¦. ¦ ¦ ¦. ¦ ¦ ¦ ¦. ¦ ¦ ¦. ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

¦мг/м2) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

+----------+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+---+-----+

¦Дексамета-¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

¦зон (40 ¦. ¦. ¦. ¦. ¦ ¦ ¦ ¦ ¦. ¦. ¦. ¦. ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

¦мг) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

L----------+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+---+------

Непрерывная терапия у пациентов, которым показана трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

У пациентов, которым показана ТГСК. мобилизация гематологических стволовых клеток должна происходить в первые 4 цикла начальной терапии.

Непрерывная терапиях пациентов, которым не показана трансплантация: леналидомид в комбинации с декеаметазоиом до прогрессирования заболевания

Продолжают прием леналидомида 25 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов в комбинации с декеаметазоиом. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день внутрь в 1.8. 15 и 22 дни повторных 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости.

Пошаговое снижение дозы

--------------------T----------------------¬

¦ ¦Леналидомид(а) ¦

+-------------------+----------------------+

¦Начальная доза ¦25 мг ¦

+-------------------+----------------------+

¦Доза уровня -1 ¦20 мг ¦

+-------------------+----------------------+

¦Доза уровня -2 ¦15 мг ¦

+-------------------+----------------------+

¦Доза уровня -3 ¦10 мг ¦

+-------------------+----------------------+

¦Доза уровня -4 ¦5 мг ¦

+-------------------+----------------------+

¦ ¦2.5 мг или 5 мг каждые¦

¦Доза уровня -5 ¦48 ч ¦

L-------------------+-----------------------

а) Снижение дозы для всех препаратов может осуществляться независимо

Тромбоцитопения

---------------------------------T--------------------------------------¬

¦Количество тромбоцитов ¦Рекомендации ¦

+--------------------------------+--------------------------------------+

¦Снизилось до < 30 х 10(9)/л ¦Приостановить лечение леналидомидом ¦

¦Восстановилось до >/= 50 х ¦Возобновить лечение леналидомидом в ¦

¦10(9)/л ¦дозе уровня -1 один раз в день ¦

+--------------------------------+--------------------------------------+

¦Каждое последующее снижение < 30¦Приостановить лечение леналидомидом ¦

¦х 10(9)/л ¦Возобновить лечение леналидомидом в ¦

¦Восстановилось до > 50 х 10(9)/л¦дозе следующего более низкого уровня ¦

¦ ¦один раз в день ¦

L--------------------------------+---------------------------------------

Нейтропения

---------------------------------T-----------------------------¬

¦АЧН (абсолютное число ¦ ¦

¦нейтрофилов) ¦Рекомендации(a) ¦

+--------------------------------+-----------------------------+

¦Снизилось до < 0,5 х 10(9)/л или¦Приостановить лечение ¦

¦фебрильная нейтропения ¦леналидомидом и ¦

¦(лихорадка с температурой тела >¦контролировать количество ¦

¦38 град.С; < 1 х 10(9)/л) ¦всех клеток крови не реже 1 ¦

¦ ¦раза в 7 дней ¦

¦Восстановилось до > 1 х 10(9)/л ¦Возобновить лечение в дозе ¦

¦ ¦уровня -1 один раз в день ¦

+--------------------------------+-----------------------------+

¦Каждое последующее снижение < ¦Приостановить лечение ¦

¦0,5 х 10(9)/л или фебрильная ¦леналидомидом ¦

¦нейтропения ¦ ¦

¦Восстановилось до > 1 х 10(9)/л ¦Возобновить лечение ¦

¦ ¦леналидомидом в дозе ¦

¦ ¦следующего более низкого ¦

¦ ¦уровня один раз в день ¦

L--------------------------------+------------------------------

а) На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и сохранить дозу леналидомида

Поддерживающая терапия леналидомидом у пациентов после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

Поддерживающая терапия леналидомидом может быть начата при условии полноценного восстановления гематологических показателей после ТГСК у пациентов, не имеющих признаков прогрессирования. Леналидомид не следует назначать, если абсолютное число нейтрофилов (АЧН) < 1,0 х 10(9)/л и/или число тромбоцитов < 75 х 10(9)/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг один раз в день внутрь непрерывно (с 1 по 28 день повторных 28-дневных циклов) до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости. После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу препарата можно увеличить до 15 мг один раз в день внутрь при хорошей переносимости.

Пошаговое снижение дозы

-------------T------------------------T-----------------------------¬

¦ ¦Начальная доза (10 мг) ¦При повышении дозы (15 мг)(а)¦

+------------+------------------------+-----------------------------+

¦Доза уровня ¦ ¦ ¦

¦-1 ¦5 мг ¦10 мг ¦

+------------+------------------------+-----------------------------+

¦Доза уровня ¦5 мг (дни 1-21 каждые 28¦ ¦

¦-2 ¦дней) ¦5 мг ¦

+------------+------------------------+-----------------------------+

¦Доза ¦ ¦5 мг (дни 1-21 каждые 28 ¦

¦уровня-3 ¦Не применимо ¦дней) ¦

+------------+------------------------+-----------------------------+

¦ ¦Не применять дозы ниже 5 мг (дни 1-21 каждые 28 ¦

¦ ¦дней) ¦

L------------+-------------------------------------------------------

а) После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу препарата можно увеличить до 15 мг один раз в день внутрь при хорошей переносимости

Тромбоцитопения

--------------------------------T---------------------------------¬

¦Количество тромбоцитов ¦Рекомендации ¦

+-------------------------------+---------------------------------+

¦ ¦Приостановить лечение ¦

¦Снизилось до < 30 х 10(9)/л ¦леналидомидом ¦

+-------------------------------+---------------------------------+

¦Восстановилось до >/= 30 х ¦Возобновить лечение леналидомидом¦

¦10(9)/л ¦в дозе уровня -1 один раз в день ¦

+-------------------------------+---------------------------------+

¦Каждое последующее снижение <30¦Приостановить лечение ¦

¦х 10(9)/л ¦леналидомидом ¦

+-------------------------------+---------------------------------+

¦Восстановилось до >30 х 10(9)/л¦Возобновить лечение леналидомидом¦

¦ ¦в дозе следующего более низкого ¦

¦ ¦уровня один раз в день ¦

L-------------------------------+----------------------------------

Нейтропения

--------------------------------T---------------------------------¬

¦АЧН ¦Рекомендации(а) ¦

+-------------------------------+---------------------------------+

¦Снизилось до < 0.5 х 10(9)/л ¦Приостановить лечение ¦

¦ ¦леналидомидом ¦

+-------------------------------+---------------------------------+

¦Восстановилось до >0.5x10(9)/л ¦Возобновить лечение в дозе уровня¦

¦ ¦-1 один раз в день ¦

+-------------------------------+---------------------------------+

¦Каждое последующее снижение ¦Приостановить лечение ¦

¦<0.5 х 10(9)/л ¦леналидомидом ¦

+-------------------------------+---------------------------------+

¦Восстановилось до >0.5x10(9)/л ¦Возобновить лечение леналидомидом¦

¦ ¦в дозе следующего более низкого ¦

¦ ¦уровня один раз в день ¦

L-------------------------------+----------------------------------

а) На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии гранулоцитариый колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и сохранить дозу леналидомида

Леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания у пациентов, которым не показана трансплантация

Не следует начинать терапию леналидомидом, если АЧН < 1.0 х 10(9)/л и/или число тромбоцитов < 50 х 10(9)/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день внутрь в 1.8. 15 и 22 дни повторных 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию леналидомидом и дексаметазоном до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости.

---------------------T--------------------T-----------------------¬

¦ ¦Леналидомид(а) ¦Дексаметазон(а) ¦

+--------------------+--------------------+-----------------------+

¦Начальная доза ¦25 мг ¦40 мг ¦

+--------------------+--------------------+-----------------------+

¦Доза уровня -1 ¦20 мг ¦20 мг ¦

+--------------------+--------------------+-----------------------+

¦Доза уровня -2 ¦15 мг ¦12 мг ¦

+--------------------+--------------------+-----------------------+

¦Доза уровня -3 ¦10 мг ¦8 мг ¦

+--------------------+--------------------+-----------------------+

¦Доза уровня -4 ¦5 мг ¦4 мг ¦

+--------------------+--------------------+-----------------------+

¦Доза уровня -5 ¦2,5 мг(#) ¦Не применимо ¦

L--------------------+--------------------+------------------------

а) Снижение дозы для каждого препарата может осуществляться независимо

#) Для обеспечения указанного режима дозирования (2,5 мг) при необходимости применения леналидомида в дозе 2.5 мг следует назначать лекарственные препараты леналидомида других производителей в лекарственной форме "капсулы 2,5 мг".

Тромбоцитопения

-------------------------------T----------------------------------¬

¦Количество тромбоцитов ¦Рекомендации ¦

+------------------------------+----------------------------------+

¦Снизилось до < 25 х 10(9)/л ¦Прекратить лечение леналидомидом ¦

¦ ¦до конца цикла(а) ¦

+------------------------------+----------------------------------+

¦Восстановилось до >50 х 109)/л¦Возобновить лечение в меньшей дозе¦

¦ ¦(в следующем цикле снизить дозу на¦

¦ ¦один уровень) ¦

L------------------------------+-----------------------------------

а) Если дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) развивается на > 15 день цикла, лечение леналидомидом рекомендуется приостановить, по крайней мере, на оставшийся период текущего 28-дневного цикла

Нейтропения

-------------------------------T----------------------------------¬

¦АЧН ¦Рекомендации ¦

+------------------------------+----------------------------------+

¦Первое снижение до < 0.5 х ¦Приостановить лечение ¦

¦10(9)/л ¦леналидомидом ¦

+------------------------------+----------------------------------+

¦Восстановилось до >/=1х10(9)/л¦Возобновить лечение леналидомидом ¦

¦и нейтропения - единственное ¦в начальной дозе один раз в день ¦

¦проявление токсичности ¦ ¦

+------------------------------+----------------------------------+

¦Восстановилось до >/= ¦Возобновить лечение леналидомидом ¦

¦0,5х10(9)/л и наблюдаются ¦в дозе уровня -1 один раз в день ¦

¦другие, отличные от ¦ ¦

¦нейтропении, виды ¦ ¦

¦гематологической ДЛТ ¦ ¦

+------------------------------+----------------------------------+

¦Каждое последующее снижение ¦Приостановить лечение ¦

¦<0.5 х 10(9)/л ¦леналидомидом ¦

+------------------------------+----------------------------------+

¦Восстановилось до >/= 0.5 х ¦Возобновить лечение леналидомидом ¦

¦10(9)/л ¦в дозе следующего более низкого ¦

¦ ¦уровня один раз в день ¦

L------------------------------+-----------------------------------

а) На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии гранулоцитариый колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и сохранить дозу леналидомида

Если доза леналидомида была снижена в связи с гематологической ДЛТ, она может быть повышена до следующей, более высокой дозы (вплоть до начальной дозы) на фоне улучшения функции костного мозга (отсутствие ДЛТ в течение минимум 2 последовательных циклов: АМН > 1.5 х 10(9)/л и число тромбоцитов > 100 х 10(9)/л в начале нового цикла).

Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном с последующей поддерживающей терапией леналидомидом у пациентов, которым не показана ТГСК

Не допускается начинать терапию леналидомидом. если АЧН < 1.5 х 10(9)/л и/или число тромбоцитов < 75 х 10(9)/л.

Рекамендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг 1 раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов (общей численностью до 9 циклов), а мелфалана - 0,18 мг/кг и преднизолона - 2 мг/кг внутрь в 1-4 дни повторных 28-дневных циклов. Пациентам, которые завершили 9 полных циклов или не могут получать комбинированную терапию из-за непереносимости, назначают монотерапию леналидомидом: 10 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов до прогрессирования заболевания.

Пошаговое снижение дозы

----------------T------------------T--------------T---------------¬

¦ ¦Леналидомид ¦Мелфалан ¦Преднизолон ¦

+---------------+------------------+--------------+---------------+

¦Начальная доза ¦10мг(а) ¦0.18 мг/кг ¦2 мг/кг ¦

+---------------+------------------+--------------+---------------+

¦Доза уровня -1 ¦7,5 мг(#) ¦0.14 мг/кг ¦1 мг/кг ¦

+---------------+------------------+--------------+---------------+

¦Доза уровня -2 ¦5 мг ¦0,10 мг/кг ¦0.5 мг/кг ¦

+---------------+------------------+--------------+---------------+

¦Доза уровня -3 ¦2.5 мг(#) ¦Не применимо ¦0.25 мг/кг ¦

L---------------+------------------+--------------+----------------

а) Если нейтропения является единственным проявлением токсичности на фоне применения любой дозы, следует добавить к терапии Г-КСФ и продолжить лечение леналидомидом в той же дозе

#) Для обеспечения указанного режима дозирования (2,5 мг или 7,5 мг) при необходимости применения леналидомида в дозе 2,5 мг или 7,5 мг следует назначать лекарственные препараты леналидомида других производителей в лекарственной форме "капсулы 2,5 мг или 7,5 мг"

Тромбоцитопения

-------------------------------T----------------------------------¬

¦Количество тромбоцитов ¦Рекомендации ¦

+------------------------------+----------------------------------+

¦Первое снижение до < 25 х ¦Приостановить лечение ¦

¦10(9)/л ¦леналидомидом ¦

+------------------------------+----------------------------------+

¦Восстановилось до >/= 25 х ¦Возобновить лечение леналидомидом ¦

¦10(9)/л ¦и мелфаланом в дозе уровня -1 ¦

+------------------------------+----------------------------------+

¦Для каждого последующего ¦Приостановить лечение ¦

¦снижения <30х 10(9)/л ¦леналидомидом ¦

+------------------------------+----------------------------------+

¦ ¦Возобновить лечение леналидомидом ¦

¦Восстановилось до >30 х ¦в меньшей дозе (дозе уровня -2 или¦

¦10(9)/л ¦-3) один раз в день ¦

L------------------------------+-----------------------------------

Нейтропения

-------------------------------T----------------------------------¬

¦АЧН ¦Рекомендации ¦

+------------------------------+----------------------------------+

¦Первое снижение до < 0.5 х ¦Приостановить лечение ¦

¦10(9)/л(а) ¦леналидомидом ¦

+------------------------------+----------------------------------+

¦Восстановилось до >0,5 х ¦Возобновить лечение леналидомидом ¦

¦10(9)/л и нейтропения - ¦в начальной дозе один раз в день ¦

¦единственное проявление ¦ ¦

¦токсичности ¦ ¦

+------------------------------+----------------------------------+

¦Восстановилось до >0,5 х ¦Возобновить лечение леналидомидом ¦

¦10(9)/л и наблюдаются другие ¦в дозе уровня -1 один раз в день ¦

¦гематологические ДЛТ. отличные¦ ¦

¦от нейтропении ¦ ¦

+------------------------------+----------------------------------+

¦Каждое последующее снижение ¦Приостановить лечение ¦

¦<0.5 х 10(9)/л ¦леналидомидом ¦

+------------------------------+----------------------------------+

¦Восстановилось до > 0.5 х ¦Возобновить лечение леналидомидом ¦

¦10(9)/л ¦в дозе следующего более низкого ¦

¦ ¦уровня один раз в день ¦

L------------------------------+-----------------------------------

а) На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и сохранить дозу леналидомида

ММ у пациентов, получивших как минимум одну линию терапии

Не допускается начинать лечение леналидомидом. если АМН < 1,0 х 10(9)/л и/или количество тромбоцитов < 75 х 10(9)/л или, в зависимости от степени инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов < 30 х 109л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг внутрь один раз в день в 1-21 день повторных 28-дневных циклов.

Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день в 1-4, 9-12 и 17-20 дни каждого 28-дневного цикла в первые 4 цикла терапии, а затем по 40 мг один раз в день в 1-4 дни каждого последующего 28-дневного цикла.

Врачу следует тщательно подбирать дозу дексаметазона. принимая во внимание состояние пациента и стадию заболевания.

Пошаговое снижение дозы

-------------------------------T----------------------------------¬

¦Начальная доза ¦25 мг ¦

+------------------------------+----------------------------------+

¦Доза уровня -1 ¦15 мг ¦

+------------------------------+----------------------------------+

¦Доза уровня -2 ¦10 мг ¦

+------------------------------+----------------------------------+

¦Доза уровня -3 ¦5 мг ¦

L------------------------------+-----------------------------------

Тромбоцитопения

-------------------------------T----------------------------------¬

¦Количество тромбоцитов ¦Рекомендации ¦

+------------------------------+----------------------------------+

¦ ¦Приостановить лечение ¦

¦Первое снижение < 30 х 10(9)/л¦леналидомидом ¦

+------------------------------+----------------------------------+

¦Восстановилось >30 х 10(9)/л ¦Возобновить лечение леналидомидом ¦

¦ ¦в дозе уровня -1 ¦

+------------------------------+----------------------------------+

¦Каждое последующее снижение < ¦Приостановить лечение ¦

¦30 х 10(9)/л ¦леналидомидом ¦

+------------------------------+----------------------------------+

¦Восстановилось > 30 х 10(9)/л ¦Возобновить лечение леналидомидом ¦

¦ ¦в меньшей дозе (доза уровня -2 или¦

¦ ¦-3) один раз в день ¦

¦ ¦Не применять дозы препарата ниже 5¦

¦ ¦мг в день ¦

L------------------------------+-----------------------------------

Нейтропения

-------------------------------T----------------------------------¬

¦АЧН ¦Рекомендации(а) ¦

+------------------------------+----------------------------------+

¦Первое снижение < 0.5 х ¦Приостановить лечение ¦

¦10(9)/л ¦леналидомидом ¦

+------------------------------+----------------------------------+

¦Восстановилось >0.5 х 10(9)/л ¦Возобновить лечение леналидомидом ¦

¦и неитропения - единственное ¦в начальной дозе один раз в день ¦

¦проявление токсичности ¦ ¦

+------------------------------+----------------------------------+

¦Восстановилось > 0.5 х 10(9)/л¦Возобновить лечение леналидомидом ¦

¦и есть другие проявления ¦в дозе уровня -1 один раз в день ¦

¦гематологической ДЛТ. отличные¦ ¦

¦от нейтропении ¦ ¦

+------------------------------+----------------------------------+

¦Для каждого последующего ¦Приостановить лечение ¦

¦снижения <0,5 х 10(9)/л ¦леналидомидом ¦

+------------------------------+----------------------------------+

¦Восстановилось > 0.5 х 10(9)/л¦Возобновить лечение леналидомидом ¦

¦ ¦в меньшей дозе (доза уровня -1.-2 ¦

¦ ¦или -3) один раз в день ¦

¦ ¦Не применять дозы препарата ниже 5¦

¦ ¦мг один раз в день ¦

L------------------------------+-----------------------------------

а) На усмотрение врача, если неитропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и сохранить дозу леналидомида

Миелодиспластические синдромы (МДС)

Не допускается начинать терапию леналидомидом. если АЧН < 0.5 х 10(9)/л и/или количество тромбоцитов < 25 х 10(9)/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг внутрь один раз в день с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов.

Пошаговое снижение дозы

-------------------------------T----------------------------------¬

¦Начальная доза ¦10 мг один раз в день с 1 по 21 ¦

¦ ¦день каждые 28 дней ¦

+------------------------------+----------------------------------+

¦Доза уровня -1 ¦5.0 мг один раз в день с 1 по 28 ¦

¦ ¦день каждые 28 дней ¦

+------------------------------+----------------------------------+

¦Доза уровня-2 ¦2,5 мг# один раз в день с 1 по 28 ¦

¦ ¦день каждые 28 дней ¦

+------------------------------+----------------------------------+

¦ ¦2,5 мг# через день с 1 по 28 день ¦

¦Доза уровня -3 ¦каждые 28 дней ¦

L------------------------------+-----------------------------------

#) Для обеспечения указанного режима дозирования (2,5 мг) при необходимости применения леналидомида в дозе 2,5 мг следует назначать лекарственные препараты леналидомида других производителей в лекарственной форме "капсулы 2,5 мг".

Тромбоцитопения

-------------------------------T----------------------------------¬

¦Количество тромбоцитов ¦Рекомендации ¦

+------------------------------+----------------------------------+

¦Снизилось до < 25 х 10(9)/л ¦Приостановить лечение ¦

¦ ¦леналидомидом ¦

+------------------------------+----------------------------------+

¦Восстановилось до >/= 25 х ¦Возобновить лечение леналидомидом ¦

¦10(9)/л - < 50 х 10(9)/л ¦в меньшей дозе (доза уровня -1,-2 ¦

¦минимум дважды за период > 7 ¦или -3). ¦

¦дней или когда число ¦ ¦

¦тромбоцитов восстанавливается ¦ ¦

¦до >/= 50 х 10(9)/л в любой ¦ ¦

¦промежуток времени ¦ ¦

L------------------------------+-----------------------------------

Нейтропения

-------------------------------T----------------------------------¬

¦АЧН ¦Рекомендации ¦

+------------------------------+----------------------------------+

¦Снизилось до < 0,5 х 10(9)/л ¦Приостановить лечение ¦

¦ ¦леналидомидом ¦

+------------------------------+----------------------------------+

¦Восстановилось до >/= 0.5 х ¦Возобновить лечение леналидомидом ¦

¦10(9)/л ¦в меньшей дозе (доза уровня -1,-2 ¦

¦ ¦или -3) ¦

L------------------------------+-----------------------------------

Прекращение приема леналидомида

Лечение леналидомидом следует прервать у тех пациентов, у которых в течение 4 месяцев после начала терапии отсутствует хотя бы незначительная эритроидная реакция, у которых отмечается, по меньшей мере. 50% снижение потребности в гемогрансфузиях, или. при отсутствии гемотрансфузий, наблюдается увеличение гемоглобина на 1 г/дл.

Лимфома из клеток мантийной зоны (МКЛ)

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг внутрь один раз в день с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов.

Пошаговое снижение дозы

-----------------------------T------------------------------------¬

¦Начальная доза ¦25 мг один раз в день с 1 по 21 день¦

¦ ¦каждые 28 дней ¦

+----------------------------+------------------------------------+

¦Доза уровня -1 ¦20 мг один раз в день с 1 по 21 день¦

¦ ¦каждые 28 дней ¦

+----------------------------+------------------------------------+

¦Доза уровня -2 ¦15 мг один раз в день с 1 по 21 день¦

¦ ¦каждые 28 дней ¦

+----------------------------+------------------------------------+

¦Доза уровня -3 ¦10 мг один раз в день с 1 по 21 день¦

¦ ¦каждые 28 дней ¦

+----------------------------+------------------------------------+

¦Доза уровня -4 ¦5 мг один раз в день с 1 по 21 день ¦

¦ ¦каждые 28 дней ¦

+----------------------------+------------------------------------+

¦Доза уровня -5 ¦2,5 мг# один раз в день с 1 по 21 ¦

¦ ¦день каждые 28 дней ¦

¦ ¦5мг через день с 1 по 21 день каждые¦

¦ ¦28 дней ¦

L----------------------------+-------------------------------------

#) Для обеспечения указанного реж има дозирования (2,5 мг) при необходимости применения леналидомида в дозе 2,5 мг следует назначать лекарственные препараты леналидомида других производителей в лекарственной форме "капсулы 2,5 мг".

Тромбоцитопения

----------------------------T-------------------------------------¬

¦Количество тромбоцитов ¦Рекомендации ¦

+---------------------------+-------------------------------------+

¦Снизилось до < 50 х 10(9)/л¦Приостановить лечение леналидомидом и¦

¦ ¦контролировать количество всех клеток¦

¦ ¦крови не реже 1 раза в 7 дней ¦

+---------------------------+-------------------------------------+

¦Восстановилось до >/= 60 х ¦Возобновить лечение леналидомидом в ¦

¦10(9)/л ¦меньшей дозе (доза уровня -1) ¦

+---------------------------+-------------------------------------+

¦Каждое последующее снижение¦Приостановить лечение леналидомидом и¦

¦< 50 х 10(9)/л ¦контролировать количество всех клеток¦

¦ ¦крови не реже 1 раза в 7 дней ¦

+---------------------------+-------------------------------------+

¦Восстановилось до > 60 х ¦Возобновить лечение леналидомидом в ¦

¦10(9)/л ¦меньшей дозе (доза уровня -2, -3, -4 ¦

¦ ¦или -5) ¦

¦ ¦Не применять дозы препарата ниже ¦

¦ ¦уровня -5 ¦

L---------------------------+--------------------------------------

Нейтропения

-----------------------------T------------------------------------¬

¦АЧН ¦Рекомендации ¦

+----------------------------+------------------------------------+

¦Снизилось до < 1 х 10(9)/л ¦Приостановить лечение леналидомидом ¦

¦по меньшей мере в течение 7 ¦и контролировать количество всех ¦

¦дней ¦клеток крови не реже 1 раза в 7 дней¦

¦или ¦ ¦

¦Снизилось до < 1 х 10(9)/л в¦ ¦

¦сочетании с лихорадкой ¦ ¦

¦(температура тела >/= 38.5 ¦ ¦

¦град.С) ¦ ¦

¦или ¦ ¦

¦Снизилось до < 0.5 х 10(9)/л¦ ¦

+----------------------------+------------------------------------+

¦Восстановилось до > 1 х ¦Возобновить лечение леналидомидом в ¦

¦10(9)/л ¦меньшей дозе(доза уровня -1) ¦

+----------------------------+------------------------------------+

¦Каждое последующее снижение ¦Приостановить лечение леналидомидом ¦

¦< 1 х 10(9)/л по меньшей ¦ ¦

¦мере в течение 7 дней ¦ ¦

¦или ¦ ¦

¦снижение < 1 х 10(9)/л в ¦ ¦

¦сочетании с лихорадкой ¦ ¦

¦(температура тела >38.5 ¦ ¦

¦град. С) ¦ ¦

¦или ¦ ¦

¦снижение до < 0.5 х 10(9)/л ¦ ¦

+----------------------------+------------------------------------+

¦Восстановилось до > 1 х ¦Возобновить лечение леналидомидом в ¦

¦10(9)/л ¦меньшей дозе (доза уровня -2, -3, -4¦

¦ ¦или -5). ¦

¦ ¦Не применять дозы препарата ниже ¦

¦ ¦уровня -5 ¦

L----------------------------+-------------------------------------

Фолликулярная лимфома (ФЛ) или лимфома из клеток маргинальной зоны (ЛМЗ)

Не допускается начинать лечение леналидомидом, если АЧН < 1.0 х 10(9)/л и/или количество тромбоцитов < 50 х 10(9)/л. если только это не вызвано инфильтрацией костного мозга при лимфоме.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 20 мг внутрь один раз в день в 1- 21 день повторных 28-дневных циклов (общей численностью до 12 циклов). Рекомендуемая начальная доза ритуксимаба составляет 375 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно (в/в) каждую неделю в 1 цикле (1.8. 15 и 22 дни) и в 1 день каждого 28-дневного цикла для 2-5 циклов.

Пошаговое снижение дозы

----------------------T----------------------------------------¬

¦ ¦20 мг один раз в день с 1 по 21 день ¦

¦Начальная доза ¦каждые 28 дней ¦

+---------------------+----------------------------------------+

¦ ¦15 мг один раз в день с 1 по 21 день ¦

¦Доза уровня -1 ¦каждые 28 дней ¦

+---------------------+----------------------------------------+

¦ ¦10 мг один раз в день с 1 по 21 день ¦

¦Доза уровня -2 ¦каждые 28 дней ¦

+---------------------+----------------------------------------+

¦ ¦5 мг один раз в день с 1 по 21 день ¦

¦Доза уровня -3 ¦каждые 28 дней ¦

L---------------------+-----------------------------------------

Для коррекции дозы в результате токсичности с ритуксимабом следует обратиться к соответствующей инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата.

Тромбоцитопения

Побочные действия

Обзор профиля безопасности

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым показана трансплантация, получавшие леиалидомид в комбинации с боутезомибом и дексаметазоном

В двух клинических исследованиях серьезные НЛР. которые наблюдались чаще (> 5%) при приеме леналидомида в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном. были следующими: -пневмония (5.9%)

Следующие НЛР регистрировались чаще у пациентов, принимавших леиалидомид в комбинации с подкожным введением бортезомиба и дексаметазоном: периферическая нейропатия (35.2%). нейтропения (31.9%). тромбоцитопения (25.3%).

Следующие НЛР регистрировались чаще у пациентов, принимавших леиалидомид в комбинации с внутривенным введением бортезомиба и дексаметазоном: периферическая нейропатия (54.8%). лимфопения (52.2%).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты после ТГСК

с последующей поддерживающей терапией леналидомидом

Серьезные НЛР. которые наблюдались чаще (> 5%) на фоне поддерживающей терапии леналидомидом. чем плацебо, были следующими:

-пневмонии (10.6%)

-инфекционные заболевания легких (9.4%)

В двух клинических исследованиях НЛР. которые регистрировались чаще у пациентов, принимавших леналидомид в рамках поддерживающей терапии, чем плацебо, были следующие: нейтропения (60,8-71.9%). тромбоцитопения (23.5-61,6%), бронхит (47.4%). диарея (38.9-46,4%), назофарингит (34.8%). мышечные судороги (33.4%), лейкопения (18,8-31,7%). астения (29.7%), кашель (27.3%). инфекции верхних дыхательных путей (26,8%). сыпь (25.0%). гастроэнтерит (22.5%), лихорадка (20.5%), повышенная утомляемость (17.9%) и анемия (13.8%).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие ленсаидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

Следующие серьезные НЛР наблюдались чаще (>/= 5%) при приеме леналидомида в комбинации с внутривенным введением бортезомиба и дексаметазоном. чем при приеме леналидомида в комбинации с дексаметазоном:

-снижение артериального давления (6.5%), инфекционные заболевания легких (5.7%), обезвоживание (5.0%)

Следующие НЛР встречались чаще на фоне приема леналидомида в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном. чем на фоне приема леналидомида в комбинации с дексаметазоном: повышенная утомляемость (73.7%), периферическая нейропатия (71.8%). тромбоцитопения (57.6%). запор (56.1%). гипокальциемия (50.0%).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона Серьезными НЛР. наблюдаемыми чаще (> 5%) при приеме леналидомида в комбинации с низкой дозой дексаметазона при непрерывном лечении (Rd) или лечении в течение восемнадцати 4-х недельных циклов (Rd 18). чем на фоне приема мелфалана. преднизолона и талидомида (МРТ). были: пневмония (9.8%)

почечная недостаточность, в том числе острая (6.3%).

Из НЛР на фоне низких доз дексаметазона чаще, чем на фоне МРТ наблюдались: диарея (45.5%), повышенная утомляемость (32.8%). боли в спине (32,0%). астения (28,2%), бессонница (27.6%), сыпь (24.3%). снижение аппетита (23.1%). кашель (22.7%). лихорадка (21.4%). а также мышечные судороги (20.5%).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация получавшие леналидомш) в сочетании с мелфилаиом и преднизалоном Серьезными НЛР. более часто (>/= 5%) наблюдаемыми при приеме мелфалана, преднизолона и леналидомида с последующей поддерживающей терапией леналидомидом (MPR+R) или при приеме мелфалана. преднизолона и леналидомида с последующей поддерживающей терапией плацебо (MPR+p), чем при приеме мелфалана. преднизолона и плацебо с последующей поддерживающей терапией плацебо (МРр+р), были:

-фебрильная нейтропения (6.0%)

-анемия (5.3%).

Из НЛР чаще наблюдались при приеме MPR+R или MPR+p, чем при приеме МРр+р:: нейтропения (83.3%). анемия (70.7%). тромбоцитопения (70.0%). лейкопения (38.8%). запор (34.0%), диарея (33.3%). сыпь (28.9%). лихорадка (27.0%). периферические отеки (25.0%), кашель (24.0%). снижение аппетита (23.7%) и астения (22.0%).

Множественная миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии

К серьезным НЛР. зарегистрированным на фоне применения леналидомида/дексаметазона чаще, чем на фоне плацебо/дексаметазона. относились:

венозная тромбоэмболия (ТЭ) (тромбоз глубоких вен. ТЭ легочной артерии) нейтропения 4 степени тяжести

Следующие НЛР у пациентов ММ встречались чаще на фоне приема леналидомида и дексаметазона. чем на фоне приема плацебо и дексаметазона: повышенная утомляемость (43.9%). нейтропения (42.2%). запоры (40.5%). диарея (38.5%). мышечные судороги (33.4%). анемия (31.4%). тромбоцитопения (21.5%) и сыпь (21.2%).

Миелодиспластические синдромы

Большинство НЛР. как правило, развивались в течение первых 16 недель лечения леналидомидом.

Серьезные НЛР включали:

венозную ТЭ (тромбоз глубоких вен. ТЭ легочной артерии)

нейтропению 3 или 4 степени тяжести, фебрильную нейтропению и тромбоцитопению 3 или 4 степени тяжести.

НЛР. которые наблюдались наиболее часто при лечении леналидомидом были следующие: нейтропения (76.8%), тромбоцитопения (46.4%). диарея (34.8%), запор (19.6%). тошнота (19.6%). зуд (25.4%). сыпь (18.1%). повышенная утомляемость (18.1%) и мышечные судороги (16.7%).

Лимфома из клеток мантийной зоны

Серьезные НЛР. которые наблюдались чаще в группе леналидомида были представлены: -нейтропенией (3,6%)

-ТЭ легочной артерии (3.6%)

-диареей (3.6%)

Следующие НЛР развивались чаще в группе леналидомида: нейтропения (50.9%). анемия (28.7%). диарея (22.8%). повышенная утомляемость (21.0%). запор (17.4%), лихорадка (16.8%) и сыпь (включая аллергический дерматит) (16,2%).

Пациенты с исходно большой массой опухоли относятся к группе высокого риска ранней смерти.

Фоликулярная лимфома или лимфома из клеток маргинальной зоны

Следующие серьезные НЛР наблюдались чаще в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб: фебрильная нейтропения (2.8%)

ТЭ легочной артерии (2.3%)

Следующие НЛР развивались чаще в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб (как минимум, на 2% чаще в одной группе, чем в другой): нейтропения (58%). диарея (31.3%). лейкопения (28.4%). запор (26.1%). повышенная утомляемость (21.6%) и лихорадка (21.0%).

Частота НЛР, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (>/= 1/10); часто (>/= 1/100. < 1/10); нечасто (>/= 1/1 000, < 1/100), редко (>/= 1/10 000, < 1/1 000) и очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

НЛР были включены в соответствующую категорию в таблице ниже, согласно максимальной частоте встречаемости в одном из основных клинических исследований (КИ).

Сводная таблица НЛР на фоне монотерапии леналидомидом при множественной миеломе Таблица 1 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения КИ у пациентов с ВДММ после ТГСК, получавших поддерживающую терапию леналидомидом. Данные не корректировались для отражения большей продолжительности лечения леналидомидом (до прогрессирования) в сравнении с группой плацебо в основных КИ ММ.

Таблица 1. НЛР, зарегистрированные в КИ у пациентов с ММ, получавших поддерживающую терапию леналидомидом

----------------T-------------------------T-----------------------¬

¦Класс системы ¦Все нежелательные реакции¦Нежелательные реакции 3¦

¦органов/ ¦/ Частота ¦и 4 степени тяжести / ¦

¦Предпочтитель- ¦ ¦Частота ¦

¦ный термин ¦ ¦ ¦

+---------------+-------------------------+-----------------------+

¦Инфекционные и ¦Очень часто ¦Очень часто ¦

¦паразитарные ¦Пневмония(0),(а), ¦Пневмония(0),(а) , ¦

¦заболевания ¦инфекции верхних ¦инфекции с нейтропенией¦

¦ ¦дыхательных путей, ¦ ¦

¦ ¦инфекции с нейтропенией, ¦ ¦

¦ ¦бронхит(0), грипп(0), ¦ ¦

¦ ¦гастроэнтерит(0). ¦ ¦

¦ ¦синусит, назофарингит, ¦ ¦

¦ ¦ринит ¦ ¦

¦ ¦ ¦ ¦

¦ +-------------------------+-----------------------+

¦ ¦Часто ¦Часто ¦

¦ ¦Инфекции(0), инфекции ¦Сепсис(0),(b). ¦

¦ ¦мочевыводящих путей(0),*,¦бактериемия, инфекции ¦

¦ ¦инфекции нижних ¦легких(0), ¦

¦ ¦дыхательных путей, ¦бактериальные инфекции ¦

¦ ¦инфекции легких ¦нижних дыхательных ¦

¦ ¦ ¦путей, бронхит(0), ¦

¦ ¦ ¦грипп(0), ¦

¦ ¦ ¦гастроэнтерит(0). ¦

¦ ¦ ¦опоясывающий лишай , ¦

¦ ¦ ¦инфекции ¦

+---------------+-------------------------+-----------------------+

¦Доброкачествен-¦Часто ¦ ¦

¦ные, ¦Миелодиспластический ¦ ¦

¦злокачественные¦синдром(0),* ¦ ¦

¦неуточненные ¦ ¦ ¦

¦новообразования¦ ¦ ¦

¦(включая кисты ¦ ¦ ¦

¦и полипы) ¦ ¦ ¦

+---------------+-------------------------+-----------------------+

¦Нарушения со ¦Очень часто ¦Очень часто ¦

¦стороны крови и¦Нейтропения#,(0). ¦Нейтропения#,(0). ¦

¦лимфатической ¦фебрильная ¦фебрильная ¦

¦системы ¦нейтропения#,(0), ¦нейтропения#,(0), ¦

¦ ¦тромбоцитопения#,(0) ¦тромбоцитопения#,(0) , ¦

¦ ¦,анемия, лейкопения(0). ¦анемия, лейкопения(0). ¦

¦ ¦лимфопения ¦лимфопения ¦

¦ +-------------------------+-----------------------+

¦ ¦ ¦Часто ¦

¦ ¦ ¦Панцитопения ¦

+---------------+-------------------------+-----------------------+

¦Нарушения со ¦Очень часто ¦ ¦

¦стороны обмена ¦Гипокалиемия ¦ ¦

¦веществ и +-------------------------+-----------------------+

¦питания ¦ ¦Часто ¦

¦ ¦ ¦Гипокалиемия. ¦

¦ ¦ ¦дегидратация ¦

+---------------+-------------------------+-----------------------+

¦Нарушения со ¦Очень часто ¦ ¦

¦стороны нервной¦Парестезии ¦ ¦

¦системы +-------------------------+-----------------------+

¦ ¦Часто ¦Часто ¦

¦ ¦Периферическая ¦Головная боль ¦

¦ ¦нейропатияс ¦ ¦

+---------------+-------------------------+-----------------------+

¦Нарушения со ¦Часто ¦Часто ¦

¦стороны сосудов¦Тромбоэмболия легочной ¦Тромбоз глубоких ¦

¦ ¦артерии(0),* ¦вен#,(0),(d) ¦

+---------------+-------------------------+-----------------------+

¦Нарушения со ¦Очень часто ¦ ¦

¦стороны ¦Кашель ¦ ¦

¦дыхания, +-------------------------+-----------------------+

¦органов грудной¦Часто ¦Часто ¦

¦клетки и ¦Одышка(0), насморк ¦Одышка ¦

¦средостения ¦ ¦ ¦

+---------------+-------------------------+-----------------------+

¦Нарушения со ¦Очень часто ¦ ¦

¦стороны ЖКТ ¦Диарея, запор, боль в ¦ ¦

¦ ¦животе, тошнота ¦ ¦

¦ +-------------------------+-----------------------+

¦ ¦Часто ¦Часто ¦

¦ ¦Рвота, боль в эпигастрии ¦Диарея, рвота, тошнота ¦

+---------------+-------------------------+-----------------------+

¦Нарушения со ¦Очень часто ¦ ¦

¦стороны печени ¦Отклонения в значениях ¦ ¦

¦и ¦показателей ¦ ¦

¦желчевыводящих ¦функциональных проб ¦ ¦

¦путей ¦печени ¦ ¦

¦ +-------------------------+-----------------------+

¦ ¦ ¦Часто ¦

¦ ¦ ¦Отклонения в значениях ¦

¦ ¦ ¦показателей ¦

¦ ¦ ¦функциональных проб ¦

¦ ¦ ¦печени ¦

+---------------+-------------------------+-----------------------+

¦Нарушения со ¦Очень часто ¦ ¦

¦стороны кожи и ¦Сыпь, сухость кожи ¦ ¦

¦подкожных +-------------------------+-----------------------+

¦тканей ¦ ¦Часто ¦

¦ ¦ ¦Сыпь, кожный зуд ¦

+---------------+-------------------------+-----------------------+

¦Нарушения со ¦Очень часто ¦ ¦

¦стороны ¦Мышечные судороги ¦ ¦

¦костномышечной +-------------------------+-----------------------+

¦и ¦Часто ¦ ¦

¦соединительной ¦Миалгия. ¦ ¦

¦ткани ¦скелетно-мышечная боль ¦ ¦

+---------------+-------------------------+-----------------------+

¦Общие ¦Очень часто ¦ ¦

¦расстройства и ¦Повышенная утомляемость, ¦ ¦

¦нарушения в ¦астения, лихорадка ¦ ¦

¦месте введения +-------------------------+-----------------------+

¦ ¦ ¦Часто ¦

¦ ¦ ¦Повышенная ¦

¦ ¦ ¦утомляемость, астения ¦

L---------------+-------------------------+------------------------

0 Серьезные нежелательные реакции в КП у пациентов с ВДММ после ТГСК

* Относится только к серьезным нежелательным реакциям

# См. "Описание отдельных НЛР"

а Обобщающий термин "пневмонии" включает следующие предпочтительные термины (ПТ): бронхопневмония: долевая пневмония: пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci; пневмония: пневмония, вызванная klebsiella или legionella или mycoplasma, или pneumococci, или streptococci, вирусная пневмония, заболевание легких, пневмоиит

b Обобщающий термин "сепсис" включает следующие предпочтительные термины: бактериальный сепсис, сепсис, вызванный pneumococci или staphylococci, септический шок с cОбобщающий термин "периферическая нейропатия" включает следующие предпочтительные термины: периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия

d Обобщающий термин "тромбоз глубоких вен" включает следующие предпочтительные термины: тромбоз глубоких вен, тромбоз, тромбоз вен

Сводная таблица НЛР для комбинированной терапии леналидомидом при множественной миеломе

Таблица 2 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения КИ у пациентов с ММ. получавших комбинированную терапию леналидомидом. Данные не корректировались для отражения большей продолжительности лечения леналидомидом (до прогрессирования) в сравнении с группами сравнения в основных КИ ММ.

Таблица 2. НЛР, отмечавшиеся в КИ у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, дексаметазоном либо мелфаланом и преднизолоном

----------------------T---------------------T---------------------¬

¦Системно-органный ¦Побочные реакции ¦Побочные реакции 3-4 ¦

¦класс / ¦(суммарно) / Частота ¦степени тяжести / ¦

¦Предпочтительный ¦ ¦Частота ¦

¦термин ¦ ¦ ¦

+---------------------+---------------------+---------------------+

¦Инфекционные и ¦Очень часто ¦ ¦

¦паразитарные ¦Пневмония(0),(00) С ¦ ¦

¦заболевания ¦инфекции верхних ¦ ¦

¦ ¦дыхательных путей(0),¦ ¦

¦ ¦бактериальные, ¦ ¦

¦ ¦вирусные и грибковые ¦ ¦

¦ ¦инфекции (включая ¦ ¦

¦ ¦оппортунистические) ¦ ¦

¦ ¦(0), назофарингит, ¦ ¦

¦ ¦фарингит, бронхит , ¦ ¦

¦ ¦ринит. ¦ ¦

¦ +---------------------+---------------------+

¦ ¦Часто ¦Часто ¦

¦ ¦Сепсис(0),(00), ¦Пневмония(0),(00), ¦

¦ ¦инфекционные ¦бактериальные, ¦

¦ ¦заболевания ¦вирусные и грибковые ¦

¦ ¦легких(00), инфекции ¦инфекции (включая ¦

¦ ¦мочевыводящих ¦оппортунистические)(0¦

¦ ¦путей(00), синусит(0)¦), воспаление ¦

¦ ¦ ¦подкожной ¦

¦ ¦ ¦клетчатки(0), ¦

¦ ¦ ¦сепсис(0),(00) ¦

¦ ¦ ¦инфекционные ¦

¦ ¦ ¦заболевания ¦

¦ ¦ ¦легких(00), ¦

¦ ¦ ¦бронхит(0), инфекции ¦

¦ ¦ ¦дыхательных путей(00)¦

¦ ¦ ¦, инфекции ¦

¦ ¦ ¦мочевыводящих ¦

¦ ¦ ¦путей(00), ¦

¦ ¦ ¦инфекционный ¦

¦ ¦ ¦энтероколит ¦

+---------------------+---------------------+---------------------+

¦Доброкачественные, ¦ ¦Часто ¦

¦злокачественные и ¦ ¦Острый миелоидный ¦

¦неуточненные ¦ ¦лейкоз(0), ¦

¦новообразования ¦ ¦миелодиспластическии ¦

¦(включая кисты и ¦ ¦синдром(0), ¦

¦полипы) ¦ ¦плоскоклеточный рак ¦

¦ ¦ ¦кожи#,(0),** ¦

¦ +---------------------+---------------------+

¦ ¦Нечасто ¦Нечасто ¦

¦ ¦Базалиома#,0 ¦Острый Т-клеточный ¦

¦ ¦плоскоклеточный рак ¦лейкоз(0), ¦

¦ ¦кожи#,0 ¦базалиома#,0. синдром¦

¦ ¦ ¦лизиса опухоли ¦

+---------------------+---------------------+---------------------+

¦Нарушения со стороны ¦Очень часто ¦Очень часто ¦

¦крови н лимфатической¦Нейтропения#,(0),(00)¦Нейтропения#,(0),(00)¦

¦системы ¦тромбоцитопения#,(0),¦, ¦

¦ ¦(00), ¦тромбоцитопения#,(0),¦

¦ ¦анемия(0), ¦(00) ¦

¦ ¦геморрагические ¦анемия(0), ¦

¦ ¦нарушения#, ¦лейкопения, ¦

¦ ¦лейкопения. ¦лимфопения ¦

¦ ¦лимфопения ¦ ¦

¦ ¦ ¦ ¦

¦ +---------------------+---------------------+

¦ ¦Часто ¦Часто ¦

¦ ¦Фебрильная ¦Фебрильная ¦

¦ ¦нейтропения#,(0), ¦нейтропения#,(0), ¦

¦ ¦панцитопения0 ¦панцитопения(0), ¦

¦ ¦ ¦гемолитическая анемия¦

¦ +---------------------+---------------------+

¦ ¦Нечасто ¦Нечасто ¦

¦ ¦Гемолиз. аутоиммунная¦Гиперкоагуляция. ¦

¦ ¦гемолитическая ¦коагулопатия ¦

¦ ¦анемия, ¦ ¦

¦ ¦гемолитическая анемия¦ ¦

+---------------------+---------------------+---------------------+

¦Нарушения со стороны ¦Нечасто ¦ ¦

¦иммунной системы ¦Реакции ¦ ¦

¦ ¦гиперчувствительнос- ¦ ¦

¦ ¦ти# ¦ ¦

+---------------------+---------------------+---------------------+

¦Нарушения со стороны ¦Часто ¦- ¦

¦эндокринной системы ¦Гипотиреоз ¦ ¦

+---------------------+---------------------+---------------------+

¦Нарушения со стороны ¦Очень часто ¦ ¦

¦обмена веществ и ¦Гипокалиемия(0),(00) ¦ ¦

¦питания ¦гипергликемия, ¦ ¦

¦ ¦гипогликемия, ¦ ¦

¦ ¦гипокальциемия0. ¦ ¦

¦ ¦гипонатриемия , ¦ ¦

¦ ¦обезвоживание(00). ¦ ¦

¦ ¦снижение ¦ ¦

¦ ¦аппетита(00), ¦ ¦

¦ ¦снижение массы тела ¦ ¦

¦ ¦ ¦ ¦

¦ +---------------------+---------------------+

¦ ¦Часто ¦Часто ¦

¦ ¦Гипомагниемия. ¦Гипокалиемия(0),(00) ¦

¦ ¦гиперурикемия. ¦гипергликемия, ¦

¦ ¦Гиперкальциемия+ ¦гипокальциемия0. ¦

¦ ¦ ¦сахарный диабет(0), ¦

¦ ¦ ¦гипофосфатемия. ¦

¦ ¦ ¦гипонатриемия(0), ¦

¦ ¦ ¦гиперурикемия, ¦

¦ ¦ ¦подагра, ¦

¦ ¦ ¦обезвоживание ¦

¦ ¦ ¦снижение ¦

¦ ¦ ¦аппетита(00). ¦

¦ ¦ ¦снижение массы тела ¦

+---------------------+---------------------+---------------------+

¦Нарушения психики ¦Очень часто ¦ ¦

¦ ¦Депрессия, бессонница¦ ¦

¦ +---------------------+---------------------+

¦ ¦ ¦Часто ¦

¦ ¦ ¦Депрессия, бессонница¦

¦ +---------------------+---------------------+

¦ ¦Нечасто ¦ ¦

¦ ¦Потеря либидо ¦ ¦

+---------------------+---------------------+---------------------+

¦Нарушения со стороны ¦Очень часто ¦Очень часто ¦

¦нервной системы ¦Периферическая ¦Периферическая ¦

¦ ¦Нейропатия(00), ¦нейропатия(00) ¦

¦ ¦парестезии. ¦ ¦

¦ ¦головокружение(00), ¦ ¦

¦ ¦тремор, извращение ¦ ¦

¦ ¦вкуса, головная боль ¦ ¦

¦ +---------------------+---------------------+

¦ ¦Часто ¦Часто ¦

¦ ¦Атаксия. нарушение ¦Инсульт0. ¦

¦ ¦равновесия, ¦головокружение(00), ¦

¦ ¦обморок(00), ¦обморок(00), ¦

¦ ¦невралгия, дизестезия¦невралгия ¦

¦ +---------------------+---------------------+

¦ ¦ ¦Нечасто ¦

¦ ¦ ¦Внутричерепное ¦

¦ ¦ ¦кровоизлияние# ¦

¦ ¦ ¦транзиторная ¦

¦ ¦ ¦ишемическая атака, ¦

¦ ¦ ¦ишемия головного ¦

¦ ¦ ¦мозга ¦

+---------------------+---------------------+---------------------+

¦Нарушения со стороны ¦Очень часто ¦ ¦

¦органа зрения ¦Катаракта. нечеткость¦ ¦

¦ ¦зрительного ¦ ¦

¦ ¦восприятия ¦ ¦

¦ ¦ ¦ ¦

¦ +---------------------+---------------------+

¦ ¦Часто ¦Часто ¦

¦ ¦Снижение остроты ¦Катаракта ¦

¦ ¦зрения ¦ ¦

¦ +---------------------+---------------------+

¦ ¦ ¦Нечасто ¦

¦ ¦ ¦Слепота ¦

+---------------------+---------------------+---------------------+

¦Нарушения со стороны ¦Часто ¦ ¦

¦органа слуха и ¦Глухота (включая ¦ ¦

¦лабиринтные нарушения¦тугоухость), шум в ¦ ¦

¦ ¦ушах ¦ ¦

+---------------------+---------------------+---------------------+

¦Нарушения со стороны ¦Часто ¦Часто ¦

¦сердца ¦Фибрилляция ¦Острый инфаркт ¦

¦ ¦предсердий(0),(00), ¦миокарда ¦

¦ ¦брадикардия ¦(ИМ)(0),(00), ¦

¦ +---------------------+фибрилляция ¦

¦ ¦Нечасто ¦предсердий(0),(00). ¦

¦ ¦Аритмия. удлинение ¦застойная сердечная ¦

¦ ¦интервала QT, ¦недостаточность(0), ¦

¦ ¦трепетание ¦тахикардия, сердечная¦

¦ ¦предсердий, ¦недостаточность0 ¦

¦ ¦желудочковая ¦(00), ишемия миокарда¦

¦ ¦экстрасистолия ¦ ¦

+---------------------+---------------------+---------------------+

¦Нарушения со стороны ¦Очень часто ¦Очень часто ¦

¦сосудов ¦Тромбоэмболические ¦Тромбоэмболические ¦

¦ ¦нарушения# ¦нарушения# ¦

¦ ¦преимущественно ¦преимущественно ¦

¦ ¦тромбоз глубоких вен ¦тромбоз глубоких вен ¦

¦ ¦и ТЭ легочной ¦и ТЭ легочной ¦

¦ ¦артерии#,(0),(00). ¦артерии#,(0),(00) ¦

¦ ¦снижение ¦снижение АД(00), ¦

¦ ¦артериального ¦повышение АД ¦

¦ ¦давления (АД)(00) ¦ ¦

¦ +---------------------+---------------------+

¦ ¦Часто ¦Часто ¦

¦ ¦Повышение АД. ¦Васкулит ¦

¦ ¦Экхимозы# ¦ ¦

¦ +---------------------+---------------------+

¦ ¦ ¦Нечасто ¦

¦ ¦ ¦Ишемия. ¦

¦ ¦ ¦периферическая ¦

¦ ¦ ¦ишемия. тромбоз ¦

¦ ¦ ¦внутричерепного ¦

¦ ¦ ¦венозного синуса ¦

+---------------------+---------------------+---------------------+

¦Нарушения со стороны ¦Очень часто ¦ ¦

¦дыхательной системы, ¦Одышка(0),(00), ¦ ¦

¦органов грудной ¦носовое ¦ ¦

¦клетки и средостения ¦кровотечение#. кашель¦ ¦

¦ +---------------------+---------------------+

¦ ¦Часто ¦Часто ¦

¦ ¦Дисфония ¦Респираторный ¦

¦ ¦ ¦дистресс- синдром0 ¦

¦ ¦ ¦одышка(0),(00), ¦

¦ ¦ ¦плевритическая боль в¦

¦ ¦ ¦грудной клетке(00), ¦

¦ ¦ ¦гипоксия(00) ¦

+---------------------+---------------------+---------------------+

¦Нарушения со стороны ¦Очень часто ¦ ¦

¦ЖКТ ¦Диарея(0),(00), ¦ ¦

¦ ¦запор(0), боль в ¦ ¦

¦ ¦животе(00), тошнота, ¦ ¦

¦ ¦рвота(00), диспепсия,¦ ¦

¦ ¦сухость во рту. ¦ ¦

¦ ¦стоматит ¦ ¦

¦ +---------------------+---------------------+

¦ ¦Часто ¦Часто ¦

¦ ¦Желудочно-кишечное ¦Желудочно-кишечное ¦

¦ ¦кровотечение (включая¦кровотечение#,(0),(00¦

¦ ¦ректальное, ¦) непроходимость ¦

¦ ¦геморроидальное, ¦тонкого ¦

¦ ¦гингивальное ¦кишечника(00). ¦

¦ ¦кровотечение и ¦диарея(00) запор(0), ¦

¦ ¦кровотечение при ¦боль в животе(00), ¦

¦ ¦пептической язве) ¦тошнота, рвота(00) ¦

¦ ¦#,(00), дисфагия ¦ ¦

¦ +---------------------+---------------------+

¦ ¦Нечасто ¦ ¦

¦ ¦Колит, тифлит ¦ ¦

+---------------------+---------------------+---------------------+

¦Нарушения со стороны ¦Очень часто ¦ ¦

¦печени и ¦Повышение уровня ¦ ¦

¦желчевыводящих путей ¦аланинаминотрансфера-¦ ¦

¦ ¦зы (АЛТ). повышение ¦ ¦

¦ ¦уровня ¦ ¦

¦ ¦аспартатаминотрансфе-¦ ¦

¦ ¦разы (ACT) ¦ ¦

¦ ¦ ¦ ¦

¦ +---------------------+---------------------+

¦ ¦Часто ¦Часто ¦

¦ ¦Гепатоцеллюлярное ¦Холестаз(0), ¦

¦ ¦повреждение(00) ¦гепатотоксичность. ¦

¦ ¦отклонения от нормы ¦гепатоцеллюлярное ¦

¦ ¦значений показателей ¦повреждение(00), ¦

¦ ¦функциональных проб ¦повышение уровня АЛТ.¦

¦ ¦печени(0) ¦отклонения от нормы ¦

¦ ¦гипербилирубинемия ¦значений показателей ¦

¦ ¦ ¦функциональных проб ¦

¦ ¦ ¦печени0 ¦

¦ +---------------------+---------------------+

¦ ¦Нечасто ¦Нечасто ¦

¦ ¦Печеночная ¦Печеночная ¦

¦ ¦недостаточностьл ¦недостаточность# ¦

+---------------------+---------------------+---------------------+

¦Нарушения со стороны ¦Очень часто ¦ ¦

¦кожи и подкожных ¦Сыпь(00), кожный зуд ¦ ¦

¦тканей +---------------------+---------------------+

¦ ¦Часто ¦Часто ¦

¦ ¦Крапивница. ¦Сыпь(00) ¦

¦ ¦гипергидроз, сухость ¦ ¦

¦ ¦кожи, ¦ ¦

¦ ¦гиперпигментация ¦ ¦

¦ ¦кожи, экзема, эритема¦ ¦

¦ +---------------------+---------------------+

¦ ¦Нечасто ¦Нечасто ¦

¦ ¦Лекарственная кожная ¦Лекарственная кожная ¦

¦ ¦сыпь, ¦сыпь, ¦

¦ ¦сопровождающаяся ¦сопровождающаяся ¦

¦ ¦эозинофилией и ¦эозинофилией и ¦

¦ ¦системными ¦системными ¦

¦ ¦проявлениями(00). ¦проявлениями(00) ¦

¦ ¦нарушение цвета кожи,¦ ¦

¦ ¦реакции ¦ ¦

¦ ¦фотосенсибилизации ¦ ¦

+---------------------+---------------------+---------------------+

¦Нарушения со стороны ¦Очень часто ¦ ¦

¦костно-мышечной и ¦Мышечная слабость, ¦ ¦

¦соединительной ткани ¦мышечные судороги, ¦ ¦

¦ ¦боль в костях(0), ¦ ¦

¦ ¦боль и дискомфорт со ¦ ¦

¦ ¦стороны ¦ ¦

¦ ¦костномышечной и ¦ ¦

¦ ¦соединительной ткани ¦ ¦

¦ ¦(включая боль в ¦ ¦

¦ ¦спине(0),(00) ), боль¦ ¦

¦ ¦в конечностях, ¦ ¦

¦ ¦миалгия, артралгия0 ¦ ¦

Особые указания

При назначении леналидомида в комбинации с другими лекарственными препаратами, перед началом терапии следует предварительно ознакомиться с соответствующей инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата.

Предупреждения в отношении беременности

Леналидомид - структурный аналог талидомида. Известно, что прием беременными женщинами талидомида, обладающего выраженным тератогенным действием, вызывает тяжелые и угрожающие жизни врожденные дефекты развития. Леналидомид вызывал у обезьян пороки развития, сходные с описанными ранее эффектами талидомида (см. раздел "Фармакологические свойства. Доклинические данные по безопасности" и "Применение при беременности и в период грудного вскармливания"). При приеме леналидомида во время беременности риск развития врожденных дефектов весьма вероятен.

Неукоснительное соблюдение всех требований Программы контролируемого медицинского применения леналидомида распространяется на всех пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом, если только достоверно не подтверждено его отсутствие.

Критерии для женщин с несохраненным репродуктивным потенциалом

Женщина-пациент или женщина, сексуальный партнер мужчины-пациента. НЕ считаются способными к деторождению при наличии хотя бы одного из следующих факторов:

возраст > 50 лет и длительность естественной аменореи > 1 года (аменорея вследствие противораковой терапии или в период грудного вскармливания не исключает наличия репродуктивного потенциала);

ранняя недостаточность яичников, подтвержденная гинекологом;

двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе;

генотип XY, синдром Тернера, агенезия матки.

Консультирование

Применение леналидомида у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом

противопоказано в тех случаях, когда не соблюдены следующие условия:

женщина

должна понимать ожидаемое тератогенное действие леналидомида на плод;

должна понимать необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и 4 недель после окончания лечения;

должна следовать рекомендации использовать эффективную контрацепцию даже в случае аменореи у женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом;

быть способной к соблюдению всех правил эффективной контрацепции;

должна знать и понимать возможные последствия беременности, а также необходимость срочного обращения за консультацией при подозрении на беременность;

должна понимать необходимость неотложного начала лечения леналидомидом сразу же после получения отрицательных результатов теста на беременность;

должна осознавать необходимость проведения теста и выполнять тест на беременность каждые 4 недели за исключением пациенток, у которых выполнена стерилизация путем перевязки маточных труб;

должна подтвердить, что понимает риск возможных нежелательных последствий и необходимость их предупреждения в период лечения леналидомидом.

Применение у мужчин

Данные изучения фармакокинетики леналидомида у мужчин-добровольцев свидетельствуют о том. что в ходе лечения леналидомид может содержаться в предельно низких концентрациях в семенной жидкости пациентов и не определяется через 3 дня после прекращения применения препарата у здоровых добровольцев (см. раздел "Фармакокинетика"), В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомида у особых групп пациентов (у пациентов с нарушениями функции почек), для всех мужчин, принимающих леналидомид. должны быть соблюдены следующие условия: мужчина

должен понимать возможный риск тератогенного действия леналидомида при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным репродуктивным потенциалом;

должен понимать необходимость использования презервативов (даже после перенесенной вазэктомии) при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующей надежные методы контрацепции, в период лечения, и в течение не менее 7 дней после приостановки и/или завершения лечения;

должен понимать, что если его партнерша забеременела во время его лечения или вскоре после прекращения терапии леналидомидом, он должен незамедлительно

проинформировать об этом своего лечащего врача, а его партнерше рекомендуется обратиться за обследованием и консультацией к врачу-тератологу.

Врач, назначающий лечение леналидомидом женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом, должен

убедиться в том, что пациентка удовлетворяет всем условиям Программы контролируемого медицинского применения леналидомида. включая подтверждение того, что она адекватно понимает ситуацию;

получить согласие пациентки на обязательное соблюдение ею всех условий вышеуказанной Программы.

Правила контрацепции

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать один из эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время терапии и в течение 4 недель после окончания терапии леналидомидом, даже во время перерывов в лечении, за исключением пациентов, которые на протяжении всего указанного срока воздерживаются от сексуальных отношений, что ежемесячно подтверждается документально. Если пациентке не подобран эффективный метод контрацепции, ее необходимо направить к врачу-гинекологу для подбора и начала использования такого метода.

Следующие примеры можно отнести к подходящим методам контрацепции:

Подкожные гормональные импланты

Внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел (ВМС)

Депо-препараты медроксипрогестерон ацетата

Перевязка маточных труб

Вазэктомия партнера (подтвержденная двумя отрицательными анализами семенной жидкости);

Прогестерон-содержащие таблетки, ингибирующие овуляцию (например, дезогестрел)

В связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений прием комбинированных пероральных контрацептивов не показан пациенткам с ММ. принимающим леналидомид в составе комбинированной терапии, и в меньшей степени - пациенткам с ММ. МДС и МКЛ, которые получают ионотерапию леналидомидом (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"). Для эффективной контрацепции этим пациенткам рекомендуется использовать один из перечисленных выше методов. Повышенный риск развития ТЭ сохраняется в течение 4-6 недель после прекращения приема комбинированных противозачаточных средств.

Эффективность гормональных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Пациенткам с нейтропенией. использующим в качестве противозачаточного средства подкожные гормональные импланты или внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел. необходимо профилактически назначать антибиотики в связи с повышенным риском инфекционных осложнений в момент установки этих терапевтических систем, а также повышенным риском нерегулярных кровянистых выделений из половых путей.

Использование внутриматочных систем, выделяющих медь, как правило, не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность нейтропении или громбоцитопении у пациентки.

Тест на беременность

В соответствии с местной практикой тест на беременность с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл должен выполняться под наблюдением медицинского персонала для всех женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, включая и тех, кто полностью и непрерывно воздерживается от сексуальных отношений. В идеале, тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом должна происходить в течение 7 дней после назначения терапии.

До начала лечения

Тест на беременность выполняется под наблюдением медицинского персонала в день назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу после того, как пациентка использовала эффективный метод контрацепции в течение не менее 4 недель. Результат теста должен подтвердить отсутствие беременности у пациентки к моменту начала терапии. Продолжение и окончание лечения

Тесты на беременность должны выполняться под наблюдением медицинского персонала каждые 4 недели, включая 4 недели после окончания лечения, за исключением подтвержденной стерилизации маточных труб. Тесты выполняются в день назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу.

Дополнительные меры предосторожности

Пациенты не должны передавать препарат Мулмилидак другим лицам. Неиспользованный препарат рекомендуется возвратить в медицинское учреждение по окончании лечения. Пациенту не разрешается быть донором крови или спермы на протяжении всего лечения леналидомидом и в течение не менее 7 дней после его окончания.

Обучающие материалы, ограничения в назначении и выдаче препарата

Чтобы помочь пациентам предотвратить воздействие леналидомида на плод, владелец регистрационного удостоверения предоставит медицинскому персоналу обучающие материалы, чтобы обосновать предостережения в отношении тератогенности леналидомида, рекомендовать контрацепцию перед началом терапии и разъяснить необходимость проведения тестов на беременность. Врач должен проинформировать пациентов мужского и женского пола о риске развития тератогенного эффекта леналидомида и строгих мерах по предупреждению беременности в соответствии с Программой контролируемого медицинского применения леналидомида. Врач должен обеспечить пациента обучающей брошюрой и карточкой пациента, а также иными эквивалентными инструкциями в соответствии с государственной системой карт пациентов. В идеале, тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом должна происходить не позднее 7 дней после назначения терапии. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом леналидомид может быть выдан/выписан максимально на срок до 4 недель, в то время как другим пациентам - на срок до 12 недель.

Другие особые указания и предупреждения при применении

Инфаркт миокарда

Имеются сообщения о случаях инфаркта миокарда (ИМ) у пациентов, принимавших леналидомид. в частности, у лиц. имевших факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и в течение первых 12 месяцев комбинированного применения с дексаметазоном. В случае наличия факторов риска, включая, в первую очередь, тромбозы в анамнезе, необходимо контролировать состояние пациентов, а также предпринимать действия, направленные на возможное снижение воздействия факторов риска (курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемии).

Венозная и артериальная тромбоэмболии (ТЭ)

У пациентов с ММ комбинированная терапия леналидомидом и дексаметазоном ассоциировалась с повышенным риском венозных ТЭ (преимущественно тромбозов глубоких вен и ТЭ легочной артерии). Этот риск был ниже при лечении леналидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.

Монотерапия леналидомидом пациентов с ММ. МДС и МКЛ ассоциировалась с меньшим риском венозной ТЭ (преимущественно тромбозов глубоких вен и ТЭ легочной артерии), чем применение леналидомида у пациентов с ММ в составе комбинированной терапии (см. "Побочное действие" и "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

У пациентов с ММ сочетанное применение леналидомида и дексаметазона ассоциировалось с повышенным риском артериальных ТЭ (главным образом. ИМ и инсульта). Этот риск был ниже при лечении леналидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизолоном. Риск артериальных ТЭ ниже у пациентов с ММ на фоне монотерапии, чем на фоне комбинированной терапии с леналидомидом.

Таким образом, необходимо наблюдать за пациентами, имеющими факторы риска ТЭ. в том числе и тромбозы в анамнезе. Следует предпринимать меры по возможному снижению воздействия таких факторов риска как курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия. Прогностическое значение также имеют тромбоэмболические осложнения в анамнезе, сопутствующая терапия эритропоэтином, заместительная гормональная терапия. Таким образом, препараты, обладающие эритропоэтической активностью, а также другие препараты, которые могут повышать риск развития тромбозов (например, гормонозаместительная терапия) должны назначаться с осторожностью пациентам с ММ. принимающим леналидомид вместе с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина выше 12 г/дл предполагает прекращение терапии эритропоэтином.

Врачи и пациенты должны внимательно отслеживать клинические симптомы, свидетельствующие о возможной ТЭ. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности.

Рекомендуется профилактическое назначение противотромботической терапии, особенно пациентам, имеющим дополнительные факторы риска развития тромбоза. Решение о применении противотромботической терапии следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска.

Если у пациента появились симптомы ТЭ. необходимо прекратить лечение леналидомидом и назначить стандартную антикоагулянтную терапию. После того, как состояние пациента стабилизируется на антикоагулянтной терапии, и симптомы ТЭ будут устранены, можно вновь начать лечение леналидомидом в той же дозе при благоприятной оценке соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжить антикоагулянтную терапию в течение всего дальнейшего лечения леналидомидом.

Нейтропения и тромбюцитопеиия

Тяжелыми дозолимитирующими токсическими явлениями леналидомида являются нейтропения и тромбоцитопения. Развернутый анализ крови, включая определение количества лейкоцитов, формулы крови, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита необходимо выполнять до начата терапии, каждую неделю в течение первых 8 недель терапии леналидомидом и. затем, ежемесячно для мониторинга цитопений. У пациентов с МКЛ мониторинг следует проводить каждые 2 недели во время 3 и 4 циклов терапии, а затем - перед начатом каждого следующего цикла. При необходимости доза препарата может быть снижена (см. раздел "Способ применения и дозы"),

В случае развития нейтропении, целесообразно назначение препаратов фактора роста. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать лечащему врачу о любом повышении температуры.

Пациентам и врачам рекомендуется отслеживать признаки и симптомы кровотечения, включая петехии и носовые кровотечения, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечениям (см. раздел "Побочное действие. Геморрагические осложнения").

Следует с осторожностью назначать леналидомид с другими миелодепрессивными препаратами.

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

Нейтропения 4 степени тяжести наблюдалась у 2.8% и 28.7% пациентов в КИ РЕТНЕМА GEM2012 и IFM 2009. соответственно. Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести наблюдалась у 0.0% и 1.1% пациентов в КИ РЕТНЕМА GEM2012 и IFM 2009, соответственно. Пациентов следует проинформировать о необходимости своевременно сообщать о фебрильных эпизодах, может потребоваться приостановка терапии и/или снижение дозы (см. "Способ применения и дозы").

Тромбоцитопенпя 3 или 4 степени тяжести наблюдалась у 6.3 % и 18.5 % пациентов в КИ РЕТНЕМА GEM2012 и IFM 2009. соответственно.

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты после ТГСК с последующей поддерживающей терапией леналидомидом

НЛР в ходе КИ CALGB 100104 включали в себя явления, зафиксированные после введения высокой дозы мелфалана и ТЕСК (ВДМ/ТЕСК). а также явления в период поддерживающей терапии. Второй анализ выявил явления, возникшие после начала поддерживающей терапии. В КИ IFM 2005-02 были зафиксированы НРЛ только за период поддерживающей терапии.

В общем, нейтропения 4 степени тяжести наблюдалась с высокой частотой у пациентов на поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с группой плацебо в двух КИ. оценивающих поддерживающую терапию леналидомидом у пациентов с ВДММ. после ТЕСК (32.1 % в сравнении с 26.7% [16,1% в сравнении с 1.8% после начала поддерживающей терапии] в КИ CALGB 100104 и 16.4% в сравнении с 0.7% в КИ IFM 2005-02. соответственно). НЛР в виде нейтропении. возникающие на фоне терапии и приводящие к прекращению приема леналидомида. были отмечены у 2.2% у пациентов в КИ CALGB 100104 и у 2.4% пациентов в КИ 1FM 2005-02. соответственно. Фебрильная нейтропения была зарегистрирована с такой же частотой у пациентов на поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с группой плацебо в обоих КИ (0.4% в сравнении с 0.5% [0.4% в сравнении с 0.5% после начала поддерживающей терапии] в КИ CALGB 100104 и 0.3% в сравнении с 0% в КИ IFM 2005-02. соответственно). Пациентов следует проинформировать о необходимости своевременно сообщать о фебрильных эпизодах, может потребоваться приостановка терапии и/или снижение дозы (см. "Способ применения и дозы"),

Тромбоцитопенпя 3 или 4 степени отмечалась чаще у пациентов на поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с группой плацебо в КИ. которые оценивали поддерживающую терапию леналидомидом у пациентов с ВДММ после ТГСК (37.5% в сравнении с 30.3% [17.9% в сравнении с 4.1% после начала поддерживающей терапии] в КИ CALGB 100104 и 13.0% в сравнении с 2.9% в КИ IFM 2005-02. соответственно). Пациентам и врачам рекомендуется отслеживать признаки и симптомы кровотечения, включая петехии и носовые кровотечения, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечениям (см. "Побочное действие. Геморрагические осложнения").

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

Частота развития нейтропении 4 степени тяжести была ниже у пациентов, получавших лечение леналидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном (RVd), в сравнении с группой лечения Rd (2.7% в сравнении с 5.9%) в КИ SWOG S0777. Частота развития фебрильной нейтропении 4 степени тяжести в группах лечения RVd и Rd была одинаковой (0.0% в сравнении с 0.4%). Пациентов следует проинформировать о необходимости своевременно сообщать о фебрильных эпизодах, может потребоваться приостановка терапии и/или снижение дозы (см. "Способ применения и дозы").

Частота развития тромбоцитопении 3 или 4 степени тяжести была выше в группе лечения RVd в сравнении с группой Rd (17.2% в сравнении с 9.4%).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона Нейтропению 4 степени тяжести реже наблюдали у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном. чем у пациентов в группе сравнения (8.5 % в группах Rd [непрерывное лечение] и Rdl 8 [лечение в течение 18 4-недельных циклов] по сравнению с 15% в группе, принимавших МРТ (см. "Побочное действие"). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени тяжести встречались с одинаковой частотой в группе леналидомид/дексаметазон (0.6% в группах пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон Rd и Rdl 8. по сравнению с 0.7% в группе МРТ) (см. "Побочное действие").

Тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести наблюдалась в меньшей степени в группах Rd и Rdl8. чем в группе сравнения (8.1% в сравнении с 11.1%. соответственно).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получающие леналидомид в сочетании с мел фалан ом и преднизолоном Применение леналидомида с мелфаланом и преднизолоном в КИ у пациентов с ВДММ сопровождалось более высокой частотой нейтропении 4 степени тяжести (34.1% для группы терапии мелфаланом, преднизолоном и леналидомидом и затем леналидомидом [MPR+R] и мелфаланом, преднизолоном и леналидомидом и затем плацебо [MPR+p] по сравнению с 7.8% в группе MPR+p) (см. "Побочное действие"). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени тяжести наблюдались нечасто (1.7% в группе MPR+R/MPR+p по сравнению с 0.0% в группе МРр+р) (см. "Побочное действие").

Применение комбинации леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ММ сопровождалось более высокой частотой тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (40.4% в группе MPR-R/MPR+p по сравнению с 13.7% в группе МРр+р) (см. "Побочное действие"). Множественная миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии Риск развития нейтропении 4 степени тяжести у пациентов с ММ. получивших как минимум одну линию терапии, при одновременном назначении леналидомида и дексаметазона очень высок (5.1% в группе пациентов. получавших леналидомид/дексаметазон. относительно 0.6% в группе пациентов, получавших плацебо/дексаметазон). (см. "Побочное действие"). Высокая частота развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести отмечается у пациентов с ММ при одновременном назначении леналидомида и дексаметазона (9.9% и 1.4%, соответственно, в группе пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон. относительно 2.3% и 0,0% в группе пациентов, получавших плацебо/дексаметазон) (см. "Побочное действие"), Миелодиспластические синдромы

У пациентов с МДС лечение леналидомидом чаще вызывало развитие нейтропении и тромбоцитопении 3 и 4 степени по сравнению с плацебо (см. раздел "Побочное действие"). Лимфома из клеток мантийной зоны

У пациентов с МКЛ нейтропенпя 3 и 4 степени развивалась чаще на фоне лечения леналидомидом. чем у пациентов контрольной группы (см. раздел "Побочное действие"). Фолликулярная лимфома или лимфома из клеток маргинальной зоны

Применение леналидомида в комбинации с ритуксимабом у пациентов с ФЛ и ЛМЗ связано с более высокой частотой развития нейтропении 3 или 4 степени тяжести по сравнению с пациентами, получающими плацебо/ритуксимаб. Невысокая частота развития фебрильной нейтропении и тромбоцитопении 3 или 4 степени тяжести наблюдалась как в группе леналидомид/ритуксимаб, так и в группе/плацебо (см. "Побочное действие").

Заболевания щитовидной железы

Имеются сообщения о случаях гипотиреоза и гипертиреоза. Перед началом лечения следует оценить сопутствующие заболевания, способные оказывать влияние на функцию щитовидной железы. Рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и ее регулярный контроль на фоне применения препарата. Периферическая нейропатия

Молекула леналидомида структурно схожа с молекулой талидомида, который известен своей способностью вызывать тяжелую периферическую нейропатию. Тем не менее, не отмечено повышенной частоты развития периферической нейропатии при лечении ВДММ на фоне лечения леналидомидом в комбинации с дексаметазоном или мелфаланом и преднизолоном. или при назначении монотерапии леналидомидом. или при длительном применении леналидомида.

Применение леналидомида в комбинации с внутривенным введением бортезомиба и дексаметазоном у пациентов с ММ связано с более высокой частотой развития периферической нейропатии. Частота развития периферической нейропатии была ниже при подкожном пути введения бортезомиба. Более подробная информация указана в разделе "Побочное действие" и инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата для бортезомиба.

Синдром "вспышки" oпухоли (TFR) и синдром лизиса опухоли (TLS)

В связи с выраженной антинеопластической активностью леналидомида возможно развитие TLS. На фоне лечения леналидомидом TLS и TFR наблюдались часто у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом и нечасто у пациентов с лимфомой. Были зарегистрированы и летальные исходы TLS во время применения леналидомида. Высокому риску развития TLS и TFR особенно подвержены пациенты, имеющие большую опухолевую массу до начала терапии. У таких пациентов нужно очень осторожно начинать терапию леналидомидом. За этими пациентами должно быть организовано постоянное наблюдение, особенно в течение первого цикла терапии или в процессе повышения дозы препарата, а также необходимо применение общепринятых профилактических мер. На фоне лечения леналидомидом пациентов с ММ в редких случаях сообщалось о развитии TLS, у пациентов с МДС развитие TLS не зарегистрировано.

Лимфома из клеток мантийной зоны

Рекомендуется постоянное наблюдение и контроль за симптомами TFR. Пациенты с установленным в ходе диагностики высоким международным прогностическим индексом (MIPI) или исходно генерализованной лимфоаденопатией (наличие, как минимум, одного очага диаметром > 7 см) могут иметь риск развития TFR. Синдром транзиторного усугубления клинических проявлений опухоли может маскировать прогрессирование заболевания. Пациентам, у которых был диагностирован TFR 1 и 2 степени, были назначены глюкокортикостероиды. НПВП и/или наркотические анальгетики для купирования симптомов TFR. Решение о лечении TFR должно базироваться на индивидуальном подходе к оценке результатов клинического обследования пациента (см. "Способ применения и дозы" и "Побочное действие").

Фолликулярная лимфома или лимфома из клеток маргинальной зоны

Рекомендуется постоянное наблюдение и контроль за симптомами TFR. Синдром транзиторного усугубления клинических проявлений опухоли может маскировать прогрессирование заболевания. Пациентам, у которых был диагностирован TFR 1 и 2 степени, были назначены глюкокортикостероиды. НПВП и/или наркотические анальгетики для купирования симптомов TFR. Решение о лечении TFR должно базироваться на индивидуальном подходе к оценке результатов клинического обследования пациента (см. "Способ применения и дозы" и "Побочное действие"). Рекомендуется тщательный контроль и оценка TLS. Необходимо поддержание уровня жидкости в организме пациентов, профилактическое лечение TLS. а также проведение еженедельного развернутого биохимического анализа крови в течение первого цикла или дольше в соответствии с клиническими показаниями (см. "Способ применения и дозы" и "Побочное действие").

Опухолевая масса

Лимфома из клеток мантийной зоны

Леналидомид не рекомендуется применять у пациентов с большой массой опухоли при наличии альтернативных методов лечения.

Ранняя смертность

В КИ MCL-002 в целом выявлено заметное увеличение ранней (в течение 20 недель) смертности. Пациенты с исходно большой массой опухоли относятся к группе высокого риска ранней смерти: в группе леналидомида ранняя смерть была зарегистрирована у 16 из 81 пациента (20%). а в контрольной группе - у 2 из 28 пациентов (7%). В течение 52 недель лечения эти показатели составили, соответственно. 40% (умерло 32 пациента из 81) и 21% (умерло 6 пациентов из 28).

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР)

В КИ MCL-002 терапия леналидомидом была отменена у 11 из 81 пациентов с большой массой опухоли (14%) во время 1 цикла лечения, а в контрольной группе - у 1 пациента из 28 (4%). Основной причиной отмены лечения у пациентов с большой массой опухоли в группе леналидомида во время 1 цикла было развитие НЛР у 7 пациентов из 11 (64%). Таким образом, пациенты с большой массой опухоли должны находиться под постоянным наблюдением для контроля за НЛР (см. "Побочное действие"), включая симптомы TFR. Рекомендации по изменению дозы препарата при развитии TFR приведены в разделе "Способ применения и дозы". Большая масса опухоли определяется при наличии у пациента, по меньшей мере, одного очага размером > 5 см в диаметре либо 3 очагов > 3 см.

Аллергические реакции

Имеются сообщения о случаях аллергических реакций/реакций повышенной чувствительности у пациентов, принимающих леналидомид (см. "Побочное действие"), В связи с тем. что имеются научные публикации о возможных перекрестных реакциях между леналидомидом и талидомидом. следует с особой тщательностью контролировать состояние пациентов, у которых в анамнезе есть указания на аллергические реакции в период лечения талидомидом.

Тяжелые кожные реакции

На фоне применения леналидомида сообщалось о тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона (SJS). токсический эпидермальный некролиз (TEN) и лекарственную кожную реакцию, сопровождающуюся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Лечащий врач должен проинформировать пациента о симптомах этих реакций и порекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью в случае их развития. При появлении экфолиативных или буллезных высыпаний на коже или подозрении на развитие SJS. или TEN. или DRESS следует немедленно прекратить применение леналидомида. лечение которым не следует возобновлять и после исчезновения кожных проявлений. Необходимость перерыва или отмены леналидомида следует рассмотреть в случае появления других видов кожных реакций в зависимости от их выраженности. Леналидомид нельзя назначать пациентам, у которых имеются в анамнезе указания на тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида.

Развитие первичных злокачественных опухолей другой локализации (ПОДЛ)

В КИ отмечена более высокая частота возникновения первичных злокачественных опухолей другой локализации у пациентов, ранее получавших лечение леналидомидом и дексаметазоном (3.98 на 100 человеко-лет) по сравнению с контрольной группой (1.38 на 100 человеко-лет). Неинвазивные ПОДЛ включали базалиому и плоскоклеточный рак кожи. Большая часть инвазивных ПОДЛ относилась к солидным опухолям.

В КИ у пациентов с ВДММ. которым не была показана ТЕСК. получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном до прогрессирования, наблюдалось увеличение заболеваемости гематологическими ПОДЛ (ОМЛ. МДС) в 4.9 раза (1.75 на 100 человеко-лет) по сравнению с пациентами, получавшими мелфалан в комбинации с преднизолоном (0.36 на 100 человеко-лет). Увеличение заболеваемости солидными ПОДЛ в 2.12 раза отмечалось у пациентов, получавших леналидомид (9 циклов) в комбинации с мелфаланом и преднизолоном (1.57 на 100 человеко-лет) по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизолоном (0.74 на 100 человеко-лет).

У пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев, заболеваемость гематологическими ПОДЛ не увеличивалась (0.16 на 100 человеко-лет), по сравнению с приемом МРТ (0,79 на 100 человеко-лет).

Увеличение заболеваемости солидными ПОДЛ в 1,3 раза зарегистрировано у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев (1.58 на 100 человеко-лет) по сравнению с приемом МРТ (1.19 на 100 человеко-лет). Повышенный риск развития гематологических ПОДЛ на фоне приема леналидомида актуален также и для пациентов с ВДММ после трансплантации стволовых клеток. Хотя этот риск еще не полностью охарактеризован, его нужно иметь в виду, принимая решение о назначении леналидомида данной группе пациентов.

Частота гематологических ПОДЛ, главным образом. ОМЛ. МДС и В-клеточных лимфом (включая лимфому Ходжкина) составляла 1.31 на 100 человеко-лет для группы леналидомида и 0.58 на 100 человеко-лет для группы плацебо (1.02 на 100 человеко-лет для группы леналидомида после ТГСК и 0.60 на 100 человеко-лет для пациентов, которые не получали леналидомид после ТГСК). Частота развития солидных ПОДЛ составляла 1.36 на 100 человеко-лет для группы леналидомида и 1.05 на 100 человеко-лет для группы плацебо (1,26 на 100 человеко-лет для группы леналидомида после ТГСК и 0.60 на 100 человеко-лет для пациентов, которые не получали леналидомид после ТГСК).

Риск развития гематологических ПОДЛ следует учитывать перед назначением леналидомида как в комбинации с мелфаланом. так и непосредственно после применения ВДМ/ТГСК. Врачи должны внимательно обследовать пациентов с использованием стандартных диагностических методов для выявления ПОДЛ как перед началом терапии, так и в течение всего периода лечения. Лечение следует проводить согласно общепринятым рекомендациям.

Прогрессирование до ОМЛ при МДС с низким и промежуточным-1 риском

Кариотип

Исходные переменные. включая совокупность цитогенетических нарушений, предопределяют прогрессирование до ОМЛ у пациентов, зависимых от гемотрансфузий и демонстрирующих делецию 5q. В ходе комбинированного анализа двух КИ леналидомида у пациентов с МДС низкого и промежуточного-1 риска было отмечено, что пациенты со сложными цитогенетическими нарушениями демонстрировали самый высокий 2-летний кумулятивный риск прогрессирования до ОМЛ (38.6%). Прогнозируемая частота прогрессирования до ОМЛ в течение 2 лет у пациентов с изолированной делецней 5q составила 13.8% по сравнению с 17.3% у пациентов с делецией 5q и одним дополнительным цитогенетическим нарушением.

Соответственно, соотношение польза/риск терапии леналидомидом пациентов с M4C5q в сочетании с комплексом цитогенетических нарушений неизвестно.

Опухолевый протеин Р53 (ТР53)

Мутация ТР53 возникает у 20-25% пациентов с МДС5ц с низким риском и сопряжена с высоким риском прогрессирования до ОМЛ. Прогнозируемая частота прогрессирования до ОМЛ в течение 2 лет составляет 27.5% у пациентов с положительным результатом ИГХ-р53 (1% уровень отсечки сильного ядерного окрашивания с использованием иммуногистохимической оценки белка р53 в качестве заменителя мутационного статуса ТР53) и 3,6% у пациентов с отрицательным результатом ИГХ-р53 (р = 0.0038) (см. раздел "Побочное действие").

Прогрессирование до других злокачественных опухолей при МКЛ

У пациентов с МКЛ ОМЛ. В-клеточные опухоли и немеланомный рак кожи являются идентифицированным риском.

Развитие первичных злокачественных опухолей другой локализации при ФЛ или ЛМЗ В исследовании с участием пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ФЛ и ЛМЗ не отмечалось повышения риска развития ПОДЛ в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб. Гематологические ПОДЛ ОМЛ возникли в 0.25 случаев на 100 человеко-лет в группе леналидомид/ритуксимаб и в 0.48 случаев на 100 человеко-лет в группе пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб. Частота возникновения гематологических и солидных ПОДЛ (за исключением немеланомного рака кожи) составила 0.74 случаев на 100 человеко-лет в группе леналидомид/ритуксимаб и 1.97 случаев на 100 человеко-лет в группе пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб. при медиане длительности периода наблюдений 29,8 месяцев (диапазон - от 0.5 до 51.3 месяца). Немеланомный рак кожи является идентифицированным риском и включает плоскоклеточный рак и базальноклеточный рак кожи.

Врачам следует проводить мониторинг развития ПОДЛ у пациентов. При рассмотрении вопроса о терапии леналидомидом следует учитывать как потенциальные преимущества леналидомида. так и риск возникновения ПОДЛ.

Нарушения со стороны печени

Печеночная недостаточность, включая случаи со смертельным исходом, была зарегистрирована у пациентов, получавших леналидомид в рамках комбинированной терапии: острая печеночная недостаточность, токсический гепатит, цитолитический гепатит, холестатический гепатит и смешанный цитолитический/холестатический гепатит. Механизмы тяжелой лекарственной гепатотоксичности остаются неизвестными, хотя в некоторых случаях предыдущее вирусное заболевание печени, исходное повышение активности ферментов печени и, возможно, лечение антибиотиками могут быть факторами риска.

Часто регистрировались функциональные отклонения печени, но обычно они были бессимптомными и обратимыми после прекращения терапии. После восстановления показателей до исходного уровня терапию можно возобновить в более низкой дозе. Леналидомид выводится почками. Важно скорректировать дозу препарата у пациентов с почечной недостаточностью, чтобы избежать достижения в плазме крови концентраций, которые могут повысить риск развития гематологических НЛР или гепатотоксичности. Рекомендуется контролировать функцию печени, особенно при наличии сопутствующего вирусного заболевания печени или указания на него в анамнезе, или при применении леналидомида в комбинации с препаратами, вызывающими нарушение функции печени.

Инфекция с нейтропенией или без таковой

Пациенты с ММ подвержены развитию инфекций, включая пневмонию. Более высокий уровень инфицирования наблюдался у пациентов с ВДММ, которым не показана трансплантация, на фоне лечения леналидомидом в комбинации с дексаметазоном. чем на фоне лечения МРТ. и у пациентов с ВДММ после ТГСК. которым проводили поддерживающую терапию леналидомидом в сравнении с плацебо. Инфекции > 3 степени тяжести развивались в условиях нейтропении менее чем у одной трети пациентов. За пациентами с известными факторами риска инфицирования необходимо тщательно наблюдать. Всем пациентам рекомендуется незамедлительно обратиться к врачу при первых признаках инфекции (например, кашель, лихорадка и так далее), что позволяет при раннем лечении снизить степень тяжести.

Реактивация вирусной инфекции

Сообщалось о случаях вирусной реактивации у пациентов на фоне терапии леналидомидом. включая серьезные случаи реактивации вируса опоясывающего лишая (Herpes zoster) или гепатита В (HBV).

В некоторых случаях реактивации вирусной инфекции наблюдался летальный исход.

В ряде случаев реактивация вируса опоясывающего лишая приводила к его диссеминации и развитию вирусного менингита или вирусного поражения глаз, которые требовали временной приостановки терапии леналидомидом или полного ее прекращения, и назначения соответствующей противовирусной терапии.

О реактивации вируса гепатита В у пациентов, получавших терапию леналидомидом и перенесших ранее гепатит В, сообщалось редко. У некоторых из этих пациентов реактивация вируса привела к развитию острой печеночной недостаточности, прекращению терапии леналидомидом и назначению противовирусных препаратов. До начала лечения леналидомидом всем пациентам следует провести тест на наличие вируса гепатита В. При получении положительного результата рекомендуется консультация гепатолога. Следует соблюдать осторожность при лечении леналидомидом пациентов с HBV в анамнезе, включая и тех. у которых результаты теста на антитела к ядерному антигену IIBV (НВс) положительные при отрицательном результате на HBsAg. Эти пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для своевременного выявления симптомов активации инфекции HBV на протяжении всего курса лечения.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэицефалопатия

Сообщалось о случаях развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефапопатии (ПМЛ) у пациентов, принимавших леналидомид. включая случаи с летальным исходом. Согласно сообщениям ПМЛ развивалась в период от нескольких месяцев до нескольких лет после начала лечения леналидомидом. В основном сообщалось о случаях у пациентов, получавших сопутствующее лечение дексаметазоном. или ранее прошедших химиотерапию другим иммунодепрессивным препаратом. Врачам следует регулярно проводить медицинский осмотр пациентов. При составлении дифференциального диагноза у пациентов с новыми или прогрессирующими неврологическими симптомами, признаками когнитивных и поведенческих нарушений, необходимо учитывать возможность развития ПМЛ. Пациентов следует предупредить о том, что им стоит сообщить своим близким и лицам, ухаживающими за ними, о лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает.

Диагностика ПМЛ должна включать неврологическое обследование, проведение магнитно- резонансной томографии головного мозга и анализ спинномозговой жидкости на наличие ДНК вируса Джона Каннингема (вируса JC) с помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР). В качестве альтернативы ПЦР-исследованию может быть проведена биопсия головного мозга для определения вируса JC. Отрицательный результат ПЦР- исследования на вирус JC не исключает развитие ПМЛ. Необходимо обеспечить дополнительное наблюдение за пациентом и провести дополнительные исследования, если альтернативный диагноз не может быть установлен.

При наличии подозрения на развитие ПМЛ дальнейший прием леналидомида должен быть приостановлен до тех пор. пока диагноз ПМЛ не будет исключен. В случае подтверждения диагноза ПМЛ прием леналидомида должен быть окончательно прекращен.

Пациенты с ВДММ

Более высокий уровень непереносимости комбинированной терапии леналидомидом (НЛР 3 или 4 степени, серьезные НЛР. прекращение лечения) отмечался у пациентов старше 75 лет с III стадией, согласно международной системе стадирования (ISS), с суммой баллов по шкале ECOG < 2 или КК < 60 мл/мин. Перед назначением леналидомида в комбинации с другими препаратами нужно тщательно оценить возможную переносимость этой терапии у пациентов с учетом их возраста. III стадии ISS. ECOG < 2 или КК < 60 мл/мин (см. раздел "Способ применения и дозы" и "Побочное действие"),

Катаракта

С более высокой частотой катаракта отмечалась у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном. особенно при длительной терапии.

Рекомендуется регулярный контроль зрения.

Спецшпьпые меры предосторожности при типизации и обращении с препаратом Не следует открывать или раздавливать капсулы. Если порошок леналидомида попадет на кожу, следует немедленно тщательно промыть кожу водой с мылом. Если леналидомид попадет на слизистые оболочки, их необходимо тщательно промыть водой.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами, механизмами

Некоторые побочные действия леналидомида. такие как головокружение, слабость, сонливость и неясное зрение могут отрицательно влиять на способность управлять автомобилем и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Передозировка

Специального плана действий при передозировке леналидомида в настоящее время не выработано, несмотря на то, что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов полз чала дозы до 150 мг. а в исследованиях воздействия однократной дозы - до 400 мг препарата. Токсические проявления, лимитировавшие величину дозы в этих исследованиях, были исключительно гематологическими.

В случае передозировки рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия.

Лекарственное взаимодействие

Эритропоэтические лекарственные средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например, препараты для гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с ММ. принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном.

Пероральные контрацептивы

Не проводились исследования лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами. Леналидомид не является индуктором ферментов системы цитохрома. В исследованиях in vitro на гепатоцитах человека леналидомид в различных концентрациях не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6. CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Поэтому на фоне монотерапии леналидомидом не предполагается индукции, приводящей к снижению эффективности препаратов, в том числе, гормональных контрацептивов. Однако дексаметазон. являясь слабым/умеренным индуктором изофермента CYP3A4. вероятно, влияет на другие ферменты, а также транспортеры. Нельзя исключить возможность снижения эффективности пероральных контрацептивов на фоне терапии. Поэтому следует предпринимать эффективные меры предохранения от беременности (см. разделы "Применение при беременности и в период грудного вскармливания" и "Особые указания").

Варфарин

Не отмечено влияние леналидомида в дозе 10 мг. принимаемого однократно, на фармакокинетические параметры R- и S-варфарина при его однократном приеме. Одновременное однократное применение варфарина в дозе 25 мг с леналидомидом не влияло на фармакокинетику последнего. Однако неизвестно, имеется ли взаимодействие при клиническом применении (сопутствующая терапия с дексаметазоном). Дексаметазон является слабым/умеренным индуктором ферментов, и его влияние на варфарин неизвестно. Рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина во время терапии леналидомидом.

Дигоксин

Одновременное назначение леналидомида в дозе 10мг/день увеличивало плазменную экспозицию дигоксина (0.5 мг однократно) на 14% с доверительным интервалом 90% (0,52%-28,2%). Неизвестно, будет ли этот эффект иным в клинической ситуации (более высокие дозы леналидомида и сопутствующая терапия дексаметазоном). Поэтому на фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина.

Статины

Существует повышенный риск рабдомиолиза в случае совместного применения статинов и леналидомида. что может объясняться суммированием действия этих препаратов. Необходимо тщательное клиническое и лабораторное наблюдение, особенно в первые недели лечения.

Дексаметазон

Одновременный однократный или многократный прием дексаметазона (40 мг/сутки) не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида при его многократном приеме в дозе 25 мг/сутки.

Взаимодействие с ингибиторами Р-гликонротеина (P-gp)

Леналидомид in vitro является субстратом P-gp. но не его ингибитором. Одновременное многократное применение сильного ингибитора P-gp хинидина (600 мг 2 раза в сутки) или умеренного P-gp ингибитора/субстрата темсиролимуса (25 мг) не оказывало клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида (25 мг/сутки). Фармакокинетика темсиролимуса не изменялась при совместном применении с леналидомидом.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика:

Механизм действия

Леналидомид связывается непосредственно с цереблоном. компонентом ферментного комплекса куллин-RING ЕЗ убиквитинлигазы, который включает белок-1 (DDB1), связывающийся с поврежденной дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), куллин 4 (CUL4) и регулятор куллинов 1 (Rod). В гемопоэтических клетках связывание леналидомида с цереблоном мобилизует субстратные белки Aiolos и Ikaros, являющиеся факторами транскрипции в лимфоидных клетках, что приводит к их убиквитинированию и последующему распаду и обуславливает прямые цитотоксический и иммуномодулирующий эффекты.

В частности, леналидомид ингибирует пролиферацию и усиливает апоптоз определенных злокачественных гематопоэтических клеток (включая клетки множественной миеломы (ММ), клетки фолликулярной лимфомы (ФЛ) и клетки с делециями хромосомы 5). усиливает иммунитет, опосредованный Т-клетками и клетками-естественными киллерами (ЕК). и увеличивает число ЕК, Т-клеток и ЕК Т клеток. При миелодиспластическом синдроме (МДС) с изолированной делецией 5q (МДС5ц) леналидомид избирательно ингибирует патологический клон, усиливая апоптоз клеток с изолированной делецией 5q. Комбинация леналидомида и ритуксимаба увеличивает антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и прямой апоптоз злокачественных клеток ФЛ.

Механизм действия леналидомида также включает антиангиогенные и проэритропоэтические свойства. Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов, повышает продукцию фетального гемоглобина CD34+ стволовыми гемопоэтическими клетками, и ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) и интерлейкина-6 (ИЛ-6)) моноцитами.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность леналидомида были изучены в шести клинических исследованиях (КИ) фазы III при впервые диагностированной ММ (ВДММ). в двух КИ фазы III при рецидивирующей рефрактерной ММ. в одном КИ фазы III и в одном КИ фазы II при МДС. в одном КИ фазы II при лимфоме из клеток мантийной зоны (МКЛ). в одном КИ фазы III и одном КИ фазы IIIb при фолликулярной лимфоме (ФЛ) и лимфоме клеток маргинальной зоны (ЛМЗ).

Фармакокинетика:

Леналидомид имеет в своей структуре асимметрический атом углерода, поэтому может существовать в виде двух оптически активных форм: S(-) и R(+). Леналидомид представляет собой рацемическую смесь. Леналидомид обычно лучше растворяется в органических растворителях, но имеет наилучшую растворимость в 0.1N буферном растворе соляной кислоты.

Всасывание

После приема внутрь натощак здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается, при этом максимальная концентрация достигается через 0.5-2 ч после однократного приема. У пациентов, а также здоровых добровольцев максимальная концентрация (Сmах) и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) возрастают пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы препарата не приводят к его кумуляции (накоплению). В плазме крови относительные экспозиции S- и R энантиомеров леналидомида составляют примерно 56% и 44%. соответственно. Применение препарата с пищей с высоким содержанием жиров и высоким содержанием углеводов у здоровых добровольцев понижает степень всасывания, что приводит к уменьшению AUC примерно на 20%, а Сmах на 50% в плазме крови. Однако в основных КИ препарата при лечении ММ и МДС, в которых были установлены эффективность и безопасность леналидомида. пациенты принимали препарат независимо от приема пищи. Таким образом, леналидомид можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Результаты популяционного анализа фармакокинетических данных показали, что скорость всасывания леналидомида после приема внутрь аналогична у пациентов с ММ, МДС и МКЛ.

Распределение

In vitro связь (14С)-леналидомида с белками плазмы крови была низкой, и в среднем составляла 23% и 29% у пациентов с ММ и здоровых добровольцев, соответственно. Леналидомид присутствует в семенной жидкости (< 0,01 % от дозы) после приема его в дозе 25 мг в сутки (мг/сут). но не определяется в семенной жидкости здоровых добровольцев спустя 3 дня после прекращения приема препарата (см. "Особые указания").

Метаболизм и выведение

Результаты исследований метаболизма in vitro указывают, что изоферменты системы цитохрома Р450 не принимают участия в метаболизме леналидомида у человека, поэтому метаболические лекарственные взаимодействия при совместном применении леналидомида и препаратов, ингибирующих изоферменты системы цитохрома Р450. маловероятны. Результаты исследований in vitro демонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферменты CYP1A2. CYP2C9. CYP2C19. CYP2D6. CYP2E1. CYP3A или UGT1A1. Таким образом, маловероятно, что леналидомид будет способствовать развитию любых клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном назначении с субстратами этих изоферментов.

По данным исследований in vitro леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP). переносчиков белка множественной лекаретвенной устойчивости (MRP) MRP1. MRP2 или MRP3. переносчиков органических анионов (OAT) ОАТ1 и ОАТЗ. полипептида-переносчика органических анионов 1В1 (ОАТР1В1). переносчиков органических катионов (ОСТ) ОСТ1 и ОСТ2. белка экструзии лекарственных препаратов и токсинов (MATE) МАТЕ1 и оригинальных переносчиков органических катионов (OCTN) OCTN1 и OCTN2.

Исследования in vitro показали, что леналидомид не оказывает ингибирующего действия на экспортирующую помпу солей желчных кислот (BSEP). BCRP, MRP2. ОАТ1. ОАТЗ. ОАТР1В1. ОАТР1ВЗ и ОСТ2.

Большая часть леналидомида выводится ночками. Вклад почечной экскреции в общий клиренс у пациентов с нормальной функцией почек составлял 90 %. а 4% леналидомида выводилось кишечником.

Леналидомид практически не метаболизируется в организме, так как 82% его дозы выделяется почками в неизмененном виде. Еидрокси-леналидомид и N-ацетил- леналидомид составляют 4.59% и 1.83% от экскретированной дозы, соответственно. Почечный клиренс леналидомида превышает скорость гломерулярной фильтрации, таким образом, процесс выведения имеет, в некоторой степени, и активный характер. При приеме в дозах 5-25 мг/сут период полувыведения препарата составляет примерно 3 ч у здоровых добровольцев и от 3 до 5 ч у пациентов с ММ. МДС и МКЛ.

Пожилые пациенты

Специальных КИ для оценки фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов не проводилось. Популяционный анализ, в который были включены фармакокинетические данные пациентов в возрасте от 39 до 85 лет. не выявил влияния возраста на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме). Учитывая повышенную вероятность нарушения функций почек в пожилом возрасте, следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне проведения терапии.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика леналидомида изучалась у пациентов с почечной недостаточностью, вызванной незлокачественными причинами. В этом исследовании для оценки функции почек использовали два метода: измерение почечного клиренса креатинина (КК) в течение 24 ч и расчет КК по формуле Кокрофта-Голта. Результаты показали пропорциональное снижение общего клиренса препарата по мере снижения функции почек (< 50 мл/мин), в результате приводившее к повышению AUC. Значения AUC повышались примерно в 2.5, 4 и 5 раз у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести и терминальной стадией почечной недостаточности (TCTIH). соответственно, по сравнению с группой, объединяющей пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести. Период полувыведения леналидомида повышался примерно с 3.5 ч (у пациентов с КК > 50 мл/мин) до более 9 ч (у пациентов с КК < 50 мл/мин). При этом почечная недостаточность не влияла на абсорбцию леналидомида при приеме внутрь. Значения Сmах не различались у здоровых добровольцев и пациентов с почечной недостаточностью. Примерно 30% препарата выводилось из организма в ходе 4 часового сеанса диализа. Рекомендации по изменению дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью приведены в разделе "Способ применения и дозы".

Печеночная недостаточность

Популяционный анализ фармакокинетических данных пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (N=16. общий билирубин в 1-1.5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН) или ACT > ВГН) показал отсутствие влияния печеночной недостаточности легкой степени тяжести на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме). Данных в отношении пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести не получено.

Другие внутренние факторы

Популяционный анализ фармакокинетических данных показал отсутствие клинически значимого влияния массы тела (33-135 кг), пола, расы и вида онкогематологического заболевания (ММ. МДС или МКЛ) на клиренс леналидомида у взрослых пациентов.

Доклинические данные по безопасности

По результатам исследования острой токсичности минимальные летальные дозы леналидомида после введения внутрь составляли > 2000 мг/кг/сут у грызунов. Повторное пероральное введение препарата в дозах 75. 150 и 300 мг/кг/сут крысам в течение 26 недель вызывало обратимое, связанное с терапией повышение минерализации почечной лоханки при введении всех 3 доз. наиболее заметное у самок. Доза препарата, не приводящая к развитию наблюдаемых нежелательных эффектов (NOAEL). составляла менее 75 мг/кг/сут, что примерно в 25 раз выше значения ежедневной экспозиции у человека, исходя из значения AUC. Повторное пероральное введение леналидомида обезьянам в дозах 4 и 6 мг/кг/сут в течение 20 недель приводило к гибели животных и развитию значимой токсичности (заметная потеря веса тела, уменьшение числа эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, геморрагии во многих органах, воспаление слизистой оболочки желудочно- кишечного тракта (ЖКТ). атрофия лимфатической системы и костного мозга). Повторное пероральное введение обезьянам леналидомида в дозах 1 и 2 мг/кг/сут в период до 1 года приводило к развитию обратимых изменений клеточного содержимого костного мозга, незначительному уменьшению соотношения миелоидных/эритроидных клеток и атрофии вилочковой железы. Незначительное снижение количества лейкоцитов отмечено при применении дозы леналидомида 1 мг/кг/сут. которая соответствует такой же дозе для человека, исходя из сравнений AUC.

В исследованиях мутагенности in vitro (тест оценки обратных мутаций на бактериях, анализ хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови человека, генотоксический тест на клетках мышиной лимфомы, исследование трансформации клеток эмбриона сирийского хомячка) и in vivo (микроядерный тест на крысах) не отмечено влияния препарата на генетическом или хромосомном уровне. Исследования канцерогенное препарата не проводили.

Исследования токсического влияния препарата на развитие эмбриона/плода ранее проводились на кроликах. В этих исследованиях кроликам внутрь вводили препарат в дозах 3. 10 и 20 мг/кг/сут. После применения препарата в дозах 10 и 20 мг/кг/сут отмечали дозозависимую агенезию средней доли легкого, а при введении дозы 20 мг/кг/сут - смещение почек. Хотя эти неблагоприятные явления наблюдались при применении доз, токсичных для беременных самок, они могут быть обусловлены прямым воздействием препарата. На фоне применения препарата в дозах 10 и 20 мг/кг/сут также отмечали изменения скелета и мягких тканей плода.

Срок годности

2 года.

Не применять после истечения срока годности.

Условия хранения

При температуре не выше 25 град.С. Хранить в недоступном для детей месте!

Не найдено в аптеках города

Наличие в аптеках

В наличии в 1 аптеках

Нет ни в одной аптеке

Инструкция

Инструкция (общая) по применению лекарственного препарата Мулмилида (Леналидомид)

Общие сведения

Состав

Показания к применению

Противопоказания

С осторожностью

Применение при беременности и кормлении грудью

Способ применения и дозы

Побочные действия

Особые указания

Передозировка

Лекарственное взаимодействие

Фармакологические свойства

Срок годности

Условия хранения

Аналоги

С таким же действующим веществом

С другим действующим веществом

Ландотекс

Леналидомид

Ревлимид

Имновид

Норсприлан

Оренсия

Пирфаспек

Пирфенидон

Рапамун

Симулект

Синагис

Тофара

Тофацитиниб

Элизария

Эсбриет

Яквинус

Товары