Имновид

Имновид

Помалидомид (Pomalidomidum)

другие иммунодепрессанты, иммуномодулирующее средство

Капсулы 1 мг: - желатиновые капсулы № 4 с темно-синей непрозрачной крышечкой с нанесенной на ней маркировкой белыми чернилами "POML" и желтым непрозрачным корпусом с нанесенной на нем маркировкой черными чернилами "1 mg"; содержимое капсул - порошок желтого цвета.

Капсулы 3 мг: - желатиновые капсулы № 2 с темно-синей непрозрачной крышечкой с нанесенной на ней маркировкой белыми чернилами "РОМL" и зеленым непрозрачным корпусом с нанесенной на нем маркировкой белыми чернилами "3 mg"; содержимое капсул - порошок желтого цвета.

Капсулы 4 мг: - желатиновые капсулы № 2 с темно-синей непрозрачной крышечкой с нанесенной на ней маркировкой белыми чернилами "РОМL" и синим непрозрачным корпусом с нанесенной на нем маркировкой белыми чернилами "4 mg"; содержимое капсул - порошок желтого цвета.

L04AX06. Помалидомид

1 капсула дозировкой 1 мг содержит:

- действующее вещество: помалидомид 1,0 мг;

- вспомогательные вещества: маннитол, крахмал прежелатинизированный, натрия стеарил фумарат;

- оболочка капсулы:

- - крышечка - желатин, титана диоксид, индигокармин (Е132), белые чернила*;

- - корпус - желатин, титана диоксид, железа (III) оксид желтый (Е172), черные чернила*.

1 капсула дозировкой 3 мг содержит:

- действующее вещество: помалидомид 3,0 мг;

- вспомогательные вещества: маннитол, крахмал прежелатинизированный, натрия стеарил фумарат;

- оболочка капсулы:

- - крышечка - желатин, титана диоксид, индигокармин (Е132), белые чернила*;

- - корпус - желатин, титана диоксид, железа (III) оксид желтый (Е172), индигокармин (Е132), белые чернила*.

1 капсула дозировкой 4 мг содержит:

- действующее вещество: помалидомид 4,0 мг;

- вспомогательные вещества: маннитол, крахмал прежелатинизированный, натрия стеарил фумарат;

- оболочка капсулы:

- - крышечка - желатин, титана диоксид, индигокармин (Е132), белые чернила*;

- - корпус - желатин, титана диоксид, бриллиантовый синий FCF (E133), белые чернила*.

- *состав чернил для маркировки капсулы (%, по массе):

- - белые чернила - шеллак (0,45% раствор в этаноле); титана диоксид Е171: симетикон: пропиленгликоль Е1520; аммония гидроксид (28% раствор) Е527; изопропанол; н-бутанол;

- - черные чернила - шеллак (0,45% раствор в этаноле); пропиленгликоль Е1520; аммония гидроксид (28% раствор) Е527; изопропанол; н-бутанол; железа оксид черный Е172: этанол безводный, вода очищенная.

Имновид в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, получивших не менее двух предшествующих курсов лечения, включавших как леналидомид, так и бортезомиб, и у которых отмечалось прогрессирование заболевания на фоне последнего лечения.

- - Повышенная чувствительность к помалидомиду или любым другим компонентам препарата

- - Беременность и период грудного вскармливания

- - Для женщин: сохраненный детородный потенциал, за исключением случаев, когда соблюдены нее необходимые условия Программы предохранения от беременности (см. "Особые указания").

- - Для мужчин: невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе "Особые указания".

- - Детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).

- - У больных с почечной и/или печеночной недостаточностью (ем. также "Способ применения и дозы"), а также у больных, имеющих тромбоз глубоких вен (в том числе, в анамнезе).

- - У больных с наличием факторов риска тромбоэмболий (заболевания сердца или легких, повышенное артериальное давление или повышенная концентрация холестерина в крови, курильщики).

- - При совместном приеме с препаратами, повышающими риск тромбозов, а именно, с препаратами, обладающими эритропоэтической активностью, и гормонозаместительной терапией (см. также "Побочное действие" и "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

- - У больных с распространенной стадией заболевания и/или высокой опухолевой нагрузкой в связи с потенциальным риском развития синдрома лизиса опухоли (см. "Особые указания").

- - У больных с нейропатией (в том числе и в анамнезе).

Беременность

Помалидомид может обладать тератогенным действием у людей. Препарат противопоказан во время беременности и у женщин с сохраненным детородным потенциалом, за исключением случаев соблюдения всех условий предохранения от беременности (см. "Противопоказания" и "Особые указания").

Период грудного вскармливания

Не установлено, выделяется ли помалидомид с грудным молоком человека. Помалидомид обнаруживался в молоке крыс, которым вводили препарат. Учитывая возможность нежелательного действия помалидомида на новорожденных необходимо прекратить либо грудное вскармливание, либо прием препарата, принимая во внимание важность приема данного лекарственного средства для матери.

Фертильность

У животных помалидомид обладает неблагоприятным влиянием на фертильность и тератогенным эффектом. Помалидомид проникает через плаценту и обнаруживается в крови плода (согласно данным, полученным на кроликах).

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЕНИЯ АВТОМОБИЛЕМ И РАБОТУ С МЕХАНИЗМАМИ

Имновид обладает незначительным или умеренным влиянием на способность управлять автомобилем или механизмами. Некоторые побочные действия препарата Имновид, такие как утомляемость, заторможенность, спутанность сознания и головокружение, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении таких нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения данных видов деятельности.

Для приема внутрь.

Лечение препаратом необходимо начинать и проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении множественной миеломы.

Имновид следует принимать каждый день в одно и то же время. Капсулы нельзя открывать, разламывать или разжевывать. Капсулы препарата Имновид следует проглатывать целиком, запивая водой, вне зависимости от приема пищи. Если пациент забыл принять Имновид в какой-либо день, то на следующий день он должен принять обычную дозу в соответствии с назначением. Больной не должен изменять дозу препарата для восполнения пропущенной накануне дозы.

Рекомендуемая начальная доза препарата Имновид составляет 4 мг внутрь 1 раз в день с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов.

Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг внутрь 1 раз в день в 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла.

Режим дозирования сохраняется или изменяется в зависимости от клинических и лабораторных данных.

Лечение должно быть прекращено при прогрессировании болезни.

Изменение дозы помалидомида или прерывание лечения

Инструкции по прерыванию лечения или изменению дозы помалидомида в связи с нежелательными гематологическими реакциями представлены в таблице ниже:

Инструкция по изменению дозы помалидомида

(pre)+------------------------------------------------------------------------+

(pre)¦ Токсичность ¦ Изменение дозы ¦

(pre)+-----------------------------------+------------------------------------¦

(pre)¦НЕЙТРОПЕНИЯ ¦Прервать лечение помалидомидом,¦

(pre)¦-.- АКН* < 0,5х109/л или фебрильная¦еженедельно выполнять OAK**. ¦

(pre)¦нейтропения температура >/=38,5гр.С¦ ¦

(pre)¦и АКН <1х109/л) ¦ ¦

(pre)+-----------------------------------+------------------------------------¦

(pre)¦-.- АКН восстановилось до значений¦Возобновить лечение помалидомидом в¦

(pre)¦>/=lx109/л ¦дозе 3 мг в день. ¦

(pre)+-----------------------------------+------------------------------------¦

(pre)¦-.- Для каждого последующего¦Прервать лечение помалидомидом ¦

(pre)¦снижения < 0,5х109/л ¦ ¦

(pre)+-----------------------------------+------------------------------------¦

(pre)¦-.- АКН восстановилось до значений¦Возобновить лечение помалидомидом в¦

(pre)¦>/=1х109/л ¦дозе на 1 мг ниже предыдущей. ¦

(pre)+-----------------------------------+------------------------------------¦

(pre)¦ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ ¦Прервать лечение помалидомидом,¦

(pre)¦-.- Количество тромбоцитов¦еженедельно выполнять OAK** ¦

(pre)¦<25х109/л ¦ ¦

(pre)+-----------------------------------+------------------------------------¦

(pre)¦-.- Количество тромбоцитов¦Возобновить лечение помалидомидом в¦

(pre)¦восстановилось до значений¦дозе 3 мг в день. ¦

(pre)¦>/=50х109/л ¦ ¦

(pre)+-----------------------------------+------------------------------------¦

(pre)¦-.- Для каждого последующего¦Прервать лечение помалидомидом ¦

(pre)¦снижения <25х109/л ¦ ¦

(pre)+-----------------------------------+------------------------------------¦

(pre)¦-.- Количество тромбоцитов¦Возобновить лечение помалидомидом в¦

(pre)¦восстановилось до значений¦дозе на 1 мг ниже предыдущей. ¦

(pre)¦>/=50х109/л ¦ ¦

(pre)+------------------------------------------------------------------------+

- *АКН - абсолютное количество нейтрофилов; **ОАК - общий анализ крови.

Для начала нового цикла лечения помалидомидом количество нейтрофилов должно быть >/=1х109/л, а количество тромбоцитов >/=50х109/л.

При нейтропении врач должен рассмотреть возможность применения препаратов фактора роста.

При нежелательных реакциях 3 или 4 степени, связанных с помалидомидом, лечение необходимо приостановить и возобновить в дозе на 1 мг ниже предшествующей, если по оценке лечащего врача тяжесть нежелательного явления снижается до 2 или менее степени.

Если нежелательные реакции сохраняются после снижения дозы до 1 мг, прием препарата следует прекратить.

Инструкция по изменению дозы дексаметазона

(pre)+------------------------------------------------------------------------+

(pre)¦ Токсичность ¦ Изменение дозы дексаметазона ¦

(pre)+-----------------------------------+------------------------------------¦

(pre)¦Диспепсия 1-2 степени ¦Поддерживать дозу и применять¦

(pre)¦ ¦блокаторы гистамина (Н2) или¦

(pre)¦ ¦аналогичные средства. Снизить дозу¦

(pre)¦ ¦на один уровень при сохранении¦

(pre)¦ ¦симптомов. ¦

(pre)+-----------------------------------+------------------------------------¦

(pre)¦Диспепсия >/=3 степени ¦Прервать лечение до ослабления¦

(pre)¦ ¦симптомов. Добавить блокаторы¦

(pre)¦ ¦гистамина (Н2) или аналогичные¦

(pre)¦ ¦средства и снизить дозу на один¦

(pre)¦ ¦уровень при возобновлении лечения. ¦

(pre)+-----------------------------------+------------------------------------¦

(pre)¦Отек >/=3 степени ¦Применять диуретики по необходимости¦

(pre)¦ ¦и снизить дозу на один уровень. ¦

(pre)+-----------------------------------+------------------------------------¦

(pre)¦Спутанность сознания и изменения¦Прервать лечение до разрешения¦

(pre)¦настроения >/=2 степени ¦симптомов. При возобновлении лечения¦

(pre)¦ ¦снизить дозу на один уровень. ¦

(pre)+-----------------------------------+------------------------------------¦

(pre)¦Мышечная слабость >/=2 степени ¦Прервать лечение, пока показатель¦

(pre)¦ ¦мышечной слабости не станет

(pre)¦ ¦степени. При возобновлении лечения¦

(pre)¦ ¦снизить дозу на одни уровень. ¦

(pre)+-----------------------------------+------------------------------------¦

(pre)¦Гипергликемия >/=3 степени ¦Снизить дозу на один уровень.¦

(pre)¦ ¦Применять инсулин или пероральные¦

(pre)¦ ¦гипогликемические средства по¦

(pre)¦ ¦необходимости. ¦

(pre)+-----------------------------------+------------------------------------¦

(pre)¦Острый панкреатит ¦Прекратить лечение дексаметазоном. ¦

(pre)+-----------------------------------+------------------------------------¦

(pre)¦Другие нежелательные явления >/=3¦Прервать лечение дексаметазоном,¦

(pre)¦степени, обусловленные¦пока значения нежелательных явлений¦

(pre)¦дексаметазоном ¦не станут

(pre)¦ ¦лечение, снизив дозу на один¦

(pre)¦ ¦уровень. ¦

(pre)+------------------------------------------------------------------------+

Снижение дозы дексаметазона:

Порядок снижения дозы (пациенты в возрасте

Порядок снижения дозы (пациенты старше 75 лет): начальная доза 20 мг; доза 1 уровня - 12 мг; доза 2 уровня - 8 мг в 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла лечения.

Если токсические явления сохраняются более 14 дней, дозу дексаметазона следует снизить на один уровень.

ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ У ОТДЕЛЬНЫХ ГРУПП ПАЦИЕНТОВ

Дети и подростки

Имновид не рекомендуется для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности.

Пожилые пациенты

Изменение дозы помалидомида у пациентов старше 65 лет не требуется. Для больных старше 75 лет начальная доза дексаметазона составляет 20 мг один раз в 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла лечения.

Нарушения функций почек

Исследования помалидомида у пациентов с почечной недостаточностью не проводились.

Пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <45 мл/мин) не включали в клинические исследования.

Пациентов с почечной недостаточностью следует тщательно наблюдать для своевременного выявления нежелательных реакций.

Нарушения функции печени

Исследования помалидомида у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились, т.к. пациентов, у которых значения общего сывороточного билирубина превышали 2,0 мг%, не включали в клинические исследования. Пациентов с нарушением функций печени необходимо тщательно наблюдать для своевременного выявления нежелательных реакций.

Краткая оценка профиля безопасности

Во время клинических исследований наиболее частыми нежелательными реакциями были нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия (45,7%), нейтропения (45,3%) и тромбоцитопения (27%); среди общих нарушений преобладали утомляемость (28,3%), повышение температуры (21%) и периферические отеки (13%); среди инфекций и паразитарных заболеваний - пневмония (10,7%). Как побочное действие периферическая нейропатия зарегистрирована у 12,3% пациентов, а венозные эмболические и тромботические нарушения (ВЭТН) осложнения - у 3,3% больных. Наиболее частыми нежелательными реакциями 3 или 4 степени были нарушения со стороны крови и лимфатической системы, включая нейтропению (41,7%), анемию (27%) и тромбоцитопению (20,7%); среди инфекций и инвазий - пневмония (9%); среди общих расстройств и нарушений в месте введения препарата - утомляемость (4,7%), повышение температуры (3%) и периферические отеки (1,3%). Наиболее частой серьезной нежелательной реакцией оказалась пневмония (9,3%). Из других серьезных нежелательных реакций зарегистрированы фебрильная нейтропения (4,0%), нейтропения (2,0%), тромбоцитопения (1,7%) в ВЭТН (1,7%).

Нежелательные реакции чаще возникали во время первых двух циклов лечения помалидомидом.

Нежелательные реакции (НЛР), возникавшие у больных при лечении комбинацией помалидомида и дексаметазона, представлены ниже в соответствии с классификацией поражений органов и систем органов MEDDRA с учетом частоты всех НЛР и частоты НЛР 3 или 4 степени тяжести.

Частота НЛР, приведенных ниже, определялась соответственно следующей классификации: очень часто (>/=1/10); часто (>/=1/100, <1/10); нечасто (>/=1/1000, <1/100).

НЛР, зарегистрированные в клинических исследованиях у пациентов с рефрактерной множественной миеломой на фоне терапии помалидомидом и дексаметазоном

(pre)+-----------------------------------------------------------------------+

(pre)¦Системно-органный класс¦ Побочные реакции ¦ Побочные реакции 3-4 ¦

(pre)¦ ¦ (суммарно), частота ¦ степени тяжести, ¦

(pre)¦ ¦ ¦ частота ¦

(pre)+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦

(pre)¦Инфекционные и¦Очень часто: пневмония.¦Часто: нейтропенический¦

(pre)¦паразитарные ¦Часто: нейтропенический¦сепсис, пневмония,¦

(pre)¦заболевания ¦сепсис, ¦бронхопневмония, ОРВИ,¦

(pre)¦ ¦бронхопневмония, ¦острые инфекционные¦

(pre)¦ ¦бронхит, ОРВИ, острые¦заболевания верхних¦

(pre)¦ ¦инфекционные ¦дыхательных путей. ¦

(pre)¦ ¦заболевания верхних¦Нечасто: бронхит. ¦

(pre)¦ ¦дыхательных путей,¦ ¦

(pre)¦ ¦назофарингит. ¦ ¦

(pre)+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны¦Очень часто:¦Очень часто:¦

(pre)¦крови и лимфатической¦нейтропения, ¦нейтропения, ¦

(pre)¦системы ¦тромбоцитопения, ¦тромбоцитопения, ¦

(pre)¦ ¦лейкопения, анемия. ¦анемия. ¦

(pre)¦ ¦Часто: фебрильная¦Часто: фебрильная¦

(pre)¦ ¦нейтропения. ¦нейтропения, ¦

(pre)¦ ¦ ¦лейкопения. ¦

(pre)+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны¦Очень часто: снижение¦Часто: гиперкалиемия,¦

(pre)¦обмена веществ и¦аппетита. ¦гипонатриемия. ¦

(pre)¦питания ¦Часто: гиперкалиемия,¦Нечасто: снижение¦

(pre)¦ ¦гипонатриемия. ¦аппетита. ¦

(pre)+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦

(pre)¦Нарушения психики ¦Часто: спутанность¦Часто: спутанность¦

(pre)¦ ¦сознания. ¦сознания. ¦

(pre)+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны¦Часто: заторможенность,¦Часто: заторможенность.¦

(pre)¦нервной системы ¦периферическая ¦Нечасто: периферическая¦

(pre)¦ ¦сенсорная нейропатия,¦сенсорная нейропатия,¦

(pre)¦ ¦головокружение, тремор.¦головокружение, тремор.¦

(pre)+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны¦Часто: вертиго. ¦Часто: вертиго. ¦

(pre)¦органа слуха и¦ ¦ ¦

(pre)¦лабиринтные нарушения ¦ ¦ ¦

(pre)+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны¦Часто: Тромбоз глубоких¦Нечасто: Тромбоз¦

(pre)¦сосудов ¦вен. ¦глубоких вен. ¦

(pre)+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны¦Очень часто: одышка,¦Часто: одышка. ¦

(pre)¦дыхательной системы,¦кашель. ¦Нечасто: тромбоэмболия¦

(pre)¦органов грудной клетки¦Часто: тромбоэмболия¦легочной артерии,¦

(pre)¦и средостения ¦легочной артерии. ¦кашель. ¦

(pre)+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны¦Очень часто: диарея,¦Часто: диарея, рвота,¦

(pre)¦желудочно-кишечного ¦тошнота, запор. ¦запор. ¦

(pre)¦тракта ¦Часто: рвота. ¦Нечасто: тошнота. ¦

(pre)+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны¦Нечасто: ¦Нечасто: ¦

(pre)¦печени и желчевыводящих¦гипербилирубинемия. ¦гипербилирубинемия. ¦

(pre)¦путей ¦ ¦ ¦

(pre)+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны¦Часто: сыпь, кожный¦Часто: сыпь. ¦

(pre)¦кожи и подкожных тканей¦зуд. ¦ ¦

(pre)+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны¦Очень часто: боль в¦Часто: боль в костях. ¦

(pre)¦скелетно-мышечной и¦костях, мышечные¦Нечасто: мышечные¦

(pre)¦соединительной ткани ¦спазмы. ¦спазмы. ¦

(pre)+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны¦Часто: почечная¦Часто: почечная¦

(pre)¦почек и мочевыводящих¦недостаточность, ¦недостаточность. ¦

(pre)¦путей ¦задержка мочи. ¦Нечасто: задержка мочи.¦

(pre)+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦

(pre)¦Нарушении со стороны¦Часто: боли в области¦Часто: боли в области¦

(pre)¦половых органов и¦малого таза. ¦малого таза. ¦

(pre)¦молочных желез ¦ ¦ ¦

(pre)+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦

(pre)¦Общие расстройства и¦Очень часто:¦Часто: утомляемость,¦

(pre)¦нарушения в месте¦утомляемость, повышение¦повышение температуры,¦

(pre)¦введения ¦температуры, ¦периферические отеки. ¦

(pre)¦ ¦периферические отеки. ¦ ¦

(pre)+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦

(pre)¦Лабораторные и¦Часто: нейтропения,¦Часто: нейтропения,¦

(pre)¦инструментальные данные¦лейкопения, ¦лейкопения, ¦

(pre)¦ ¦тромбоцитопения, ¦тромбоцитопения, ¦

(pre)¦ ¦повышение активности¦повышение активности¦

(pre)¦ ¦аланинаминотрансферазы.¦аланинаминотрансферазы.¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------+

ОПИСАНИЕ ОТДЕЛЬНЫХ ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЙ

Тератогенность

Помалидомид структурно сходен с талидомидом, известным тератогеном для человека, который вызывает тяжелые, угрожающие жизни врожденные дефекты. Обнаружено тератогенное действие помалидомида в период основного органогенеза при его применении у крыс и кроликов. При применении помалидомида во время беременности у людей вероятно проявление его тератогенного действия (см. "Противопоказания" и "Особые указания").

Нейтропения и тромбоцитопения

Нейтропения была зарегистрирована у 45,3% пациентов, получающих помалидомид в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе (Pom + LD-Dex). Нейтропения 3 или 4 степени тяжести возникала у 41,7% больных, принимавших Роm + LD-Dеx, при этом нейтропения редко была серьезной (2,0% больных), не приводила к прекращению лечения, была причиной перерыва в лечении у 21,0% пациентов и причиной снижения дозы у 7,7% больных.

Фебрильная нейтропения (ФН) была отмечена у 6,7% больных на фоне Pom+LD-Dex. Все проявления были 3 и 4 степени тяжести. ФН признана серьезной у 4,0% пациентов, была причиной перерыва в лечении у 3,7% больных, причиной снижения дозы - у 1,3% пациентов. Ни у одного пациента лечение полностью не прекращалось.

Тромбоцитопения была зарегистрирована у 27,0% больных, получавших Pom + LD-Dex. Тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести была у 20,7% больных, при этом тромбоцитопения расценена как серьезная у 1,7% пациентов, стала причиной снижения дозы у 6,3%, перерыва в лечении - у 8% и прекращения лечения - у 0,7% больных.

Инфекции

Инфекции оказались наиболее частым негематологическим проявлением токсичности: они зарегистрированы у 55,0% больных при лечении Pom + LD-Dex. Примерно половина этих инфекций была 3 или 4 степени тяжести. Наиболее частыми осложнениями были пневмония и инфекции верхних дыхательных путей (у 10,7% и 9,3% больных, соответственно). В 24,3% случаев инфекции были серьезными, и у 2,7% больных оказались фатальными (5 степень тяжести). Инфекции потребовали прекращения лечения у 2,0% больных, прерывания лечения - у 14,3%, и снижения дозы - у 1,3% пациентов.

Тромбоэмболические осложнения

Венозные эмболические или тромботические осложнения (ВЭТО) выявлены у 3,3% больных, получавших Роm + LD-Dex. Эти осложнения 3 или 4 степени тяжести отмечены у 1,3% больных, у 1,7% больных ВЭТО признаны серьезными. ВЭТО не сопровождались фатальным исходом и не требовали прекращения лечения.

Профилактическое применение ацетилсалициловой кислоты (или других антикоагулянтов у пациентов с высоким риском) было обязательным. При отсутствии противопоказаний рекомендовалось также лечение антикоагулянтами.

Периферическая нейропатия

Периферическая нейропатия, в основном 1 или 2 степени тяжести, отмечалась у 12,3% больных при лечении Pom + LD-Dex. Реакции 3 или 4 степени тяжести зарегистрированы у 1,0% больных.

Серьезных периферических нейропатий не развивалось, а лечение в этой связи было прекращено у 0,3% пациентов.

Медиана времени до манифестации периферической нейропатии составляла 2,1 недели, при колебаниях от 0,1 до 48,3 недель.

Медиана времени до разрешения этого осложнения составляла 22,4 недели.

Лечение препаратом Имновид необходимо начинать и проводить под наблюдением опытного гематолога или химиотерапевта.

ПРОГРАММА ПРЕДОХРАНЕНИЯ ОТ БЕРЕМЕННОСТИ

Неукоснительное соблюдение всех требований Программы предохранения от беременности должно распространяться на всех пациентов, если достоверно не доказано отсутствие у них детородного потенциала.

ДЛЯ ЖЕНЩИН БЕЗ ДЕТОРОДНОГО ПОТЕНЦИАЛА:

Женщина-пациент или женщина, сексуальный партнер мужчины-пациента, НЕ считаются способными к деторождению при наличии хотя бы одного из перечисленных факторов:

- - Возраст >/=50 лет и длительность естественной аменореи >/= 1 года*

- - Ранняя недостаточность яичников, подтвержденная врачом-гинекологом

- - Двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе

- - Генотип XY, синдром Тернера, анатомический дефект матки

* Аменорея вследствие противоопухолевой терапии или в период грудного вскармливания не исключает наличие детородного потенциала.

Консультирование

Применение помалидомида у женщин с сохраненным детородным потенциалом противопоказано в случае, если неверно одно из следующих утверждений:

Женщина должна

- - понимать возможность тератогенного действия помалидомида на плод

- - понимать необходимость постоянного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и 4 недель после окончания лечения помалидомидом

- - даже в случае аменореи соблюдать все правила эффективной контрацепции

- - быть способной к соблюдению всех правил эффективной контрацепции

- - знать и понимать возможные последствия в случае наступления беременности на фоне приема помалидомида, а также необходимость срочного обращения за консультацией при подозрении на наступившую беременность

- - понимать необходимость соблюдения всех правил эффективной контрацепции на фоне помалидомида, прием которого можно начинать сразу после получения отрицательных результатов теста на беременность

- - осознавать необходимость проведения теста на беременность и выполнять его каждые 4 недели

- - подтвердить, что понимает риск и необходимые меры предосторожности, связанные с приемом помалидомида

Врач должен убедиться, что женщина с сохраненным детородным потенциалом:

- - соответствует всем условиям Программы предупреждения беременности, включая адекватный уровень понимания ее требований

- - согласна с вышеперечисленными условиями.

ПРИМЕНЕНИЕ У МУЖЧИН:

Данные изучения фармакокинетики помалидомида у мужчин-добровольцев свидетельствуют о том, что помалидомид может содержаться в семенной жидкости пациента. В качестве меры предосторожности все мужчины, принимающие помалидомид, должны соблюдать следующие условия:

Мужчина должен

- - понимать возможный риск тератогенного действия помалидомида при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным детородным потенциалом

- - понимать необходимость использования презервативов при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным детородным потенциалом, не использующей надежные методы контрацепции, в период лечения и в течение 7 дней после приостановки и/или завершения лечения. Даже после вазектомии мужчина должен использовать презерватив при сексуальном контакте с беременной женщиной, поскольку и в отсутствие сперматозоидов его семенная жидкость может содержать помалидомид.

- - понимать, что если его партнерша забеременела во время его лечения помалидомидом или в течение 7 дней после прекращения терапии помалидомидом, он должен сразу же проинформировать об этом своего лечащего врача, а его партнерше рекомендуется обратиться к врачу-тератологу для обследования и консультации.

ПРАВИЛА КОНТРАЦЕПЦИИ:

ЖЕНЩИНЫ С СОХРАНЕННЫМ ДЕТОРОДНЫМ ПОТЕНЦИАЛОМ - должны использовать один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и в течение 4 недель после окончания лечения помалидомидом даже в случае перерыва в лечении. Исключение составляют пациентки, которые на протяжении длительного времени полностью воздерживаются от сексуальных отношений, что подтверждается ежемесячно. Если пациентке не подобран эффективный метод контрацепции, ее необходимо направить к гинекологу для подбора метода контрацепции и начала его применения.

К примерам высокоэффективных методов контрацепции относят:

- - Подкожные гормональные импланты.

- - Внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел.

- - Депо-препараты медроксипрогестерон ацетата.

- - Перевязку маточных труб.

- - Сексуальные отношения с партнером, перенесшим вазэктомию; вазэктомия подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости.

- - Прогестерон-содержащие таблетки, ингибирующие овуляцию (например, дезогестрел).

Прием комбинированных пероральных контрацептивов не рекомендован больным множественной миеломой в связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений на фоне лечения помалидомидом и дексаметазоном. Если пациентка использует комбинированные пероральные контрацептивы, ее следует перевести на один из эффективных методов контрацепции, перечисленных выше. Повышенный риск развития тромбоэмболии сохраняется в течение 4-6 недель после прекращения приема комбинированных противозачаточных средств. Эффективность гормональных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона.

Подкожные гормональные импланты или внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел, связаны с повышенным риском инфекционных осложнений в момент их установки и с нерегулярными влагалищными кровотечениями. Пациенткам с нейтропенией, использующим эти способы контрацепции, следует профилактически назначать антибиотики.

Использование внутриматочных систем, выделяющих медь, как правило, не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность нейтропении или тромбоцитопении.

Тесты на беременность

В соответствии с принятой практикой, тесты на беременность с минимальной чувствительностью 25 мМЕ/мл должны проводиться под контролем врача всеми женщинами с сохраненным детородным потенциалом, включая тех, которые полностью и длительно воздерживаются от сексуальных отношений.

Согласно рекомендациям, проведение теста на беременность, назначение и выдача препарата должны проводиться в одни и тот же день. Женщина с сохраненным детородным потенциалом должна получить помалидомид не позднее 7 дней после назначения лечения.

До начала лечения

После того как пациентка использовала эффективный метод контрацепции в течение 4 или более недель, тест выполняется под контролем лечащего врача в день назначения помалидомида или за 3 дня до визита к лечащему врачу. Тест должен подтвердить отсутствие у пациентки беременности на момент начала приема помалидомида.

Во время и после лечения

Тест на беременность под наблюдением врача следует повторять каждые 4 недели, включая 4 недели после окончания лечения. Тесты выполняются в день визита или в течение 3 дней перед визитом к лечащему врачу.

МУЖЧИНЫ

Помалидомид обнаруживается в семенной жидкости человека в ходе лечения этим препаратом. В качестве меры предосторожности и принимая во внимание те группы пациентов, у которых возможна пролонгация времени элиминации препарата, как, например, пациенты с почечной недостаточностью, все мужчины, принимающие помалидомид, включая перенесших вазэктомию, должны пользоваться презервативами в течение всего курса лечения, во время перерывов в лечении и в течение 7 дней после прекращения лечения, если их партнерша - беременная женщина или женщина с сохраненным детородным потенциалом, не пользующаяся контрацепцией.

Пациентам не разрешается быть донорами крови, семени или спермы на протяжении всего времени лечения (включая перерывы в лечении) и в течение 7 дней после завершения приема помалидомида.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Пациенты не должны передавать препарат другим лицам. По окончании лечения неиспользованный препарат рекомендуется возвратить в медицинское учреждение. Пациентам не разрешается быть донорами крови, семени или спермы на протяжении всего времени лечения (включая перерывы в лечении) и в течение 7 дней после завершения приема помалидомида.

ОБУЧАЮЩИЕ МАТЕРИАЛЫ, ОГРАНИЧЕНИЯ В НАЗНАЧЕНИИ И ВЫДАЧЕ ПРЕПАРАТА

Чтобы помочь пациентам избежать воздействия помалидомида на плод, владелец регистрационного удостоверения предоставит медицинскому персоналу обучающие материалы по мерам предосторожности в отношении вероятной тератогенности помалидомида, способам контрацепции перед началом терапии и руководство по проведению необходимых тестов на беременность. Врач должен информировать пациента о возможном тератогенном риске помалидомида и строгих мерах по предупреждению беременности в соответствии с Программой предохранения от беременности, и обеспечить пациента обучающей брошюрой, карточкой пациента и/или эквивалентным инструментом в соответствии с национальной системой карточек пациентов. Контролируемая система распределения включает использование карточек пациентов и/или эквивалентного инструмента для контроля назначений и/или выдачи препарата и сбора подробных данных, относящихся к назначениям, с целью тщательного мониторирования случаев применения по показаниям, не зарегистрированным в Российской Федерации.

Проведение теста на беременность, назначение и выдачу препарата рекомендуется проводить в один день. Выдача помалидомида женщинам с сохраненным детородным потенциалом должна происходить не позже 7 дней после назначения терапии и получения отрицательного результата теста на беременность, выполненного под наблюдением врача.

Выдача препарата женщинам с сохраненным детородным потенциалом должна производиться не более чем на 4 недели лечения, всем остальным категориям пациентов - не более чем на 12 недель.

Гематологические осложнения

У больных рецидивирующей/резистентной множественной миеломой в группе нежелательных явлений 3 или 4 степени тяжести наиболее часто регистрируется нейтропения; следующие по частоте - анемия и тромбоцитопения. У больных необходимо мониторировать нежелательные гематологические реакции, особенно нейтропению. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать о повышении температуры. Врачи должны наблюдать за больными в отношении симптомов повышенной кровоточивости, включая носовые кровотечения, особенно при сопутствующей терапии препаратами, повышающими риск кровотечений. Полный анализ крови необходимо выполнить до начала лечения, затем еженедельно - в течение первых 8 недель, далее - 1 раз в месяц. Может потребоваться изменение дозы помалидомида (см. "Способ применения и дозы"), применение кровезаменителей и/или препаратов фактора роста.

Тромбоэмболические осложнения

У больных при лечении помалидомидом в комбинации с десаметазоном развивались венозные тромбоэмболические осложнения (в основном тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии - ТЭЛА) и артериальные тромботические нарушения. Больные с наличием факторов риска тромбоэмболии, включая предшествующие тромбозы, должны находиться под тщательным наблюдением. Необходимо предпринять все возможные меры для минимизации факторов риска (например, курение, гипертензия, гиперлипидемия). Больные и врачи должны следить за признаками и симптомами тромбоэмболий. Больных необходимо предупредить, что им следует обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов, как одышка, боли в груди, отеки рук и ног. При отсутствии противопоказаний рекомендуется лечение антикоагулянтами (такими как ацетилсалициловая кислота, варфарин, гепарин или клопидогрель), особенно у больных с дополнительными факторами риска тромбоза.

Решение о проведении профилактических мероприятий принимается после тщательной оценки факторов риска у каждого больного. В клинических исследованиях больные профилактически получали ацетилсалициловую кислоту или другую противотромботическую терапию.

Применение эритропоэтических средств сопровождается риском тромботических осложнений, включая тромбоэмболии. Следовательно, эритропоэтические препараты, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоэмболий, должны применяться с осторожностью.

Периферическая нейропатия

Больных с периферической нейропатией >2 степени тяжести не включали в клинические исследования помалидомида. При решении вопроса о назначении лечения помалидомидом таким больным нужно проявлять осторожность.

Выраженное нарушение функций сердца

Больных с выраженными нарушениями функций сердца (застойная сердечная недостаточность [Класс III или IV по NYHA]; инфаркт миокарда в течение 12 месяцев до начала исследования; нестабильная или плохо контролируемая стенокардия) не включали в клинические исследования помалидомида. При решении вопроса о назначении лечения помалидомидом таким больным нужно проявлять осторожность.

Синдром лизиса опухоли

Наибольший риск синдрома лизиса опухоли имеется у больных с большой опухолевой нагрузкой на момент начала лечения. За этими больными должно быть организовано тщательное наблюдение с применением соответствующих профилактических мер.

Первичные опухоли другой локализации

Образование первичных злокачественных опухолей другой локализации зарегистрировано у больных, получавших помалидомид. Врач должен тщательно обследовать больных до и во время лечения с помощью стандартных методов скрининга новообразований для выявления первичной опухоли другой локализации, и, при необходимости, назначить соответствующее лечение.

Аллергические реакции

Больных с серьезными аллергическими реакциями на талидомид или леналидомид в анамнезе не включали в клинические исследования помалидомида. Такие больные могут иметь повышенный риск развития реакций гиперчувствительности и не должны получать помалидомид.

Головокружение и спутанность сознания

Имеются сообщения о возникновении головокружений и спутанности сознания на фоне помалидомида. Больным следует избегать ситуаций, когда головокружение и спутанность сознания могут представлять проблему, и не принимать другие лекарственные средства, которые могут вызывать такие же нарушения, без предварительной медицинской консультации.

Меры предосторожности при утилизации и обращении

Капсулы нельзя раскрывать или разламывать. При попадании порошка помалидомида на кожу, ее необходимо немедленно промыть водой с мылом. При контакте помалидомида со слизистыми оболочками, их следует тщательно промыть водой.

Неиспользованный лекарственный препарат и загрязненные им материалы должны быть утилизированы в соответствии с установленными требованиями. По окончании лечения неиспользованный препарат рекомендуется возвратить в медицинское учреждение.

Имновид в высоких однократных дозах до 50 мг у здоровых добровольцев и в дозах 10 мг при повторных ежедневных приемах у пациентов с множественной миеломой не вызывал серьезных нежелательных явлений, обусловленных передозировкой.

Специфические рекомендации по лечению передозировки помалидомида отсутствуют. Неизвестно, поддается ли помалидомид и его метаболиты диализу. В случае передозировки рекомендуется поддерживающая терапия.

Влияние препарата Имновид на другие лекарственные препараты

Считается, что помалидомид не вызывает клинически значимых фармакокинетических лекарственных взаимодействий, связанных с угнетением или индукцией изоферментов цитохрома Р450, или активацией или угнетением транспортных систем, при совместном применении с субстратами этих ферментов или транспортерами. Возможность таких лекарственных взаимодействий, включая влияние помалидомида на фармакокинетику комбинированных пероральных контрацептивов, клинически не оценивалась (см. "Побочное действие" и "Особые указания").

Влияние других лекарственных препаратов на Имновид

Помалидомид частично метаболизируется изоферментами CYP1A2 и CYP3A4/5 и является субстратом для Р-гликопротеина. Комбинированное применение помалидомида с активным ингибитором CYP3A4/5 и P-gp кетоконазолом или с мощным индуктором CYP3A4/5 карбамазепином клинически значимо не влияло на действие помалидомида. Совместное применение активного ингибитора CYP1A2 флувоксамина в присутствии кетоконазола увеличивало воздействие помалидомида на 104% при 90% доверительном интервале [88% - 122%] в сравнении с комбинацией помалидомид-кетоконазол. Если активный ингибитор CYP1A2 (напр., ципрофлоксацин, эноксацин и флувоксамин) применяют совместно с помалидомидом, то у таких больных необходимо тщательно мониторировать нежелательные явления.

Дексаметазон

Комбинированная терапия помалидомидом в повторных дозах до 4 мг и дексаметазоном в дозах 20 - 40 мг (слабый-умеренный индуктор некоторых ферментов CYP, включая CYP3A) у больных с множественной миеломой не сопровождалась нарушением фармакокинетики помалидомида по сравнению с монотерапией помалидомидом.

Влияние дексаметазона на варфарин не изучено, поэтому рекомендуется тщательно мониторировать концентрацию варфарина на фоне комбинированной терапии.

Механизм действия

Помалидомид обладает прямой антимиеломной тумороцидной активностью, демонстрирует иммуномодулирующее действие и угнетает стромальные клетки, поддерживающие рост опухолевых клеток миеломы. Помалидомид избирательно угнетает пролиферацию и вызывает апоптоз гематопоэтических клеток опухоли. Кроме того, помалидомид угнетает пролиферацию линий клеток множественной миеломы, устойчивых к леналидомиду, и обладает синергизмом с дексаметазоном по способности вызывать апоптоз как чувствительных, так и устойчивых к леналидомиду линий опухолевых клеток. Помалидомид усиливает клеточный иммунитет с участием Т-клеток и природных киллеров и угнетает образование провоспалительных цитокинов (напр., фактора некроза опухоли-альфа TNF-альфа, и интерлейкина-6, IL-6) моноцитами. Помалидомид также тормозит ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию клеток эндотелия.

Абсорбция.

После однократного приема внутрь величина всасывания помалидомида составляет не менее 73% и его максимальная концентрация в плазме крови (Сmaх) достигается через 2-3 часа. Системное воздействие помалидомида (по показателю AUC, площадь под кривой "концентрация-время") возрастает почти линейно и пропорционально дозе. При многократном дозировании степень накопления помалидомида составляет 27-31% по AUC.

При совместном приеме с высококалорийной пищей со значительным содержанием жиров скорость всасывания помалидомида замедляется, значение Сmaх снижается примерно на 25%, но общее всасывание практически не изменяется, величина AUC уменьшается всего на 8%. Поэтому помалидомид можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Распределение.

Средний кажущийся объем распределения (Vd/F) помалидомида при равновесной концентрации находится в пределах 62-138 л. После применения помалидомида в течение 4 дней по 2 мг в день он обнаруживается в семенной жидкости здоровых добровольцев в концентрации примерно 67% от уровня в плазме крови, который достигается через 4 часа (примерное Tmaх) после приема препарата. In vitro связывание энантиомеров помалидомида с белками плазмы крови человека находится в пределах от 12% до 44% и не зависит от концентрации.

Биотрансформация.

У здоровых добровольцев после однократного приема внутрь [14С]-помалидомида (2 мг) основным компонентом в крови был помалидомид (примерно 70% от уровня радиоактивности плазмы).

Количество метаболитов не превышало 10% относительно исходного соединения или общего уровня радиоактивности плазмы.

Гидроксилирование с последующей глюкуронизацией или гидролизом является основным метаболическим путем. In vitro изоферменты системы цитохрома Р450, CYP1A2 и CYP3A4, оказались главными ферментами, участвующими в гидроксилировании помалидомида. Меньшее значение имели изоферменты CYP2C19 и CYP2D6. Помалидомид является также субстратом Р-гликопротеина in vitro. Комбинированное применение помалидомида с активным ингибитором CYP3A4/5 и P-gp кетоконазолом или с мощным индуктором CYP3A4/5 карбамазепином не оказывало клинически значимого эффекта на экспозицию помалидомида. Совместное применение активного ингибитора CYP1A2 флувоксамина в присутствии кетоконазола увеличивало воздействие помалидомида на 104% при 90% доверительном интервале [88% - 122%] в сравнении с комбинацией помалидомид-кетоконазол. Если совместно с помалидомидом применяется активный ингибитор CYP1A2 (напр., ципрофлоксацин, эноксацин и флувоксамин), пациентов следует тщательно наблюдать для своевременного выявления нежелательных лекарственных реакций (НЛР).

На основании данных in vitro помалидомид не индуцирует и не угнетает изоферменты системы цитохрома Р450, не ингибирует другие изученные транспортеры лекарственных веществ. При комбинировании помалидомида с субстратами таких путей клинически значимые лекарственные взаимодействия маловероятны.

Выведение.

Средний период полувыведения помалидомида из плазмы крови составляет 9,5 часов у здоровых добровольцев и 7,5 часов у пациентов с множественной миеломой. Средний общий клиренс (CL/F) препарата составляет приблизительно 7-10 л/ч.

У здоровых добровольцев после однократного приема внутрь [14С]-помалидомида (2 мг) примерно 73% и 15% радиоактивной дозы выводилось через почки и кишечник. При этом около 2% и 8% дозы помалидомида с углеродной меткой выводилось через почки и кишечник в неизмененном виде.

Помалидомид в значительной степени подвергается биотрансформации, и образующиеся метаболиты выводятся, преимущественно, через почки. Три основных метаболита, образовавшиеся в результате гидролиза или гидроксилирования с последующей глюкуронизацией, составляют, соответственно, 23%, 17% и 12% от общего содержания метаболитов в моче.

Количество метаболитов, образовавшихся с участием цитохрома Р450, составило примерно 43% от уровня общей радиоактивности, а не-CYP зависимых гидролитических метаболитов - 25%. В неизмененном виде выводится 10% помалидомида (2% - через почки и 8% - через кишечник).

Дети и подростки.

Данных о применении помалидомида у детей и подростков (<18 лет) нет.

Пожилые.

Данных о фармакокинетике помалидомида у пожилых пациентов нет. В клинических исследованиях не требовалось изменения дозы у пациентов старше 65 лет, получавших помалидомид (см. "Способ применения и дозы").

Почечная недостаточность.

Исследования помалидомида у пациентов с почечной недостаточностью не проводились.

Печеночная недостаточность.

Исследования помалидомида у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.

Результаты доклинического изучения безопасности.

В токсикологическом исследовании на крысах помалидомид обладал хорошей переносимостью в дозах 50, 250 и 1000 мг/кг/день с многократным дозированием в течение 6 месяцев. Не отмечено нежелательных реакций на препарат при дозировании помалидомида вплоть до 1000 мг/кг/день (что в 175 раз выше терапевтической дозы, равной 4 мг). Помалидомид не проявлял мутагенного действия и не вызывал хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови человека или образования микроядер в полихроматических эритроцитах костного мозга крыс в дозах до 2000 мг/кг/день. Помалидомид обладал тератогенным эффектом как у крыс, так и у кроликов при применении в период основного органогенеза.

3 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре не выше 25град.С.

Хранить в недоступном для детей месте.