Октанат

Октанат (Octanate)

Фактор свертывания крови VIII (Coagulation Factor VIII)

гемостатическое средство

Лиофилизированный порошок или аморфная масса белого или светло-желтого цвета.

Восстановленный раствор - прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость, бесцветная или желтоватого цвета.

B02BD02. Фактор свертывания крови VIII

В 1 флаконе содержится:

действующее вещество - фактор свертывания крови VIII (эквивалентно общему содержанию белка 5,5/11/22 мг) 250/500/1000 ME;

вспомогательные вещества: глицин 45,0/90,0/90,0 мг, натрия цитрат 14,7/29,4/29,4 мг, натрия хлорид 33,0/66,0/66,0 мг, кальция хлорид 0,7/1,5/1,5 мг.

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов (включая детей до 6 лет) с врожденной гемофилией А или приобретенным дефицитом фактора свертывания крови VIII, в том числе, с ингибиторными формами (с использованием метода индукции иммунной толерантности).

Повышенная чувствительность к фактору свертывания крови VIII или компонентам препарата.

Поскольку гемофилия А редко наблюдается у женщин, опыт применения ФVIII во время беременности и в период грудного вскармливания отсутствует. Препарат следует применять при беременности и в период грудного вскармливания только при наличии абсолютных показаний.

Октанат вводят внутривенно, после разведения в приложенной воде для инъекций. Доза и длительность заместительной терапии зависит от степени дефицита ФVIII, локализации и длительности кровотечения и объективного состояния пациента.

Дозировка и продолжительность заместительной терапии зависят от степени тяжести дефицита ФVIII, локализации и выраженности кровотечения и клинического состояния пациента.

Лечение следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт терапии пациентов с гемофилией.

- Расчет дозы

Количество единиц ФVIII выражают в международных единицах (ME), установленных текущими стандартами ВОЗ для ФVIII. Активность ФVIII в плазме крови выражается или в процентах (относительно нормального содержания ФVIII в плазме человека), или в ME (относительно международного стандарта для ФVIII).

1 ME активности ФVIII эквивалентна содержанию ФVIII в 1 мл нормальной плазмы человека. Расчет необходимой дозы основан на эмпирических данных, согласно которым 1 ME ФVIII/кг массы тела повышает активность ФVIII в плазме на 1,5-2% от нормальной активности. Для расчета необходимой дозы определяют исходный уровень активности ФVIII и насколько эту активность нужно повысить.

Необходимую дозу рассчитывают по следующей формуле:

Необходимая доза = масса тела (кг) х желаемое повышение уровня ФVIII (%) (МЕ/дл) х 0,5

Дозы и частота применения препарата всегда должны быть ориентированы на достижение клинического эффекта в каждом индивидуальном случае. В случае кровотечений после начала терапии активность ФVIII не должна уменьшаться ниже исходного уровня в плазме (% от нормального содержания) в соответствующий период времени.

Таблица ниже может быть использована в качестве ориентира для выбора доз ФVIII при различных кровотечениях и хирургических вмешательствах.

(pre)+-------------------------------------------------------------------+

(pre)¦Тяжесть кровотечения / ¦Необходимый ¦Частота введения (ч) / ¦

(pre)¦тип хирургического ¦уровень ФVIII ¦длительность терапии (дни) ¦

(pre)¦вмешательства ¦(%) ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Кровотечение ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Ранние гемартрозы, ¦20-40 ¦Повторные введения каждые ¦

(pre)¦внутримышечные ¦ ¦12-24 ч не менее 1 суток до¦

(pre)¦кровотечения, ¦ ¦утихания боли или ¦

(pre)¦кровотечения ротовой ¦ ¦заживления источника ¦

(pre)¦полости ¦ ¦кровотечения ¦

(pre)+------------------------+--------------+---------------------------¦

(pre)¦Более интенсивные ¦30-60 ¦Повторные введения каждые ¦

(pre)¦кровотечения, ¦ ¦12-24 ч в течение 3-4 дней ¦

(pre)¦внутримышечные ¦ ¦до утихания боли и ¦

(pre)¦кровотечения или ¦ ¦восстановления ¦

(pre)¦гематомы ¦ ¦трудоспособности ¦

(pre)+------------------------+--------------+---------------------------¦

(pre)¦Угрожающие жизни ¦60-100 ¦Повторные введения каждые ¦

(pre)¦кровотечения ¦ ¦8-24 ч до полного ¦

(pre)¦ ¦ ¦исчезновения угрозы ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Хирургические вмешательства ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Малые, включая удаление ¦30-60 ¦Каждые 24 ч не менее 1 ¦

(pre)¦зубов ¦ ¦суток до достижения ¦

(pre)¦ ¦ ¦заживления ¦

(pre)+------------------------+--------------+---------------------------¦

(pre)¦Крупные ¦80-100 (до- и ¦Повторные введения каждые ¦

(pre)¦ ¦пост-операцио-¦8-24 ч до адекватного ¦

(pre)¦ ¦нный) ¦заживления раны, затем не ¦

(pre)¦ ¦ ¦менее 7 дней для ¦

(pre)¦ ¦ ¦поддержания активности ¦

(pre)¦ ¦ ¦ФVIII на уровне 30-60% ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------+

Необходимую дозу и частоту применения препарата определяет лечащий врач.

При проведении терапии необходимо определять уровень ФVIII с целью коррекции дозы и частоты повторных введений. Следует тщательно контролировать активность ФVIII в плазме, особенно в случае крупных хирургических вмешательств. Ответ на терапию у отдельных пациентов может различаться, о чем свидетельствуют различия в периоде полувыведения и степени восстановления активности ФVIII. Для длительной профилактики кровотечений у пациентов с тяжелой формой гемофилии А средняя доза ФVIII составляет 20-40 МЕ/кг массы тела с интервалами в 2-3 дня.

В некоторых случаях, особенно у молодых пациентов, может возникнуть необходимость сокращения промежутка между введениями или же повышения дозы.

У некоторых пациентов после лечения возможно образование ингибиторных антител к ФVIII, что может повлиять на эффективность дальнейшего лечения. Если на фоне проводимого лечения не отмечается ожидаемого повышения активности ФVIII или отсутствует требуемый гемостатический эффект, рекомендуется консультация в специализированном лечебном центре с использованием теста Бетесда. Для элиминации ингибитора к ФVIII может быть использована индукция иммунной толерантности (ИИТ), заключающейся в ежедневном введении ФVIII в концентрации, превышающей блокирующую способность ингибитора (100-200 МЕ/кг/сутки в зависимости от титра ингибитора). ФVIII, выполняя функцию антигена, провоцирует рост титра ингибитора до развития толерантности, т.е. уменьшения и последующего исчезновения ингибитора. ИТТ проводится непрерывно и продолжается в среднем от 10 до 18 мес. ИТТ должна проводиться только специалистами в области антигемофильной терапии. Клиническое исследование с участием 15 пациентов в возрасте 6 лет и младше не выявило специальных требований для дозирования препарата у детей.

Клинические данные о применении препарата Октанат у ранее не леченых пациентов (РНП) ограничены.

Необходим контроль наличия ингибиторов ФVIII у пациентов. Если на фоне проводимого лечения не отмечается ожидаемого повышения активности ФVIII или отсутствует требуемый гемостатический эффект, следует провести анализ на наличие ингибиторов ФVIII. Если у пациентов с высоким содержанием ингибиторов терапия ФVIII неэффективна, то следует рассмотреть вопрос об альтернативном лечении. Лечением таких пациентов должны заниматься врачи, имеющие опыт терапии гемофилии. Получены промежуточные данные продолжающегося исследования с участием пациентов, проходящих индукцию иммунной толерантности (ИИТ) препаратом Октанат. Режим дозирования подбирается индивидуально в лечебном учреждении для каждого пациента. Пациенты со слабым ответом (ингибиторы < 5 БЕ) обычно получают ФVIII в дозе 50-100 МЕ/кг массы тела ежедневно или через день, пациенты с сильным ответом (ингибиторы >/= 5 БЕ) получают ФVIII в дозе 100-150 МЕ/кг массы тела каждые 12 ч. Титры ингибиторов определяют дважды в неделю в первые 3 месяца, далее - каждые 3 месяца во время плановых посещений лечебных учреждений для продолжения терапии. Результат ИИТ определяется через 36 месяцев по 3 последовательным критериям, включая негативный титр ингибиторов (< 0,6 БЕ), восстановление активности фактора VIII и нормализацию периода полувыведения ФVIII. При промежуточном анализе выявлено, что из 69 пациентов, получавших Октанат в качестве ИИТ, 49 завершили исследование. У пациентов с успешной элиминацией ингибитора ежемесячная частота кровотечений значимо снизилась.

- Растворение лиофилизата

1. Растворитель (вода для инъекций) и лиофилизат в закрытых флаконах доводят до комнатной температуры, которую поддерживают при восстановлении. Если используется водяная баня, следует внимательно следить за тем, чтобы вода не попала на резиновые пробки или крышки флаконов. Температура водяной бани не должна превышать 37 град.С.

2. Удалите защитные крышки с флаконов с лиофилизатом и водой, продезинфицируйте резиновые пробки обоих флаконов одной из дезинфицирующих салфеток.

3. Снимите колпачок с короткого конца двухконцевой иглы, не касаясь кончика иглы. Держа иглу вертикально, проткните в центре пробку флакона с водой. Для полного извлечения жидкости из флакона необходимо, чтобы игла только проткнула пробку и была видна внутри флакона.

4. Снимите колпачок с длинного конца двухконцевой иглы, не касаясь кончика иглы. Удерживая флакон с водой с вставленной иглой в перевернутом положении над флаконом с лиофилизатом, расположенным вертикально, быстро проткните иглой центр резиновой пробки флакона с лиофилизатом. Вакуум во флаконе с лиофилизатом втянет воду.

5. Пустой флакон вместе с иглой отделите от флакона с лиофилизатом. Медленно вращайте флакон до полного растворения содержимого. При комнатной температуре лиофилизат быстро растворяется (менее 10 минут) с образованием прозрачного раствора.

Перед внутривенным введением восстановленный препарат осматривают на наличие механических включений и изменение окраски. Восстановленный раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим. Не используйте мутный раствор или раствор со сгустками. Восстановленный раствор следует использовать немедленно и только один раз.

- Введение

В качестве меры предосторожности необходимо контролировать частоту сердечных сокращений перед и во время введения препарата Октанат. При выраженном учащении пульса введение препарата следует замедлить или прекратить.

6. После растворения лиофилизата (как указано выше) удалите колпачок с фильтровальной иглы и проткните ей пробку флакона с растворенным лиофилизатом.

7. Снимите колпачок с другой стороны фильтровальной иглы и присоедините шприц.

8. Переверните флакон со шприцем вверх дном и наберите раствор в шприц.

9. Продезинфицируйте предполагаемое место инъекции спиртовой салфеткой.

10. Отсоедините фильтровальную иглу от шприца и присоедините вместо нее иглу-бабочку.

11. Введите раствор внутривенно медленно (со скоростью 2-3 мл/мин).

При использовании нескольких флаконов с препаратом Октанат можно повторно использовать шприц и иглу-бабочку. Фильтровальная игла предназначена только для одноразового использования. Для забора приготовленного раствора в шприц следует всегда использовать фильтровальную иглу.

Любой неиспользованный раствор препарата должен быть утилизирован согласно существующим правилам.

* В редких случаях наблюдались реакции гиперчувствительности или аллергические реакции (могут включать ангионевротический отек, ощущение жжения и покалывания в месте введения, озноб, приливы крови к лицу, генерализованную крапивницу, головную боль, местную крапивницу, гипотензию, апатичность, тошноту, беспокойство, тахикардию, ощущение сдавления грудной клетки, звон в ушах, рвоту, свистящее дыхание), в некоторых случаях эти симптомы могут прогрессировать вплоть до развития тяжелой анафилаксии, включая шок.

* В редких случаях наблюдалось повышение температуры тела.

* У пациентов с гемофилией А возможно появление антител (ингибиторов) к ФVIII, что проявляется недостаточным клиническим ответом на введение препарата. В этом случае рекомендуется обратиться в специализированный гематологический центр.

В продолжающемся клиническом исследовании с участием ранее не леченых пациентов (РНП) у 3 из 39 (7,6%) пациентов, получавших Октанат по необходимости, появились ингибиторы с титром выше 5 БЕ и у одного - с титром ниже 5 БЕ. Два случая (5,1%) имели клиническую значимость, у двух других пациентов ингибиторы спонтанно исчезли без изменения дозы препарата. Все случаи образования ингибиторов наблюдались при лечении по необходимости в течение не более 50 дней.

Отмечался исходный уровень активности ФVIII <1% у 35 РНП и <2% у 4 РНП. К моменту промежуточного анализа препарат применяли в течение не менее 20 дней у 34 пациентов и в течение не менее 50 дней у 30 пациентов. У РНП, получавших Октанат для профилактики, ингибиторы не обнаруживались. Во время исследования 12 РНП подверглись 14 хирургическим вмешательствам. Средний возраст пациента на момент первого применения препарата составил 7 месяцев (от 3 дней до 67 месяцев), а средняя продолжительность применения препарата в клиническом исследовании - 100 дней (от 1 до 553 дней).

(pre)+--------------------------------------------------------------------+

(pre)¦Класс систем органов ¦Редко ¦Очень редко ¦

(pre)+---------------------------+---------------------+------------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны ¦Реакция ¦Анафилактический ¦

(pre)¦иммунной системы ¦гиперчувствительности¦шок ¦

(pre)+---------------------------+---------------------+------------------¦

(pre)¦Общие расстройства и ¦Повышение ¦ --- ¦

(pre)¦реакции в месте введения ¦температуры тела ¦ ¦

(pre)+---------------------------+---------------------+------------------¦

(pre)¦Лабораторные показатели ¦Антитела к ФVIII в ¦ --- ¦

(pre)¦ ¦крови ¦ ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------+

Редко - не менее 1/10 000, менее 1/1000; очень редко - менее 1/10 000, в том числе единичные случаи.

* Как и при применении любого препарата белкового происхождения для внутривенного введения возможно развитие реакций гиперчувствительности аллергического типа. Помимо ФVIII препарат содержит следовые количества других белков крови человека. Следует проинформировать пациентов о ранних признаках реакций гиперчувствительности, включая местную и генерализованную крапивницу, ощущение сдавления грудной клетки, свистящее дыхание, гипотензию и анафилаксию. При возникновении этих симптомов следует рекомендовать немедленно прекратить применение препарата и обратиться к лечащему врачу.

В случае развития шока должна быть проведена стандартная противошоковая терапия.

* Образование нейтрализующих антител (ингибиторов) к ФVIII -- это известное осложнение терапии пациентов с гемофилией А. Обычно эти ингибиторы представляют собой иммуноглобулины IgG, действие которых направлено против прокоагулянтной активности ФVIII, их количество определяют в единицах Бетесда на мл плазмы крови с использованием модифицированного метода. Риск появления ингибиторов коррелирует с применением ФVIII и наиболее высок в течение первых 20 дней применения. В редких случаях ингибиторы могут появляться после первых 100 дней применения препарата. Следует тщательно контролировать всех пациентов, получающих терапию препаратами ФVIII, на предмет появления ингибиторных антител путем проведения соответствующих клинических наблюдений и лабораторных анализов.

* Имеются публикации о наличии связи между образованием ингибиторов ФVIII и аллергическими реакциями, поэтому в случае развития аллергических реакций пациент должен быть обследован на наличие ингибиторов. У пациентов с ингибиторами ФVIII может быть повышен риск анафилаксии при последующем лечении ФVIII. В связи с этим первое введение ФVIII следует проводить по назначению лечащего врача под медицинским наблюдением в условиях, позволяющих оказывать необходимую медицинскую помощь в случае развития аллергических реакций.

* Стандартные меры профилактики инфекций, вызванных применением лекарственных препаратов, изготовленных из крови или плазмы человека, включают подбор доноров, скрининг индивидуальных донаций и пулов плазмы на специфические маркеры инфекций и внедрение в производственный процесс эффективных стадий инактивации/удаления вирусов. Несмотря на это, при применении препаратов, изготовленных из крови или плазмы человека, вероятность передачи возбудителей инфекционных заболеваний не может быть полностью исключена. Это также относится к неизвестным или новым вирусам и другим патогенным микроорганизмам.

* Данные меры считаются эффективными в отношении оболочечных вирусов, таких как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита В (HBV) и вирус гепатита С (HCV), а также в отношении безоболочечного вируса гепатита А. Данные меры могут иметь ограниченную эффективность в отношении безоболочечных вирусов, таких как парвовирус В19. Инфекция, вызванная парвовирусом В19, может иметь серьезные последствия для беременных женщин (инфицирование плода) и лиц с иммунодефицитом или усиленным эритропоэзом (например, при гемолитической анемии).

* Следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующей вакцинации против гепатитов А и В у пациентов, регулярно и многократно получающих препараты ФVIII, произведенные из плазмы крови человека.

* Настоятельно рекомендуется каждый раз при применении препарата Октанат записывать название и номер серии препарата для установления связи между пациентом и серией препарата.

* Не следует применять другие препараты во время введения препарата Октанат.

* Для введения препарата Октанат следует применять только входящие в комплект приспособления для растворения и введения. Некоторые приспособления способны адсорбировать на внутренней поверхности фактор VIII, что приводит к снижению эффективности лечения.

* Октанат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной дозе/1 флаконе дозировкой 250 ME, и до 1,75 ммоль натрия (40 мг) в одной дозе/1 флаконе дозировкой 500 ME и 1000 ME, соответственно. Это должны учитывать пациенты, находящиеся на диете с ограниченным потреблением натрия.

Октанат не оказывает влияния на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

Несмотря на то, что случаев передозировки ФVIII зарегистрировано не было, рекомендуется не превышать назначенную дозу.

Данных о взаимодействии OVIII с другими лекарственными препаратами не имеется.

Гемостатическое средство, применяемое при гемофилии А. Ускоряет переход протромбина в тромбин и таким образом способствует образованию фибринового сгустка.

Октанат также содержит фактор Виллебранда естественного происхождения. Комплекс фактор свертывания крови VIII (ФVIII)/фaктop Виллебранда состоит из двух молекул (ФVIII и фактор Виллебранда) с различными физиологическими функциями. При введении пациентам с гемофилией ФVIII связывается с фактором Виллебранда в кровеносном русле. Активированный ФVIII действует как кофактор для активированного фактора IX, ускоряя превращение фактора X в активированный фактор X. Активированный фактор X превращает протромбин в тромбин. Затем тромбин преобразует фибриноген в фибрин, при этом может сформироваться сгусток.

Гемофилия А - это связанное с полом наследственное нарушение свертывания крови, вызванное снижением уровня ФVIII и приводящее к профузным кровотечениям в суставы, мышцы или внутренние органы, как спонтанным, так и в результате случайных травм или хирургических вмешательств. При проведении заместительной терапии уровень ФVIII в плазме крови повышается, что позволяет временно восполнить дефицит фактора и уменьшить склонность к кровотечениям.

Удельная активность препарата Октанат составляет не менее 100 МЕ/мг общего белка.

ФVIII, содержащийся в препарате Октанат, является обычным компонентом человеческой плазмы и действует так же, как эндогенный ФVIII. После введения препарата примерно от 2/3 до 3/4 ФVIII остается в кровотоке. Уровень активности ФVIII, достигаемый в плазме крови, должен составлять 80-120 % от ожидаемой активности ФVIII.

Активность ФVIII в плазме крови снижается в соответствии с моделью двухфазного экспоненциального убывания. В начальной фазе происходит распределение между внутрисосудистыми и другими жидкостями организма с периодом полувыведения от 3 до 6 ч. В следующей более медленной фазе, которая вероятно отражает потребление ФVIII, период полувыведения варьирует от 8 до 20 ч (в среднем 12 ч). Это соответствует истинному биологическому периоду полувыведения.

У пациентов с гемофилией А средние значения фармакокинетических показателей составляют:

восстановление - 2,4 % х ME(-1) х кг;

площадь по кривой (АUС*норм) - от 33,4 до 45,5 % х ч х ME(-1) x кг;

период полувыведения - от 12,6 до 14,3 ч;

среднее время нахождения в крови (MRT) - от 16,6 до 19,6 ч;

клиренс - от 2,6 до 3,2 мл х ч(-1) х кг.

3 года. Не использовать после истечения срока годности.

При температуре от +2град.С до +25град.С в защищенном от света месте. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.