Эриведж

Эриведж

Висмодегиб (Vismodegibum)

противоопухолевое средство

Твердые желатиновые капсулы № 1, крышечка - серого цвета, непрозрачная, корпус светло-розового цвета, непрозрачный; на крышечке надпись "VISMO" черного цвета, на корпусе надпись "150mg" черного цвета. Содержимое капсул - мелкий порошок белого или почти белого цвета.

L01XX43. Висмодегиб

1 капсула содержит:

активное вещество: висмодегиб - 150 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 87.3 мг, лактозы моногидрат - 71.5 мг, натрия лаурилсульфат - 7.0 мг, повидон К29/32 - 10.5 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 17.5 мг, тальк - 3.5 мг, магния стеарат - 1.7 мг;

оболочка капсулы: 71-81 мг (корпус - краситель железа оксид красный (Е172), титана диоксид (Е171), желатин; крышечка - краситель железа оксид черный (Е172), титана диоксид (Е171), желатин);

чернила для нанесения надписи на капсуле: шеллак, краситель железа оксид черный (Е172).

Метастатическая или местнораспространенная базальноклеточная карцинома у взрослых:

- при рецидиве после хирургического лечения;

- при нецелесообразности хирургического лечения или лучевой терапии.

Повышенная чувствительность к висмодегибу или любому другому компоненту препарата.

Беременность и период грудного вскармливания.

Возраст до 18 лет.

Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин).

Одновременное применение с препаратами, содержащими зверобой продырявленный.

Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Нарушения функции печени от средней степени тяжести до тяжелых форм (сумма баллов больше или равно7 по шкале Чайлд-Пью).

Беременность

Препарат Эриведж противопоказан в период беременности в связи с эмбриотоксическим действием. Доклинические исследования показали, что ингибиторы сигнального пути Hedgehog, такие как висмодегиб, являются эмбриотоксичными и/или тератогенными у различных видов животных и могут вызывать тяжелые пороки развития, такие как кранио-фасциальные аномалии, дефекты срединных структур, дефекты конечностей.

В случае наступления беременности или отсутствия менструации

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность, пациентка должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщины репродуктивного возраста в период лечения и в течение 24 месяцев после завершения лечения препаратом Эриведж, а также в случае отсутствия менструаций или их нерегулярности, должны использовать 2 рекомендуемых метода контрацепции (один высокоэффективный метод контрацепции + барьерный метод).

Пациенты мужского пола

Висмодегиб проникает в семенную жидкость. Для предотвращения потенциального воздействия висмодегиба на плод, пациенты мужского пола (даже после вазэктомии) должны всегда использовать презерватив (по возможности со спермицидным средством) при половом акте в период терапии препаратом Эриведж и в течение 2 месяцев после последнего приема препарата.

Рекомендуемые высокоэффективные методы контрацепции (с учетом медицинской целесообразности):

- комбинированные гормональные контрацептивы;

- подкожные гормональные импланты;

- гормональные пластыри;

- гормональные контрацептивы (левоноргестрел-высвобождающая внутриматочная система, депо-медроксипрогестерона ацетат);

- трубная стерилизация, вазэктомия;

- внутриматочная спираль (ВМС).

Рекомендуемые методы барьерной контрацепции:

- презерватив (по возможности со спермицидным средством);

- диафрагма (по возможности со спермицидным средством).

Период грудного вскармливания

Препарат Эриведж противопоказан в период грудного вскармливания в связи с возможностью вызывать серьезные пороки развития у детей. Женщины должны воздерживаться от грудного вскармливания во время терапии препаратом Эриведж и в течение 24 месяцев после его последнего приема.

Фертильность

Специальные исследования по изучению возможного негативного влияния препарата Эриведж на фертильность не проводились. Однако данные, полученные в исследованиях на животных, свидетельствуют о том, что фертильность у самок и самцов может быть необратимо нарушена в результате терапии препаратом Эриведж. Кроме того, у женщин репродуктивного возраста в клинических исследованиях наблюдалась аменорея.

Вследствие возможности развития необратимой потери фертильности в результате лечения висмодегибом, пациентам должна быть дана рекомендация по консервации спермы и яйцеклеток до начала лечения препаратом Эриведж.

Препарат Эриведж должен назначаться и применяться только под наблюдением специалиста, обладающего достаточным опытом и знаниями в области лечения данной нозологии.

Стандартный режим дозирования

Внутрь по 150 мг, один раз в сутки, вне зависимости от приема пищи.

Капсулу следует проглотить целиком, запивая водой.

Вскрывать капсулу нельзя!

При появлении признаков прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности терапию препаратом Эриведж следует прекратить.

Пропуск приема очередной дозы

Если прием препарата Эриведж был пропущен, то следует возобновить его прием в обычное время; не следует принимать пропущенную дозу или ее увеличивать.

ДОЗИРОВАНИЕ В ОСОБЫХ СЛУЧАЯХ

Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы у пациентов в возрасте больше или равно 65 лет не требуется.

Пациенты детского возраста и подростки

Безопасность и эффективность препарата Эриведж у детей и подростков не установлена. Пациентам детского возраста и подросткам не следует принимать препарат Эриведж.

Пациенты с нарушением функции почек

Препарат выводится почками в незначительных количествах. Безопасность и эффективность препарата Эриведж для пациентов с нарушением функции почек не изучалась. По данным популяционного фармакокинетического анализа нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести не влияют на экспозицию висмодегиба.

Имеется недостаточный объем данных о пациентах с тяжелым нарушением функции

почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Безопасность и эффективность препарата Эриведж для пациентов с нарушением функции печени не изучалась. Согласно ограниченным данным у пациентов с нарушением функции печени экспозиция висмодегиба не повышается, однако в отношении пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени требуется тщательное наблюдение на предмет возникновения нежелательных реакций.

Наиболее часто возникавшими (у больше или равно30% пациентов) нежелательными реакциями были мышечные спазмы, алопеция, дисгевзия, снижение массы тела, повышенная утомляемость и тошнота.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (больше или равно 10%), часто (больше или равно 1% и <10%), нечасто (больше или равно0.1% и <1%), редко (больше или равно 0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%).

В целом у пациентов с метастатической и местнораспространенной базальноклеточной карциномой профиль безопасности не отличался и описан ниже.

Нарушения обмена веществ: очень часто - снижение аппетита; часто - дегидратация.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - дисгевзия (искажение вкусовых восприятий), агевзия; часто -- гипогевзия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, диарея, запор, рвота; часто - боль в животе, боль в верхней части живота, диспепсия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; часто - выпадение бровей и ресниц, нарушение роста волос, сыпь, зуд.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - мышечные спазмы; часто - артралгия, костно-мышечная боль, боль в конечностях, боль в спине, боль в груди, миалгия, боль в боку.

Со стороны репродуктивной системы: очень часто - аменорея (наблюдалась у 3 из 10 пациенток, находящихся в пре-менопаузальном периоде).

Лабораторные и инструментальные данные: часто - гипокалиемия, гипонатриемия и азотемия (3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности по шкале Национального института рака (NCI-CTCAE) версия 3.0), повышение активности "печеночных" трансаминаз и щелочной фосфатазы.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость, снижение массы тела; часто - слабость, боли.

Гибель эмбриона или плода или тяжелые врожденные пороки

Препарат Эриведж при приеме беременными женщинами может вызывать гибель эмбриона или плода, а также тяжелые врожденные пороки развития.

Прием препарата Эриведж противопоказан во время беременности.

Согласно разработанной компанией Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд. Программе по предотвращению беременности при терапии препаратом Эриведж женщина, обладающая репродуктивным потенциалом, определяется как половозрелая женщина:

- <50 лет;

- при наличии менструаций в предыдущие 12 последовательных месяцев;

- при отсутствии гистерэктомии или двусторонней овариэктомии или при отсутствии медицински подтвержденного стойкого синдрома преждевременного истощения яичников;

- при отсутствии XY генотипа, синдрома Тернера или агенезии матки;

- при отсутствии менструаций вследствие проведения противоопухолевой терапии.

Рекомендации

Для женщин, обладающих репродуктивным потенциалом

Препарат Эриведж противопоказан пациенткам, которые не способны выполнять рекомендации Программы по предотвращению беременности при терапии препаратом Эриведж. Женщина, обладающая репродуктивным потенциалом:

- должна понимать, что существует риск тератогенного воздействия препарата Эриведж на еще не родившегося ребенка;

- не должна принимать препарат Эриведж, если она беременная или планирует беременность;

- должна иметь отрицательный результат достоверного теста на беременность, проведенного под руководством медицинского специалиста в пределах 7 дней до начала терапии препаратом Эриведж и ежемесячно в течение терапии;

должна избегать беременности во время терапии препаратом Эриведж и в течение 24 месяцев после приема последней дозы;

должна быть способна следовать рекомендациям по использованию эффективных методов контрацепции;

должна использовать 2 рекомендуемых метода контрацепции во время терапии препаратом Эриведж при сохранении половой жизни;

должна сообщить врачу, если нижеперечисленное произойдет в период терапии или в течение 24 месяцев после приема последней дозы препарата Эриведж:

--- если наступила беременность или если есть подозрение на наступление беременности;

--- если отсутствует ожидаемая менструация;

--- если имел место половой контакт без применения контрацепции, что может привести к беременности;

--- если пациентка нуждается в изменении контрацепции;

- должна отказаться от грудного вскармливания во время терапии препаратом Эриведж и в течение 24 месяцев после приема последней дозы.

Для мужчин

Висмодегиб проникает в семенную жидкость.

Для предотвращения потенциального воздействия висмодегиба на плод пациент мужского

пола:

- должен понимать, что существует риск тератогенного воздействия препарата Эриведж на еще не родившегося ребенка при незащищенном половом контакте с беременной женщиной;

- должен всегда использовать рекомендуемые методы контрацепции;

- должен сообщить врачу в случае наступления беременности у его партнерши во время его терапии препаратом Эриведж или в течение 2 месяцев после приема последней дозы.

Для медицинских специалистов

Специалист должен обучить пациентов, чтобы они понимали все вышеперечисленные положения Программы по предотвращению беременности при терапии препаратом Эриведж. Контрацепция

Женщины репродуктивного возраста в период лечения и в течение 24 месяцев после завершения лечения препаратом Эриведж, а также в случае отсутствия менструаций или их нерегулярности, должны использовать 2 рекомендуемых метода контрацепции (один высокоэффективный метод контрацепции + барьерный метод).

Мужчины должны всегда использовать презерватив (по возможности со спермицидным средством), даже после вазэктомии, при половом контакте во время терапии препаратом Эриведж и в течение 2 месяцев после приема последней дозы.

Тест на беременность

Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, в пределах 7 дней до начала терапии и ежемесячно во время проведения терапии должны проводить тест на беременность. Тест на беременность должен обладать чувствительностью как минимум 50 мМЕ/мл и проводиться под руководством медицинского специалиста. При возникновении аменореи во время приема препарата Эриведж пациентки должны продолжать проводить тест на беременность.

Ограничения в назначении и отпуске препарата женщинам, обладающим репродуктивным потенциалом

Первичное назначение и отпуск препарата Эриведж должны проходить в течение 7 дней после отрицательного результата на беременность. Рецепт на препарат Эриведж может быть выписан только на 28 дней лечения, продолжение терапии требует нового назначения препарата врачом.

Влияние на постнатальное развитие

Доклинические данные свидетельствуют о наличии потенциального риска задержки роста и деформации зубов у новорожденных и детей.

Донорство крови

Пациентам не следует сдавать кровь или ее компоненты в период лечения и в течение 24 месяцев после последнего приема препарата Эриведж.

Донорство спермы

Донорство спермы запрещено в период лечения и в течение 2 месяцев после последнего приема препарата Эриведж.

Влияние на электрокардиографические параметры

Препарат Эриведж в терапевтической дозе не влияет на корригированный интервал QT (QTc).

Вспомогательные вещества

Поскольку в капсулах препарата Эриведж содержится вспомогательное вещество лактоза, пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, следует принимать препарат с осторожностью.

Препарат содержит менее чем 1 ммоль (23 мг) натрия в расчете на одну дозу, то есть может быть отнесен к препаратам, не содержащим натрий.

Инструкция по утилизации неиспользованного препарата или с истекшим сроком годности

Утилизация неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должно проводиться в соответствии с местными требованиями.

Прием препарата не влияет на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций с учетом профиля побочных эффектов.

При использовании препарата Эриведж в дозе, в 3.6 раза превышающей рекомендованную суточную дозу (150 мг), не наблюдалось повышения концентрации препарата в плазме или усиления токсичности.

Влияние сопутствующих лекарственных препаратов на висмодегиб

Препараты, которые изменяют кислотность (рН) в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (например, ингибиторы протонного насоса, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов или антациды), могут изменять растворимость висмодегиба и снижать его биодоступность. Однако специальные клинические исследования для изучения эффекта препаратов, изменяющих рН в желудке, на системную экспозицию висмодегиба не проводились. Маловероятно, что увеличение дозы висмодегиба при одновременном приеме с такими препаратами компенсирует снижение его экспозиции. При одновременном применении висмодегиба с ингибиторами протонного насоса, блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов или антацидами системная экспозиция висмодегиба может снижаться; влияние на эффективность висмодегиба неизвестно. Подобный эффект может также наблюдаться у пациентов с ахлогидрией.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что висмодегиб является субстратом эффлюксного переносчика Р-гликопротеина (P-gp) и изоферментов CYP2C9 и CYP3А4. Системная экспозиция и частота нежелательных явлений висмодегиба могут увеличиваться при его одновременном применении с препаратами, способными ингибировать P-gp (например, кларитромицин, эритромицин, азитромицин, верапамил, циклоспорин), изоферменты CYP2C9 (амиодарон, флуконазол) и CYP3A4 (боцепревир, кониваптан, индинавир, интраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол). Экспозиция висмодегиба может уменьшаться при его одновременном применении с индукторами CYP3А4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, препараты, содержащие зверобой продырявленный); влияние на эффективность висмодегиба неизвестно.

Влияние висмодегиба на сопутствующие лекарственные препараты

Системная экспозиция росиглитазона (субстрат изофермента CYP2C8) или пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и норэтистерон) не изменяется при применении совместно с висмодегибом у онкологических пациентов.

Согласно исследованиям in vitro висмодегиб потенциально способен ингибировать BCRP (breast cancer resistance protein, белок устойчивости рака молочной железы).

Механизм действия

Висмодегиб - это низкомолекулярный пероральный ингибитор сигнального пути Hedgehog. Активация сигнального пути Hedgehog через белок SMO (Smoothened transmembrane protein, трансмембранный белок Smoothened) приводит к активации и внутриядерной локализации факторов транскрипции GLI (glioma-associated oncogene, онкоген, ассоциированный с глиомой) и индукции генов-мишеней сигнального пути Hedgehog. Многие из этих генов вовлечены в пролиферацию, выживание и дифференцировку клеток. Висмодегиб связывается с трансмембранным белком SMO и препятствует передаче сигнала по пути Hedgehog.

Всасывание

Висмодегиб - это вещество с высокой проницаемостью и низкой растворимостью в воде (класс 2 по системе биофармацевтической классификации (BCS)). Абсолютная биодоступность висмодегиба после приема одной дозы составляет 31.8% (коэффициент вариации 14.5%). Процесс абсорбции насыщаем, о чем свидетельствует отсутствие пропорционального дозе увеличения экспозиции препарата после однократного приема висмодегиба в дозе 270 мг и в дозе 540 мг. В клинически значимых условиях (равновесное состояние) фармакокинетические параметры висмодегиба не изменяются под воздействием пищи. Таким образом, висмодегиб можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Объем распределения висмодегиба - от 16.4 до 26.6 л. Висмодегиб в клинически значимых концентрациях обладает высокой степенью связи с белками плазмы крови человека (97%) in vitro. Висмодегиб связывается как с альбумином плазмы, так и с альфа1-кислым гликопротеином. Процесс связывания с альфа1-кислым гликопротеином in vitro насыщаем в клинически значимых концентрациях. Связывание с белками плазмы у пациентов ex vivo составляет >99%. Концентрация висмодегиба в значительной степени коррелирует с концентрацией альфа1-кислого гликопротеина в плазме: изменения концентрации альфа1-кислого гликопротеина и общего количества висмодегиба в плазме происходят параллельно, а концентрация несвязанного висмодегиба в плазме неизменно низка.

Метаболизм

Висмодегиб медленно выводится путем биотрансформации, а также экскреции неизмененного препарата.

В плазме висмодегиб преобладает в неизмененном виде, его концентрация составляет более 98% от всех циркулирующих компонентов (висмодегиб в неизмененном виде и его метаболиты).

Пути метаболизма висмодегиба в организме человека включают окисление, глюкуронизацию и в незначительной степени расщепление пиридинового кольца. Два наиболее распространенных метаболита окислительного процесса, обнаруживаемых в каловых массах, образуются in vitro с участием рекомбинантных изоферментов цитохрома Р450 (CYP) 2С9 и CYP3A4/5.

Выведение

После перорального приема одной дозы висмодегиба наблюдается следующий фармако-кинетический профиль: концентрация висмодегиба в плазме крови поддерживается на постоянном уровне, а рассчитанный конечный период полувыведения (Т1/2) составляет 12 дней.

При продолжительном приеме висмодегиба один раз в день его фармакокинетика, по-видимому, нелинейна. При приеме одной дозы равновесные концентрации достигаются у пациентов быстрее (обычно в течение примерно 7 дней непрерывного ежедневного приема препарата), чем теоретически ожидается, учитывая Т1/2. При этом кумуляция препарата оказывается ниже ожидаемой. Подсчитано, что при непрерывном ежедневном приеме Т1/2 висмодегиба в равновесном состоянии составляет 4 дня.

После перорального приема препарата с радиоактивной меткой висмодегиб абсорбируется и медленно выводится как путем биотрансформации, так и в неизмененном виде, при этом 82% введенной дозы определяется в кале и 4.4% - в моче. Висмодегиб и связанные продукты метаболизма выводятся главным образом с желчью.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты детского возраста и подростки

Данные о фармакокинетике у детей и подростков отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста

Имеются ограниченные данные о фармакокинетике у пациентов пожилого возраста.

Данные популяционного анализа фармакокинетических параметров позволяют предположить, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на равновесную концентрацию висмодегиба.

Пациенты с нарушением функции почек

Препарат выводится почками в незначительных количествах. На основании популяционного анализа фармакокинетических параметров функция почек (клиренс креатинина) не влияет на фармакокинетику висмодегиба. В связи с этим не ожидается влияния на экспозицию висмодегиба нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести. Имеется недостаточный объем данных о пациентах с тяжелым нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

На основании популяционного анализа фармакокинетических параметров функция печени (активность аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), концентрация общего белка или общего билирубина) не влияет на фармакокинетику висмодегиба. Согласно ограниченным данным у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести экспозиция висмодегиба не повышается.

Пол

На основании популяционного анализа фармакокинетических параметров пол не влияет на фармакокинетику висмодегиба.

Раса

Данные по фармакокинетике у пациентов, не принадлежащих к европеоидной расе, ограничены.

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре не выше 30 град. С. Хранить в недоступном для детей месте.