Энплейт

Энплейт (Nplate)

Ромиплостим (Romiplostimum)

гемостатическое средство

Лиофилизат белого цвета.

Восстановленный препарат: прозрачная, бесцветная жидкость, практически свободная от включений.

B02BX04. Ромиплостим

Каждый флакон содержит 250 мкг ромиплостима. После разведения конечный объем 0,5 мл раствора содержит 250 мкг ромиплостима (500 мкг/мл). Каждый флакон содержит количество ромиплостима, обеспечивающее концентрацию активного вещества в приготовленном растворе 250 мкг/0,5 мл.

Каждый флакон содержит 500 мкг ромиплостима. После разведения конечный объем 1 мл раствора содержит 500 мкг ромиплостима (500 мкг/мл). Каждый флакон содержит количество ромиплостима, обеспечивающее концентрацию активного вещества в приготовленном растворе 500 мкг/мл.

Вспомогательные вещества: маннитол (Е421), сахароза, L-гистидин, полисорбат 20, хлористоводородная кислота (для регулирования рН).

Хроническая идиопатическая (иммунная) тромбоцитопеническая пурпура у взрослых пациентов после спленэктомии, резистентных к другим видам лечения (например, глюкокортикостероидам, иммуноглобулинам).

Энплейт может применяться в качестве терапии второй линии у пациентов с сохраненной селезенкой при противопоказаниях к спленэктомии.

Гиперчувствительность к действующему веществу препарата, к любому из вспомогательных веществ или к белкам Е. Coli.

ПРИМЕНЕНИЕ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ И ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ

Клинические данные о применении ромиплостима во время беременности отсутствуют. В экспериментах на животных отмечали, в частности, трансплацентарный пассаж и повышенное количество тромбоцитов у плода крысы. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Ромиплостим не следует применять во время беременности, за исключением жесткой необходимости.

Нет данных о проникновении ромиплостима в грудное молоко. Тем не менее, это возможно, и нельзя исключить риск для грудного ребенка.

Принятие решения о продолжении/прекращении кормления грудью или продолжении/прекращении терапии ромиплостимом следует принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения ромиплостимом для матери.

Лечение следует проводить под наблюдением врача, который имеет опыт в лечении гематологических больных.

Энплейт следует назначать один раз в неделю в виде подкожной инъекции.

Начальная доза

Начальная доза ромиплостима составляет 1 мкг/кг фактической массы тела.

Расчет дозы

(pre)+-------------------------------------------------------------------+

(pre)¦Начальная или ¦Масса тела * в кг х доза в мкг/кг =¦

(pre)¦последующая ¦индивидуальная доза пациента в мкг ¦

(pre)¦еженедельная доза¦ ¦

(pre)+-----------------+-------------------------------------------------¦

(pre)¦Объем введения ¦ ¦

(pre)¦ ¦Доза в мкг х (1 мл/500 мл) = количество для ¦

(pre)¦ ¦введений в мл ¦

(pre)+-----------------+-------------------------------------------------¦

(pre)¦Пример: ¦ ¦

(pre)¦ ¦Пациенту с массой тела 75 кг назначено 1 мкг/кг¦

(pre)¦ ¦ромиплостима. ¦

(pre)¦ ¦Индивидуальная доза пациента = 75 кг х 1 мкг = 75¦

(pre)¦ ¦мкг ¦

(pre)¦ ¦Соответственно, количество раствора препарата ¦

(pre)¦ ¦Энплейт для инъекции = 75 мкг х (1 мл/500 мл) = ¦

(pre)¦ ¦0,15 мл ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦* При расчете дозы ромиплостима в начале лечения всегда следует¦

(pre)¦использовать расчет относительно массы тела. При последующей¦

(pre)¦коррекции дозы следует основываться исключительно на изменениях¦

(pre)¦количества тромбоцитов, и увеличивать дозировку на 1 мкг (см.¦

(pre)¦таблицу ниже). ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------+

Подбор дозы

Еженедельную дозу ромиплостима следует повышать с шагом 1 мкг/кг массы тела до тех пор, пока количество тромбоцитов у пациента не достигнет больше или равно50 х 109/л. Количество тромбоцитов следует оценивать еженедельно до тех пор, пока не будет достигнуто стабильное количество (больше или равно50 х 109/л по крайней мере, в течение 4 недель без коррекции дозы). В дальнейшем следует оценивать количество тромбоцитов ежемесячно. Не следует превышать максимальную еженедельную дозу 10 мкг/кг. Дозу следует корректировать следующим образом:

(pre)+-------------------------------------------------------------------+

(pre)¦ Количество ¦ Коррекция дозы ¦

(pre)¦ тромбоцитов ¦ ¦

(pre)¦ (х 109/л) ¦ ¦

(pre)+----------------+--------------------------------------------------¦

(pre)¦ <50 ¦Увеличить еженедельную дозу на 1 мкг/кг ¦

(pre)+----------------+--------------------------------------------------¦

(pre)¦>200 - 2 недели ¦Уменьшить еженедельную дозу на 1 мкг/кг ¦

(pre)¦ подряд ¦ ¦

(pre)+----------------+--------------------------------------------------¦

(pre)¦ >400 ¦Не назначать пациенту препарат, продолжать¦

(pre)¦ ¦еженедельно оценивать количество тромбоцитов. ¦

(pre)¦ ¦После того, как количество тромбоцитов снизится до¦

(pre)¦ ¦<200 х 109/л, продолжить лечение еженедельной¦

(pre)¦ ¦дозой сниженной на 1 мкг/кг ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------+

При исчезновении ответа на лечение или невозможности поддержания стабильного количества тромбоцитов при лечении ромиплостимом в рекомендованных дозах, необходимо установить причину потери ответа.

Способ применения

После разведения порошка раствор для инъекций Энплейт следует вводить подкожно. Объем инъекции может быть очень небольшим. Следует использовать шприц с делениями по 0,01 мл.

Прекращение лечения

Лечение ромиплостимом следует прекратить, если количество тромбоцитов не увеличивается до уровня, достаточного для предотвращения клинически значимого кровотечения после 4 недель терапии ромиплостимом в максимальной дозе 10 мкг/кг.

Необходимо периодическое клиническое обследование пациента, и на индивидуальной основе врач должен принимать решение о продолжении лечения. После отмены лечения возможен рецидив тромбоцитопении.

Пациенты пожилого возраста ( больше или равно65 лет)

В целом не было выявлено различий в эффективности и безопасности в группах пациентов младше 65 и старше 65 лет. Несмотря на то, что на основании этих данных не требуется коррекции дозы для пожилых пациентов, необходимо соблюдать осторожность при их лечении. Это связано с тем, что в настоящий момент времени небольшое количество пациентов пожилого возраста принимали участие в клинических исследованиях.

Дети и подростки (<18 лет)

Препарат Энплейт не рекомендован к применению у детей младше 18 лет вследствие недостаточного количества данных по безопасности и эффективности. В данной группе отсутствие данных не позволяет сформулировать рекомендации по дозированию.

Печеночная и почечная недостаточность

В данной группе пациентов не приводилось контролируемых клинических исследований.

Следует с осторожностью применять Энплейт у таких пациентов.

Приготовление раствора

Энплейт является стерильным препаратом, не содержит консервантов или стабилизаторов и предназначен для применения сразу после приготовления раствора. Энплейт следует разводить в соответствии с надлежащими правилами асептики.

Энплейт 250 мкг, порошок для приготовления раствора для подкожного введения, следует разводить в 0,72 мл стерильной воды для инъекций для получения объема 0,5 мл. Каждый флакон содержит достаточное количество ромиплостима для гарантии получения раствора с концентрацией 250 мкг/0,5 мл.

Энплейт 500 мкг, порошок для приготовления раствора для подкожного введения, следует разводить в 1,2 мл стерильной воды для инъекций для получения объема 1 мл. Каждый флакон содержит достаточное количество ромиплостима для гарантии получения раствора с концентрацией 500 мкг/мл.

Не использовать натрия хлорид или бактериостатическую воду для разведения препарата.

Воду для инъекций следует вводить во флакон. Флакон можно осторожно перевернуть для растворения содержимого.

Флакон не следует встряхивать или энергично перемешивать его содержимое.

Обычно растворение препарата Энплейт занимает менее 2 минут. Готовый раствор должен быть прозрачным и бесцветным. Перед применением следует визуально убедиться в отсутствии посторонних частиц и нарушении цвета раствора. Не использовать окрашенный раствор или раствор, содержащий посторонние частицы.

Неиспользованный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с требованиями.

Ввиду отсутствия исследований фармацевтической совместимости данный препарат не следует разводить другими растворителями, за исключением указанных выше.

На основании анализа данных по всем взрослым пациентам с ИТП, получавшим ромиплостим в 4 контролируемых и 5 неконтролируемых клинических исследованиях, общее число случаев возникновения нежелательных реакций у пациентов в группе ромиплостима, составило 91,5 % (248/271). Средняя продолжительность экспозиции к ромиплостиму в данных исследованиях составила 50 недель.

Нежелательные реакции, перечисленные в таблице, приведенной ниже, были связаны, по мнению исследователей с проводимым лечением, и наблюдались с частотой >1 % случаев (n = 271).

Частота возникновения определена следующим образом: Очень часто (больше или равно1/10) и Часто (больше или равно1/100 - <1/10). Нежелательные реакции представлены в порядке убывания частоты возникновения в каждом классе системы органов в терминах Медицинского словаря регуляторной деятельности (MedDRA).

(pre)+-------------------------------------------------------------------+

(pre)¦ Класс системы органов ¦ Очень часто ¦ Часто ¦

(pre)+------------------------+----------------+-------------------------¦

(pre)¦Со стороны крови и ¦ ¦Изменения со стороны ¦

(pre)¦лимфатической системы ¦ ¦костного мозга* ¦

(pre)¦ ¦ ¦Тромбоцитопения* ¦

(pre)+------------------------+----------------+-------------------------¦

(pre)¦Со стороны психики ¦ ¦Бессонница ¦

(pre)+------------------------+----------------+-------------------------¦

(pre)¦Со стороны нервной ¦Головная боль ¦Головокружение ¦

(pre)¦системы ¦ ¦Парестезии ¦

(pre)¦ ¦ ¦Мигрень ¦

(pre)+------------------------+----------------+-------------------------¦

(pre)¦Сосуды ¦ ¦Гиперемия ¦

(pre)+------------------------+----------------+-------------------------¦

(pre)¦Со стороны дыхательной ¦ ¦Легочная эмболия ¦

(pre)¦системы, органов грудной¦ ¦ ¦

(pre)¦клетки и средостения ¦ ¦ ¦

(pre)+------------------------+----------------+-------------------------¦

(pre)¦Со стороны ¦ ¦Тошнота ¦

(pre)¦желудочно-кишечного ¦ ¦Диарея ¦

(pre)¦тракта ¦ ¦Боль в животе ¦

(pre)¦ ¦ ¦Диспепсия ¦

(pre)¦ ¦ ¦Запор ¦

(pre)+------------------------+----------------+-------------------------¦

(pre)¦Со стороны кожи и ¦ ¦Зуд ¦

(pre)¦подкожно-жировой ¦ ¦Экхимозы ¦

(pre)¦клетчатки ¦ ¦Сыпь ¦

(pre)+------------------------+----------------+-------------------------¦

(pre)¦Со стороны ¦ ¦Артралгия ¦

(pre)¦скелетно-мышечной ¦ ¦Миалгия ¦

(pre)¦системы и соединительной¦ ¦Боль в конечностях ¦

(pre)¦ткани ¦ ¦Мышечный спазм ¦

(pre)¦ ¦ ¦Боль в спине ¦

(pre)¦ ¦ ¦Боль в костях ¦

(pre)+------------------------+----------------+-------------------------¦

(pre)¦Со стороны организма в ¦ ¦Утомляемость ¦

(pre)¦целом и местные реакции ¦ ¦Покраснение в месте ¦

(pre)¦ ¦ ¦инъекции ¦

(pre)¦ ¦ ¦Боль в месте инъекции ¦

(pre)¦ ¦ ¦Периферический отек ¦

(pre)¦ ¦ ¦Гриппоподобный синдром ¦

(pre)¦ ¦ ¦Боль ¦

(pre)¦ ¦ ¦Астения ¦

(pre)¦ ¦ ¦Лихорадка ¦

(pre)¦ ¦ ¦Озноб ¦

(pre)¦ ¦ ¦Гематома в месте инъекции¦

(pre)¦ ¦ ¦Уплотнение в месте ¦

(pre)¦ ¦ ¦инъекции ¦

(pre)+------------------------+----------------+-------------------------¦

(pre)¦Травмы, отравления и ¦ ¦Ушиб ¦

(pre)¦процедурные осложнения ¦ ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦* См. раздел "Особые указания". ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------+

Кроме того, нежелательные реакции, перечисленные ниже, также были связаны врачами-исследователями с проводимым лечением.

Тромбоцитоз

На основании анализа данных по всем взрослым пациентам с ИТП, получавшим ромиплостим в 4 контролируемых и 5 неконтролируемых клинических исследованиях, было зарегистрировано 3 случая тромбоцитоза, n = 271. У всех троих пациентов не было зафиксировано никаких клинических последствий в связи с повышением количества тромбоцитов.

Тромбоцитопения после прекращения лечения

На основании анализа данных по всем взрослым пациентам с ИТП, получавшим ромиплостим в 4 контролируемых и 5 неконтролируемых клинических исследованиях, было зарегистрировано 4 случая тромбоцитопении после прекращения лечения, n = 271.

Повышение концентрации ретикулина в костном мозге

В клинических исследованиях лечение ромиплостимом было прекращено у 4 из 271 пациента в связи с депонированием ретикулина в костном мозге. Еще у 6 пациентов ретикулин был выявлен при биопсии костного мозга.

Иммуногенность

В клинических исследованиях определялись антитела к ромиплостиму. Из 271 взрослого пациента с ИТП, получавшего ромиплостим, у одного пациента были отмечены нейтрализующие антитела к ромиплостиму, не вступающие в перекрестную реакцию с эндогенным ТПО. Спустя приблизительно 4 месяца, анализ на наличие ромиплостим-нейтрализующих антител у данного пациента был отрицательным.

Как и все терапевтические протеины, ромиплостим обладает потенциальной иммуногенностью. В случае подозрения на образование нейтрализующих антител следует связаться с официальным представителем компании в Российской Федерации для проведения анализа на антитела.

Следующие особые указания и меры предосторожности основаны на явлениях, которые наблюдались, либо могут произойти в результате фармакологического действия стимуляторов рецепторов к тромбопоэтину (ТПО).

Рецидив тромбоцитопении и кровотечение после отмены лечения

После отмены ромиплостима возможен рецидив тромбоцитопении. В случае если отмена ромиплостима происходит на фоне применения антикоагулянтов или антиагрегантов, повышается риск кровотечения. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления уменьшения числа тромбоцитов и предотвращения кровотечения после отмены ромиплостима. При прекращении терапии ромиплостимом рекомендуется вновь начать терапию ИТП в соответствии с действующими руководствами по лечению. Дополнительные медицинские назначения могут включать отмену антикоагулянтов и/или антиагрегантов или переливание тромбомассы.

Повышение ретикулина в костном мозге

Повышение концентрации ретикулина в костном мозге считается следствием стимуляции рецепторов к ТПО, приводящего к увеличению количества мегакариоцитов в костном мозге, что может впоследствии способствовать выделению цитокинов. Повышение концентрации ретикулина можно заподозрить по морфологическим изменениям периферических клеток крови, и определить посредством биопсии костного мозга. Таким образом, перед началом и во время лечения ромиплостимом рекомендуется проводить исследования мазка периферической крови и подсчет количества клеток крови.

В случае потери эффективности, или обнаружения патологии в мазке периферической крови у пациента, следует отменить ромиплостим, провести физикальное обследование, и рассмотреть вопрос о проведении биопсии костного мозга с окрашиванием на ретикулин.

По возможности, следует провести сравнение результатов биопсии с предыдущими результатами. Если эффективность сохраняется, и наблюдается патология в мазке периферической крови, врач должен провести адекватную клиническую оценку, включая решение вопроса о проведении биопсии костного мозга. Также необходимо определить соотношение риск/польза для ромиплостима, и пересмотреть возможности назначения альтернативной терапии ИТП.

Тромботические/тромбоэмболические осложнения

Количество тромбоцитов, превышающее норму, является теоретическим фактором риска развития тромботических/тромбоэмболических осложнений. Количество случаев тромботических/тромбоэмболических осложнений, наблюдавшихся в клинических исследованиях, было одинаковым для ромиплостима и плацебо, и связь между этими осложнениями и повышением количества тромбоцитов не была установлена. Необходимо следовать руководству по коррекции дозы.

Прогрессия имеющихся злокачественных заболеваний системы кроветворения или миелодиспластического синдрома (МДС)

Стимуляторы рецепторов ТПО являются факторами роста, которые приводят к росту клеток-предшественников гемопоэза, дифференцировке, и выработке тромбоцитов. Рецепторы ТПО преимущественно располагаются на поверхности клеток миелоидного ряда. Существует теоретический риск, что стимуляторы рецепторов ТПО могут стимулировать прогрессирование имеющихся злокачественных заболеваний системы кроветворения или МДС.

Не следует применять ромиплостим для лечения тромбоцитопении, связанной с МДС или любой другой причиной, кроме ИТП вне клинических исследований. В группах пациентов с тромбоцитопенией, связанной с МДС или любой другой причиной, кроме ИТП, не определено соотношение риск/польза для ромиплостима. В несравнительном открытом клиническом исследовании лечения пациентов с МДС ромиплостимом наблюдались случаи прогрессирования заболевания до острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), хотя эта патология - ожидаемый исход МДС, и связь с ромиплостимом не установлена. Кроме того, в данном исследовании наблюдались случаи транзиторного повышения бластных клеток. Транзиторное повышение бластных клеток было обратимым, и исчезало после отмены ромиплостима. Данный факт не подтверждает прогрессирование ОМЛ, поскольку отличить лейкозные бластные клетки от нормальных бластных клеток невозможно.

Отсутствие ответа на терапию ромиплостимом

При потере ответа на лечение или невозможности поддержания стабильного количества тромбоцитов при лечении ромиплостимом в рекомендованных дозах, необходимо установить причинные факторы, включая иммуногенность и увеличение концентрации ретикулина в костном мозге.

Влияние ромиплостима на красные и белые клетки крови

Изменения количества красных (уменьшение) и белых (увеличение) клеток крови наблюдались во время доклинических исследований токсичности препарата (у крыс и обезьян), но не у пациентов с ИТП. Следует определить необходимость контроля данных параметров у пациентов, получающих лечение ромиплостимом.

Влияние на способность к вождению автомобиля и к обращению с техникой

В отношении влияния на способность к вождению автомобиля и управлению механизмами исследований не проводилось.

Во время клинических исследований у некоторых пациентов отмечались транзиторные приступы головокружения, что может влиять на способность к вождению автомобиля и управлению механизмами.

В ранних клинических исследованиях максимальная доза ромиплостима составляла 30 мкг/кг. В дальнейшем доза была уменьшена до 10 мкг/кг в связи с отсутствием дополнительной клинической пользы от доз, превышающих этот уровень.

У крыс, получавших однократную дозу 1000 мкг/кг, или у обезьян, после повторного назначения ромиплостима в дозе 500 мкг/кг (превышение максимальной клинической дозы - 10 мкг/кг - в 100 или 50 раз соответственно) не было отмечено нежелательных реакций.

В случае передозировки количество тромбоцитов может повышаться и превышать нормальные значения. Количество тромбоцитов следует контролировать, и при необходимости назначать соответствующее лечение.

Исследований в отношении взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось.

Возможные взаимодействия ромиплостима с одновременно принимаемыми препаратами возникающие при связывании с белками плазмы, неизвестны.

Лекарственные препараты, применяемые для лечения ИТП в комбинации с ромиплостимом во время клинических исследований, включали глюкокортикостероиды, даназол и/или азатиоприн, внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ), и анти-D иммуноглобулин. Необходимо контролировать количество тромбоцитов при одновременном назначении ромиплостима с другими препаратами для лечения ИТП, с целью недопущения увеличения количества тромбоцитов за пределы рекомендуемого диапазона.

Применение глюкокортикостероидов, даназола и азатиоприна может быть снижено или прекращено при одновременном применении данных препаратов с ромиплостимом. Необходимо контролировать количество тромбоцитов при сокращении или отмене других препаратов для лечения ИТП, для того, чтобы предотвратить уменьшение количества тромбоцитов ниже рекомендуемого.

Ромиплостим представляет собой Fc-пептидилированный белок (пептидное антитело), участвующий в проведении сигнала и активации внутриклеточной транскрипции посредством связывания с рецепторами тромбопоэтина (ТПО) (также известный как cMpl) и индуцирующий увеличение образования тромбоцитов. Молекула пептидного антитела состоит из Fc-фрагмента человеческого иммуноглобулина IgGl, в которой каждая одноцепочечная субъединица соединена ковалентной связью в С-конце с пептидной цепью, содержащей 2 ТПО рецептор-связывающих фрагмента.

Аминокислотная последовательность ромиплостима не гомологична аминокислотной последовательности эндогенного ТПО. В доклинических и клинических исследованиях не отмечалось перекрестной реакции антител к ромиплостиму с эндогенным ТПО.

Клиническая эффективность

Эффективность и безопасность ромиплостима оценивалась при продолжительности лечения до 3 лет. В клинических исследованиях лечение ромиплостимом приводило к дозозависимому повышению количества тромбоцитов. Время достижения максимального эффекта относительно количества тромбоцитов составляло около 10-14 дней и не зависело от дозы. После однократного подкожного введения ромиплостима в дозе от 1 до 10 мкг/кг у пациентов с идиопатической (иммунной) тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), пик количества тромбоцитов превышал в 1,3-14,9 раз исходное количество тромбоцитов в течение 2-3 недель. Ответ на лечение у всех пациентов был разным. У большинства пациентов с ИТП, получавших в течение 6 недель ромиплостим в диапазоне доз от 1 до 3 мкг/кг, количество тромбоцитов варьировало в пределах от 50 до 450 х 109/л. Из 271 пациента с ИТП, получавшего ромиплостим в клинических исследованиях, 55 человек (20 %) были в возрасте 65 лет и старше, и 27 человек (10 %) - в возрасте 75 лет и старше. В плацебо-контролируемых исследованиях никаких различий в безопасности и эффективности между пожилыми и молодыми пациентами выявлено не было.

Результаты фундаментальных плацебо-контролируемых исследований

Безопасность и эффективность ромиплостима была оценена в двух плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях у взрослых пациентов с ИТП, получивших, по крайней мере, один курс лечения перед тем, как принять участие в исследовании, и представлявших полный спектр группы пациентов с ИТП.

Оба исследования проводились по сходному дизайну. Пациенты (старше 18 лет) были рандомизированы в соотношении 2:1 и получали стартовую дозу ромиплостима 1 мкг/кг или плацебо соответственно. В течение 24 недель пациентам еженедельно проводилась однократная инъекция. Дозы корректировались с целью поддержания количества тромбоцитов (от 50 до 200 х 109/л). В обоих исследованиях эффективность определялась по увеличению числа пациентов, у которых было достигнуто стойкое повышение количества тромбоцитов. Средняя еженедельная доза у пациентов со спленэктомией составила 3 мкг/кг, и 2 мкг/кг - у пациентов с сохраненной селезенкой.

В обоих исследованиях значительно большая часть пациентов, получавших ромиплостим, продемонстрировала стойкий ответ в виде увеличения количества тромбоцитов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В плацебо-контролируемых исследованиях после первых 4-х недель применения ромиплостима, количество тромбоцитов поддерживалось на уровне > 50 х 109/л у 50-70 % пациентов в течение 6-месячного периода лечения. В группе плацебо в течение 6-месячного периода лечения только у 0-7 % пациентов было отмечено увеличением количества тромбоцитов.

В обоих исследованиях пациенты, уже получающие терапию по поводу ИТП по установленной схеме, продолжали применять данные препараты в течение всего периода исследования (кортикостероиды, даназол и/или азатиоприн). В начале исследования терапию препаратами для лечения ИТП (преимущественно кортикостероиды) получали 21 пациент с сохраненной селезенкой и 18 пациентов, перенесших спленэктомию. У всех пациентов (100 %) после спленэктомии, получавших ромиплостим, стало возможным снижение дозы кортикостероидов более чем на 25 %, или даже отмена стандартной терапии для лечения ИТП в конце лечения, в сравнении с 17 % пациентов, получавших плацебо. У 73 % пациентов с сохраненной селезенкой, получавших ромиплостим, стало возможным снижение дозы более чем на 25 %, или даже отмена стандартной терапии для лечения ИТП в конце лечения, в сравнении с 50 % пациентов, получавших плацебо.

Случаи кровотечений

В течение всей клинической программы лечения ИТП наблюдалась обратная зависимость между случаями кровотечения и количеством тромбоцитов. Все клинически значимые случаи кровотечений (> 3 степени) происходили при уровне тромбоцитов < 30 х 109/л. Все случаи кровотечений > 2 степени происходили при уровне тромбоцитов < 50 х 109/л. Не было выявлено статистически значимых различий между всеми наблюдавшимися случаями кровотечений среди пациентов, получавших Энплейт или плацебо.

В двух плацебо-контролируемых исследованиях у 9 пациентов отмечалось кровотечение, которое было расценено как серьезное, (5 [6,0 %] ромиплостим, 4 [9,8 %] плацебо; относительный риск

[ромиплостим/плацебо] = 0,59; 95% доверительный интервал = (0,15; 2,31)). Случаи кровотечений 2 степени или выше отмечались у 15 % пациентов, получавших ромиплостим, и у 34 % пациентов, получавших плацебо (относительный риск; [ромиплостим/плацебо] = 0,35; 95 % доверительный интервал = (0,14; 0,85)).

Фармакокинетика ромиплостима основана на мишень-опосредованном распределении препарата, что, вероятно, обусловлено рецепторами к ТПО, расположенными на поверхности тромбоцитов и других клеток тромбоцитарного ростка, таких как мегакариоциты.

Всасывание

После подкожного введения от 3 до 15 мкг/кг ромиплостима, максимальная концентрация ромиплостима в плазме крови у пациентов с ИТП отмечалась через 7-50 часов (в среднем, через 14 часов). Концентрации препарата в плазме крови варьировали у разных пациентов и не коррелировали с назначенной дозой. Концентрации ромиплостима в плазме крови, вероятно, имеют обратную связь с количеством тромбоцитов.

Распределение

Объем распределения ромиплостима у здоровых добровольцев после внутривенного введения нелинейно снижается от 122; 78,8 до 48,2 мл/кг для внутривенных доз 0,3; 1,0 и 10 мкг/кг соответственно. Такое нелинейное снижение объема распределения соответствует мишень-опосредованному связыванию ромиплостима (рецепторы мегакариоцитов и тромбоцитов), которое может быть насыщенным при более высоких дозах.

Выведение

Период полувыведения ромиплостима у пациентов с ИТП варьирует от 1 до 34 дней (в среднем, 3,5 дней). Выведение ромиплостима из плазмы крови частично зависит от экспрессии рецепторов ТПО на тромбоцитах. Как следствие полученной дозы, у пациентов с высоким количеством тромбоцитов обнаруживаются низкие концентрации в плазме и наоборот. В другом исследовании с участием пациентов с ИТП не наблюдалось кумуляции после 6 недель еженедельного применения ромиплостима (3 мкг/кг).

Особые группы пациентов

Не проводилось исследований фармакокинетики ромиплостима у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью. Предположительно, фармакокинетика ромиплостима не зависит от возраста, массы тела и пола в клинически значимой степени.

3 года.

Не использовать по окончании срока годности.

Хранить при температуре 2-8 град. С. Не замораживать.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте!

Особые указания по условию хранения

После разведения: химическая и физическая стабильность разведенного препарата сохраняется в течение 24 часов при температуре 25 град. С и в течение 24 часов при температуре 2-8 град. С, в защищенном от света месте и в оригинальной упаковке.

С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать немедленно. Если немедленного применения не последовало, сроки и условия хранения разведенного препарата перед использованием остаются на ответственности потребителя. Срок хранения разведенного препарата не должен превышать 24 часа при температуре 25 град. С, или 24 часа в холодильнике (при температуре 2-8 град. С). Препарат следует хранить в защищенном от света месте.