Даклинза

Даклинза

Даклатасвир (Daclatasvirum)

противовирусное средство

Таблетки 30 мг: Пятиугольные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой зеленого цвета, с гравировкой "BMS" на одной стороне и "213" на другой стороне.

Таблетки 60 мг: Пятиугольные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-зеленого цвета, с гравировкой "BMS" на одной стороне и "215" на другой стороне.

J05AX14. Даклатасвир

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Активное вещество: даклатасвира дигидрохлорид 33,00 мг или 66,00 мг соответственно (в пересчете на даклатасвир 30,00 мг и 60,00 мг).

Вспомогательные вещества: лактоза 57,75/115,50 мг, целлюлоза микрокристаллическая 47,85/95,70 мг, кроскармеллоза натрия 7,50/15,00 мг, кремния диоксид 1,50/3,00 мг, магния стеарат 2,40/4,80 мг, Опадрай зеленый (гипромеллоза 3,6/8,9625 мг, титана диоксид 1,698/4,2825 мг, макрогол-400 0,48/1,35 мг, алюминиевый лак на основе индигокармина (FD&C Blue #2) 0,12/0,255 мг, оксид железа жёлтый 0,102/0,150 мг) 6,00/15,00 мг.

Лечение хронического гепатита С у пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз) в следующих комбинациях препарата даклатасвир:

- - с препаратом асунапревир для пациентов с вирусом гепатита генотипа lb;

- - с препаратами асунапревир, пэгинтерферон альфа и рибавирин - для пациентов с вирусом гепатита генотипа 1.

- Препарат не должен применяться в виде монотерапии;

- Гиперчувствительность к даклатасвиру и/или любому из вспомогательных компонентов препарата;

- В комбинации с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (вследствие снижения концентрации даклатасвира в крови и снижения эффективности), такими как:

противоэпилептические средства (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин);

антибактериальные средства (рифампицин, рифабутин, рифапентин);

системные глюкокортикостероиды (дексаметазон);

растительные средства (препараты на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum Perforatum))

- Одновременное применение умеренных индукторов изофермента CYP3A4 противопоказано при применении схем, включающих асунапревир (см. инструкцию на препарат Сунвепра).

- При наличии противопоказаний к применению препаратов комбинированной схемы (асунапревир и/или пэгинтерферон альфа + рибавирин) - см. инструкции по применению соответствующих препаратов;

- Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

- Беременность и период лактации;

- Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

Поскольку препарат применяется в виде комбинированной схемы, комбинированную терапию следует применять с осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого препарата, входящего в состав схемы (асунапревир и/или пэгинтерферон альфа и рибавирин).

Безопасность применения комбинированной терапии не изучалась у пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени, а также у пациентов после трансплантации печени.

Совместное применение препарата Даклинза с другими препаратами может привести к изменению концентрации как даклатасвира, так и действующих веществ других препаратов (см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Даклатасвир + Асунапревир

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. В исследованиях на животных при применении даклатасвира в дозах, превышающих рекомендованные терапевтические (в 4,6 раза (крысы) и в 16 раз (кролики)), не отмечено негативного влияния на внутриутробное развитие плода, в то время как еще более высокие концентрации препарата (в 25 раз (крысы) и в 72 раза (кролики)) выявили негативные эффекты как для матери, так и для плода. Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Даклинза и в течение пяти недель после его завершения.

Применение комбинации Даклатасвир + Асунапревир при беременности противопоказано. Неизвестно, проникает ли даклатасвир в грудное молоко.

Даклатасвир проникал в грудное молоко лактирующих крыс в концентрациях, превышающих плазменные материнские концентрации в 1,7-2 раза, поэтому на время лечения препаратом Даклинза кормление грудью следует прекратить.

Даклатасвир + Асунапревир + Пэгинтерферон альфа + Рибавирин

Применение рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и аборты, поэтому следует соблюдать тщательную осторожность при применении схемы терапии, включающей рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как у самих пациенток, так и у женщин, чьи половые партнеры получают указанную терапию. Терапия рибавирином не должна начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к деторождению, и их половые партнеры мужского пола не будут использовать, как минимум 2 эффективных метода контрацепции, что необходимо как на протяжении всей терапии, так и в течение не менее 6 месяцев после ее завершения. В течение этого периода необходимо выполнять стандартные тесты на беременность. При использовании пероральных противозачаточных средств в качестве одного из способов предупреждения беременности рекомендуется использовать высокие дозы пероральных противозачаточных средств (содержащих не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном).

Исследование интерферонов в опытах на животных было ассоциировано с абортивными эффектами, возможность развития которых у человека не может быть исключена. Поэтому при применении терапии как пациенткам, так и их партнерам следует применять адекватную контрацепцию.

Рекомендуемый режим дозирования

Рекомендованная доза препарата Даклинза составляет 60 мг один раз в сутки независимо от приема пищи. Препарат следует применять в сочетании с другими лекарственными препаратами (см. Таблицу 1). Рекомендации по дозам других лекарственных препаратов схемы даны в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. Терапия рекомендуется как пациентам, ранее не получавшим лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии.

Таблица 1. Рекомендуемые схемы терапии препаратом Даклинза при использовании в дозе 60 мг один раз в сутки в составе комбинированной терапии

(pre)+----------------------------------------------------------------------+

(pre)¦ Генотип ВГС ¦ Лечение ¦ Продолжительность ¦

(pre)+-------------+------------------------------------+-------------------¦

(pre)¦ Генотип lb ¦ даклатасвир + асунапревир ¦ 24 недели ¦

(pre)+-------------+------------------------------------+-------------------¦

(pre)¦ Генотип 1 ¦ даклатасвир + асунапревир + ¦ 24 недели ¦

(pre)¦ ¦ пэгинтерферон альфа и рибавирин ¦ ¦

(pre)+----------------------------------------------------------------------+

Изменение дозы и приостановка терапии

После начала терапии изменение дозы препарата Даклинза не рекомендовано. Для изменения дозы других лекарственных препаратов схемы необходимо ознакомиться с соответствующими инструкциями по медицинскому применению. Следует избегать прерывания лечения; однако в случае, если прерывание лечения любым препаратом схемы необходимо по причине возникших нежелательных реакций, применять препарат Даклинза в виде монотерапии не следует.

Во время лечения необходимо проводить мониторинг вирусной нагрузки (количество РНК ВГС в крови пациента). Пациенты с неадекватным вирусологическим ответом в ходе лечения с низкой степенью вероятности достигнут УВО, также у этой группы есть вероятность развития резистентности. Прекращение лечения рекомендуется у пациентов с вирусологическим прорывом - увеличение уровня РНК ВГС более чем на 1 log10 от предыдущего уровня.

Пропуск дозы

В случае пропуска приема очередной дозы препарата Даклинза на срок до 20 часов пациенту следует принять препарат как можно скорее и далее придерживаться исходной схемы терапии. Если при пропуске дозы прошло более 20 часов от планируемого времени приема препарата, пациенту следует пропустить прием этой дозы, следующая доза препарата должна быть принята в соответствии с исходной схемой терапии.

Пациенты с нарушением функции почек

Изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью любой степени не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Изменения дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется. В исследованиях при легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью), умеренной (класс В по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточности не было выявлено значимых изменений фармакокинетики препарата. Эффективность и безопасность применения при декомпенсированной печеночной недостаточности не установлена.

Сопутствующая терапия

Сильные ингибиторы изофермента 3А4системы цитохрома Р450 (CYP3A4)

Дозу препарата Даклинза следует снизить, до 30 мг один раз в сутки в случае одновременного применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (использовать таблетку 30 мг; не следует разламывать таблетку 60 мг) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия"). Одновременное применение мощных и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 противопоказано при применении схем, включающих препарат Сунвепра.

Умеренные индукторы изофермента CYP3A4

Дозу препарата Даклинза следует увеличить до 90 мг один раз в сутки (три таблетки 30 мг или одна таблетка 60 мг и одна таблетка 30 мг) при одновременном применении умеренных индукторов изофермента CYP3A4 (см. раздел "`Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия"). Одновременное применение умеренных индукторов изофермента CYP3A4 противопоказано при применении схем, включающих препарат Сунвепра.

Препарат Даклинза применяется только в составе схем комбинированной терапии. Следует ознакомиться с побочным действием лекарственных препаратов, входящих в схему лечения, до начала терапии. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР). связанные с применением асунапревира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, описаны в инструкциях по применению данных препаратов.

Безопасность применения даклатасвира оценивалась в 5-ти клинических исследованиях на пациентах с хроническим гепатитом С, получавших 60 мг препарата Даклинза 1 раз в день в комбинации с асунапревиром и/или пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Данные по безопасности применения представлены ниже по режимам лечения.

Даклатасвир+Асунапревир

Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунанревиром оценивалась в 4-х исследованиях со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными (частота 10% и выше) НЛР, наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир, были головная боль (15%) и повышенная утомляемость (12%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. 6% пациентов испытали серьезные нежелательные явления (СНЯ). 3% пациентов прекратили лечение по причине возникновения НЛР. При этом наиболее распространёнными нежелательными явлениями (НЯ), приводящими к прекращению лечения, были повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT). В клиническом исследовании терапии препаратами Даклатасвир+Асунапревир во время первых 12 недель лечения частота сообщаемой НЛР была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию.

НЛР, возникавшие у >/=5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации Даклатасвир+Асунапревир, представлены ниже. Частота возникновения НЛР приведена в соответствии со шкалой: очень часто (>/=1/10), часто (>/=1/100 и <1/10).

Таблица 2.

(pre)+------------------------------------------------------------------------+

(pre)¦ ¦ Побочные реакции - а) ¦

(pre)+------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны нервной системы ¦

(pre)+------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ Очень часто ¦Головная боль (15%) ¦

(pre)+------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта ¦

(pre)+------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ Часто ¦Диарея (9%), тошнота (8%) ¦

(pre)+------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Общие расстройства ¦

(pre)+------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ Очень часто ¦Утомляемость (12%) ¦

(pre)+------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Лабораторные и инструментальные данные ¦

(pre)+------------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ Часто ¦Повышение активности АЛТ (7%), повышение активности ACT ¦

(pre)¦ ¦(5%) ¦

(pre)+------------------------------------------------------------------------+

- а) - побочные реакции, связь которых с применением препарата по крайней мере возможна. Объединенные данные по нескольким исследованиям.

Нежелательные реакции, возникающие менее чем у 5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации Даклатасвир+Асунапревир: кожная сыпь, кожный зуд, алопеция; эозинофилия, тромбоцитопения, анемия: повышение температуры тела, недомогание, озноб; бессонница; снижение аппетита, дискомфорт в животе, запор, боль в верхней части живота, стоматит, вздутие живота, рвота; повышение артериального давления; боль в суставах, ригидность мышц; назофарингит, боль в ротоглотке; повышение активности гамма-глобулинтрансферазы, щелочной фосфатазы, липазы, гипоальбуминемия.

Даклатасвир в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином

Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином оценивалась в клиническом исследовании HALLMARK QUAD со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными НЛР (частота 15% и выше), наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии Даклатасвир + Асунапревир + Пэгинтерферон альфа + Рибавирин были: повышенная утомляемость (39%), головная боль (28%), зуд (25%), астения (23%), гриппоподобное состояние (22%), бессонница (21%), анемия (19%), сыпь (18%), алопеция (16%), раздражительность (16%), тошнота (15%). Дополнительными побочными эффектами, возникавшими у пациентов с хроническим гепатитом С при использовании схемы терапии Даклатасвир + Асунапревир + Пэгинтерферон альфа + Рибавирин, были: сухость кожи (15%), снижение аппетита (12%), боль в мышцах (14%), лихорадка (15%), кашель (13%), одышка (11%), нейтропения (14%), лимфопения (1%), диарея (14%), боль в суставах (9%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести, 6% пациентов перенесли СНЯ. 5% пациентов прекратили лечение по причине НЯ, при этом наиболее распространенными НЯ, приводящими к прекращению лечения, были сыпь, недомогание, головокружение и нейтропения.

В клиническом исследовании терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин частота сообщаемых НЛР была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию, за исключением 2-х НЛР - астения и гриппоподобное состояние. Указанные НЛР были единственными, возникавшими с частотой минимум на 5% выше, чем среди пациентов, получавших плацебо.

Результаты лабораторных исследований

Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые среди пациентов с ВГС, получавших комбинированное лечение препаратом Даклинза, представлены в таблице 3.

Таблица 3. Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые в клинических исследованиях терапии препаратом Даклинза в комбинированной терапии

(pre)+-----------------------------------------------------------------------+

(pre)¦ Параметр - а) ¦ Даклатасвир в ¦ Даклатасвир в ¦

(pre)¦ ¦ комбинации с ¦ комбинации с ¦

(pre)¦ ¦ асунапревиром ¦ асунапревиром, ¦

(pre)¦ ¦ п= 918 ¦пэгинтерфероном альфа,¦

(pre)¦ ¦ ¦ рибавирином ¦

(pre)¦ ¦ ¦ n=398 ¦

(pre)+------------------------+-----------------------+----------------------¦

(pre)¦Повышение активности АЛТ¦ 4% ¦ 3% ¦

(pre)¦ (>5,1 х ВГН - б)) ¦ ¦ ¦

(pre)+------------------------+-----------------------+----------------------¦

(pre)¦Повышение активности ACT¦ 3% ¦ 3% ¦

(pre)¦ (>5,1 х ВГН) ¦ ¦ ¦

(pre)+------------------------+-----------------------+----------------------¦

(pre)¦Повышение уровня общего ¦ 1% ¦ 1% ¦

(pre)¦ билирубина (>2,6 ВГН) ¦ ¦ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------+

- а) - Результаты лабораторных исследований были классифицированы по системе DAIDS для классификации тяжести нежелательных явлений у взрослых и детей, версии 1.0.

- б )- верхняя граница нормы

Если любые из указанных в инструкции НЛР усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Препарат Даклинза не должен использоваться в виде монотерапии.

Из более чем 2000 пациентов, включенных в клинические исследования комбинированной терапии с препаратом Даклинза, 372 пациента имели компенсированный цирроз (класс А по шкале Чайлд-Пью). Различий в показателях безопасности и эффективности терапии среди пациентов с компенсированным циррозом и пациентов без цирроза не наблюдалось. Безопасность и эффективность, применения препарата Даклинза у пациентов с декомпенсированным циррозом не установлена. Не требуется изменения дозы препарата Даклинза у пациентов со слабым (класс А по шкале Чайлд-Пью), умеренным (класс В по шкале Чайлд-Пью) или тяжелым (класс С по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени.

Безопасность и эффективность комбинированной терапии препаратом Даклинза у пациентов с трансплантированной печенью не установлена. Существует ограниченный опыт применения препарата Даклинза после трансплантации печени.

Влияние даклатасвира на интервал QTc было оценено в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании на здоровых добровольцах. Однократные дозы даклатасвира 60 мг и 180 мг не имели клинически значимого влияния на интервал QTс, скорректированный по формуле Фредерика (QTcF). Отсутствовала значимая взаимосвязь между повышенными концентрациями даклатасвира в плазме и изменением QTc. При этом однократная доза даклатасвира 180 мг соответствует максимально ожидаемой концентрации препарата в плазме крови при клиническом применении.

Нe изучалось применение препарата для лечения хронического гепатита С у пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита В или вируса иммунодефицита человека. Препарат Даклинза содержит лактозу: в 1 таблетке 60 мг (суточная доза) содержится 115,50 мг лактозы.

Необходимо использовать адекватные методы контрацепции в течение 5 недель после завершения терапии Даклинзой.

Исследований возможного влияния применения препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Если пациент испытывает головокружение, нарушение внимания, нечеткость/снижение остроты зрения (данные НЯ отмечались при использовании схемы лечения с пэгинтерфероном альфа), которые могут повлиять на способность к концетрации внимания, ему следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Симптомов передозировки не описано.

В клинических исследованиях фазы 1 при применении препарата у здоровых добровольцев в дозах до 100 мг в течение периода времени продолжительностью до 14 дней или однократной дозы до 200 мг не отмечались непредвиденные побочные реакции. Антидот к даклатасвиру отсутствует. Лечение передозировки препаратом должно включать общие поддерживающие меры, в том числе мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Ввиду высокого связывания даклатасвира с белками плазмы крови, проведение диализа при передозировке не рекомендуется.

Ввиду того, что препарат Даклинза применяется в составе комбинированных схем лечения, следует ознакомиться с возможными взаимодействиями с каждым из препаратов схемы. При назначении сопутствующей терапии следует соблюдать наиболее консервативные рекомендации.

Даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A4, поэтому умеренные и сильные индукторы изофермента CYP3A4 могут снижать уровень даклатасвира в плазме и терапевтический эффект даклатасвира. Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 могут повышать сывороточную концетрацию даклатасвира. Даклатасвир является также субстратом Р-гликопротеина (P-gp), но совместного применения средств, влияющих только на свойства P-gp (без одновременного влияния на CYP3A), недостаточно для получения клинически значимого влияния на концентрацию даклатасвира в плазме.

Даклатасвир является ингибитором P-gp, транспортного полипептида органических анионов (ТПОА) 1B1 и 1B3 и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Применение препарата Даклинза может повышать системное воздействие лекарственных препаратов, являющихся субстратами Р-гликопротеина или транспортного полипептида органических анионов 1B1/1B3 или BCRP, что может увеличить или пролонгировать их терапевтический эффект и усилить нежелательные явления. Следует соблюдать осторожность при совместном применении даклатасвира и субстратов указанных изоферментов/переносчиков, особенно в случае узкого терапевтического диапазона последних.

Препараты, применение которых совместно с препаратом Даклинза противопоказано, перечислены в таблице 4 (см. также раздел "Противопоказания"):

Таблица 4. Препараты, применение которых совместно с препаратом Даклинза противопоказано

(pre)+------------------------------------------------------------------------+

(pre)¦Механизм взаимодействия ¦ Результат ¦ Лекарственные средства, ¦

(pre)¦ ¦ взаимодействия ¦ противопоказанные к ¦

(pre)¦ ¦ ¦ применению совместно с ¦

(pre)¦ ¦ ¦ препаратом Даклинза - а) ¦

(pre)+------------------------+-----------------+-----------------------------¦

(pre)¦Сильная индукция¦Совместное ¦Противоэпилептические ¦

(pre)¦изофермента CYP3A со¦применение может¦средства ¦

(pre)¦стороны совместно¦вести к снижению¦Карбамазепин, Окскарбазепин,¦

(pre)¦применяемого ¦концентрации ¦Фенобарбитал, Фенитоин ¦

(pre)¦лекарственного средства ¦даклатасвира в¦ ¦

(pre)¦ ¦плазме крови, что¦Антибактериальные средства ¦

(pre)¦ ¦может приводить к¦Рифампицин, Рифабутин,¦

(pre)¦ ¦отсутствию ¦Рифапентин ¦

(pre)¦ ¦вирусологического¦ ¦

(pre)¦ ¦ответа на¦Системные ¦

(pre)¦ ¦даклатасвир ¦глюкокортикостероиды ¦

(pre)¦ ¦ ¦Дексаметазон ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦Растительные средства ¦

(pre)¦ ¦ ¦Препараты Зверобоя¦

(pre)¦ ¦ ¦продырявленного (Hypericum¦

(pre)¦ ¦ ¦perforatum) ¦

(pre)+------------------------------------------------------------------------+

- а) - приведен не полный перечень веществ, индуцирующих изофермент CYP3A4

В таблице 5 представлены клинические рекомендации для установленных и потенциально значимых лекарственных взаимодействий препарата Даклинза с другими лекарственными препаратами.

Клинически значимые повышения концентрации обозначены значком "<<", клинически значимые уменьшения - значком ">>" и отсутствие клинически значимых изменений - значком " <-->".

Таблица 5. Установленные потенциально значимые межлекарственные взаимодействия

(pre)+-----------------------------------------------------------------------+

(pre)¦ Класс сопутствующего ¦Влияние на концентрацию¦ Комментарий по ¦

(pre)¦ препарата/Название ¦ ¦клинической значимости ¦

(pre)¦ лекарственного ¦ ¦ взаимодействия ¦

(pre)¦ препарата ¦ ¦ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Противовирусные препараты, ВГС ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Асунапревир ¦<--> даклатасвир ¦Изменения дозы¦

(pre)¦ ¦<--> асунапревир ¦асунапревира не¦

(pre)¦ ¦ ¦требуется. ¦

(pre)+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦

(pre)¦Пэгинтерферон альфа 180¦<--> даклатасвир ¦Изменения дозы¦

(pre)¦мкг один раз в неделю и¦<--> пэгинтерферон¦даклатасвира, ¦

(pre)¦рибавирин 500 мг или¦альфа ¦пэгинтерферона альфа¦

(pre)¦600 мг два раза в сутки¦<--> рибавирин ¦или рибавирина не¦

(pre)¦ ¦ ¦требуется. ¦

(pre)+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦

(pre)¦Симепревир ¦<--> даклатасвир ¦Изменения дозы¦

(pre)¦ ¦<--> симепревир ¦даклатасвира и¦

(pre)¦ ¦ ¦симепревира не¦

(pre)¦ ¦ ¦требуется. ¦

(pre)+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦

(pre)¦Софосбувир ¦<--> даклатасвир ¦Изменения дозы¦

(pre)¦ ¦<--> GS-331007¦даклатасвира и¦

(pre)¦ ¦(основной метаболит¦софосбувира не¦

(pre)¦ ¦софосбувира) ¦требуется. ¦

(pre)+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦

(pre)¦Телапревир ¦<< даклатасвир ¦Совместное применение¦

(pre)¦ ¦<--> телапревир ¦увеличивает ¦

(pre)¦ ¦ ¦концентрацию ¦

(pre)¦ ¦ ¦даклатасвира в плазме. ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ВИЧ и ВГВ (вирусный гепатит В) противовирусные препараты ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Ингибиторы протеазы: ¦<< даклатасвир ¦Дозу даклатасвира¦

(pre)¦Атазанавир/ритонавир ¦ ¦следует снизить до 30¦

(pre)¦ ¦ ¦мг один раз в сутки при¦

(pre)¦ ¦ ¦сопутствующем ¦

(pre)¦ ¦ ¦применении ¦

(pre)¦ ¦ ¦атазанавира/ритонавира ¦

(pre)¦ ¦ ¦или других сильных¦

(pre)¦ ¦ ¦ингибиторов изофермента¦

(pre)¦ ¦ ¦CYP3A4. ¦

(pre)+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦

(pre)¦Дарунавир/ритонавир ¦Взаимодействие не¦В связи с¦

(pre)¦Лопинавир/ритонавир ¦изучалось. ¦недостаточностью данных¦

(pre)¦ ¦Ожидается ввиду¦совместное применение¦

(pre)¦ ¦ингибирования ¦Даклинзы и дарунавира¦

(pre)¦ ¦изофермента CYP3A4¦или лопинавира не¦

(pre)¦ ¦ингибиторами протеазы: ¦рекомендуется. ¦

(pre)¦ ¦<< даклатасвир. ¦ ¦

(pre)+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦

(pre)¦Боцепревир ¦Взаимодействие не¦Дозу препарата Даклинза¦

(pre)¦ ¦изучалось. ¦следует снизить до 30¦

(pre)¦ ¦Ожидается <<¦мг один раз в сутки при¦

(pre)¦ ¦даклатасвир ввиду¦сопутствующем ¦

(pre)¦ ¦ингибирования ¦применении боцепревира¦

(pre)¦ ¦изофермента CYP3A4¦или других сильных¦

(pre)¦ ¦боцепревиром. ¦ингибиторов изофермента¦

(pre)¦ ¦ ¦CYP3A4. ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИOT) ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Тенофовир ¦<--> даклатасвир ¦Изменения дозы¦

(pre)¦ ¦<--> тенофовир ¦даклатасвира и¦

(pre)¦ ¦ ¦тенофовира не¦

(pre)¦ ¦ ¦требуется. ¦

(pre)+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦

(pre)¦Ламивудин ¦Взаимодействие не¦Изменения дозы¦

(pre)¦Зидовудин ¦изучалось. ¦даклатасвира и НИОТ не¦

(pre)¦Эмтрицитабин ¦Ожидается: ¦требуется. ¦

(pre)¦Абакавир ¦<--> даклатасвир ¦ ¦

(pre)¦Диданозин ¦<--> НИОТ ¦ ¦

(pre)¦Ставудин ¦ ¦ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Эфавиренз ¦>> даклатасвир ¦Дозу даклатасвира¦

(pre)¦ ¦ ¦следует увеличить до 90¦

(pre)¦ ¦ ¦мг один раз в сутки при¦

(pre)¦ ¦ ¦сопутствующем ¦

(pre)¦ ¦ ¦применении эфавиренза¦

(pre)¦ ¦ ¦или других умеренных¦

(pre)¦ ¦ ¦индукторов изофермента¦

(pre)¦ ¦ ¦CYP3A4. ¦

(pre)+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦

(pre)¦Этравирин ¦Взаимодействие не¦В связи с¦

(pre)¦Невирапин ¦изучалось. ¦недостаточностью данных¦

(pre)¦ ¦Ожидается ввиду¦совместное применение¦

(pre)¦ ¦индукции изофермента¦препарата Даклинза и¦

(pre)¦ ¦CYP3A4 этравирином и¦этравирина или¦

(pre)¦ ¦невирапином: ¦невирапина не¦

(pre)¦ ¦>> даклатасвир. ¦рекомендуется. ¦

(pre)+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦

(pre)¦Рилпивирин ¦Взаимодействие не¦Изменения дозы¦

(pre)¦ ¦изучалось. ¦даклатасвира и¦

(pre)¦ ¦Ожидается ¦рилпивирина не¦

(pre)¦ ¦<--> даклатасвир ¦требуется. ¦

(pre)¦ ¦<--> рилпивирин ¦ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Ингибиторы интегразы ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Ралтегравир ¦Взаимодействие не¦Изменения дозы¦

(pre)¦Долутегравир ¦изучалось. ¦даклатасвира и¦

(pre)¦ ¦Ожидается ¦ингибиторов интегразы¦

(pre)¦ ¦<--> даклатасвир ¦не требуется. ¦

(pre)¦ ¦<--> ингибиторы¦ ¦

(pre)¦ ¦интегразы ¦ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Ингибитор слияния ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Энфувиртид ¦Взаимодействие не¦Изменения дозы¦

(pre)¦ ¦изучалось. ¦даклатасвира и¦

(pre)¦ ¦Ожидается ¦энфувиртида не¦

(pre)¦ ¦<--> даклатасвир ¦требуется. ¦

(pre)¦ ¦<--> энфувиртид ¦ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Антагонист СCR5 рецепторов ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Маравирок ¦Взаимодействие не¦Изменения дозы¦

(pre)¦ ¦изучалось. ¦даклатасвира и¦

(pre)¦ ¦Ожидается ¦маравирока не¦

(pre)¦ ¦<--> даклатасвир ¦требуется. ¦

(pre)¦ ¦<--> маравирок ¦ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Усилитель фармакокинетики ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Терапия с¦Взаимодействие не¦Дозу препарата Даклинза¦

(pre)¦использованием ¦изучалось. ¦следует снизить до 30¦

(pre)¦препарата кобицистат ¦Ожидается ввиду¦мг один раз в сутки при¦

(pre)¦ ¦ингибирования ¦сопутствующем ¦

(pre)¦ ¦изофермента CYP3A4¦применении кобицистата¦

(pre)¦ ¦кобицистатом: ¦или других сильных¦

(pre)¦ ¦<< даклатасвир. ¦ингибиторов изофермента¦

(pre)¦ ¦ ¦CYP3A4. ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦СРЕДСТВА, ПОДАВЛЯЮЩИЕ КИСЛОТООБРАЗОВАНИЕ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Антагонист Н2-гистаминовых рецепторов ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Фамотидин ¦<--> даклатасвир ¦Изменения дозы¦

(pre)¦ ¦ ¦даклатасвира не¦

(pre)¦ ¦ ¦требуется. ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Ингибиторы протонной помпы ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Омепразол ¦<--> даклатасвир ¦Изменения дозы¦

(pre)¦ ¦ ¦даклатасвира не¦

(pre)¦ ¦ ¦требуется. ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Кларитромицин ¦Взаимодействие не¦Дозу препарата Даклинза¦

(pre)¦Телитромицин ¦изучалось. ¦следует снизить до 30¦

(pre)¦ ¦Ожидается ввиду¦мг один раз в сутки при¦

(pre)¦ ¦ингибирования ¦сопутствующем ¦

(pre)¦ ¦изофермента CYP3A4¦применении ¦

(pre)¦ ¦антибиотиками: ¦кларитромицина, ¦

(pre)¦ ¦<< даклатасвир. ¦телитромицина или¦

(pre)¦ ¦ ¦других сильных¦

(pre)¦ ¦ ¦ингибиторов изофермента¦

(pre)¦ ¦ ¦CYP3A4. ¦

(pre)+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦

(pre)¦Эритромицин ¦Взаимодействие не¦Совместное применение¦

(pre)¦ ¦изучалось. ¦препарата Даклинза и¦

(pre)¦ ¦Ожидается ввиду¦эритромицина может¦

(pre)¦ ¦ингибирования ¦привести к увеличению¦

(pre)¦ ¦изофермента CYP3A4¦концентрации ¦

(pre)¦ ¦антибиотиком: ¦даклатасвира. Применять¦

(pre)¦ ¦<< даклатасвир. ¦с осторожностью. ¦

(pre)+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦

(pre)¦Азитромицин ¦Взаимодействие не¦Изменения дозы¦

(pre)¦Ципрофлоксацин ¦изучалось. ¦даклатасвира и¦

(pre)¦ +-----------------------¦азитромицина или¦

(pre)¦ ¦Ожидается ¦ципрофлоксацина не¦

(pre)¦ ¦<--> даклатасвир ¦требуется. ¦

(pre)¦ ¦<--> азитромицин ¦ ¦

(pre)¦ ¦<--> ципрофлоксацин ¦ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦АНТИКОАГУЛЯНТЫ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Дабигатрана этексилат ¦Взаимодействие не¦Рекомендуется ¦

(pre)¦ ¦изучалось. ¦тщательный мониторинг¦

(pre)¦ ¦Ожидается ввиду ¦безопасности применения¦

(pre)¦ ¦ингибирования P-gp¦в начале применения¦

(pre)¦ ¦даклатасвиром: ¦схем с препаратом¦

(pre)¦ ¦<< дабигатрана¦Даклинза у пациентов,¦

(pre)¦ ¦этексилат. ¦принимающих дабигатрана¦

(pre)¦ ¦ ¦этексилат или другие¦

(pre)¦ ¦ ¦субстраты P-gp с узким¦

(pre)¦ ¦ ¦терапевтическим ¦

(pre)¦ ¦ ¦диапазоном. ¦

(pre)+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦

(pre)¦Варфарин ¦Взаимодействие не¦Изменения дозы¦

(pre)¦ ¦изучалось. ¦даклатасвира и¦

(pre)¦ ¦Ожидается ¦варфарина не требуется.¦

(pre)¦ ¦<--> даклатасвир ¦ ¦

(pre)¦ ¦<--> варфарин ¦ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦АНТИДЕПРЕССАНТЫ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Селективные ингибиторы¦ ¦ ¦

(pre)¦обратного захвата¦ ¦ ¦

(pre)¦серотонина ¦ ¦ ¦

(pre)+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦

(pre)¦Эсциталопрам ¦<--> даклатасвир ¦Изменения дозы¦

(pre)¦ ¦<--> эсциталопрам ¦даклатасвира и¦

(pre)¦ ¦ ¦эсциталопрама не¦

(pre)¦ ¦ ¦требуется. ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Кетоконазол 400 мг ¦<< даклатасвир ¦Дозу препарата Даклинза¦

(pre)¦ ¦Подавление изофермента¦следует снизить до 30¦

(pre)¦ ¦CYP3A и P-gp со стороны¦мг один раз в сутки при¦

(pre)¦ ¦кетоконазола ¦сопутствующем ¦

(pre)¦ ¦ ¦применении кетоконазола¦

(pre)¦ ¦ ¦или других сильных¦

(pre)¦ ¦ ¦ингибиторов изофермента¦

(pre)+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦

(pre)¦Итраконазол ¦Взаимодействие не¦CYP3A4. ¦

(pre)¦Позаконазол ¦изучалось. ¦ ¦

(pre)¦Вориконазол ¦Ожидается ввиду¦ ¦

(pre)¦ ¦ингибирования ¦ ¦

(pre)¦ ¦изофермента CYP3A¦ ¦

(pre)¦ ¦противогрибковыми ¦ ¦

(pre)¦ ¦средствами: ¦ ¦

(pre)¦ ¦<< даклатасвир ¦ ¦

(pre)+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦

(pre)¦Флуконазол ¦Взаимодействие не¦При совместном¦

(pre)¦ ¦изучалось. ¦применении ожидается¦

(pre)¦ ¦Ожидается ¦умеренное повышение¦

(pre)¦ ¦<< даклатасвир ¦концентрации ¦

(pre)¦ ¦<--> флуконазол ¦даклатасвира в крови,¦

(pre)¦ ¦ввиду ингибирования¦не требующее изменения¦

(pre)¦ ¦изофермента CYP3A¦дозы обоих препаратов. ¦

(pre)¦ ¦противогрибковыми ¦ ¦

(pre)¦ ¦средствами ¦ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ СРЕДСТВА ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Антиаритмические средства ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Дигоксин ¦<< дигоксин ¦Дигоксин и другие¦

(pre)¦ ¦Подавление P-gp со¦субстраты P-gp с узким¦

(pre)¦ ¦стороны даклатасвира ¦терапевтическим ¦

(pre)¦ ¦ ¦диапазоном следует¦

(pre)¦ ¦ ¦применять с¦

(pre)¦ ¦ ¦осторожностью при¦

(pre)¦ ¦ ¦применении совместно с¦

(pre)¦ ¦ ¦даклатасвиром. Следует¦

(pre)¦ ¦ ¦назначать наименьшую¦

(pre)¦ ¦ ¦дозу дигоксина и¦

(pre)¦ ¦ ¦следить за уровнем¦

(pre)¦ ¦ ¦дигоксина в плазме¦

(pre)¦ ¦ ¦крови. ¦

(pre)+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦

(pre)¦ ¦ ¦Для достижения¦

(pre)¦ ¦ ¦желаемого ¦

(pre)¦ ¦ ¦терапевтического ¦

(pre)¦ ¦ ¦эффекта следует¦

(pre)¦ ¦ ¦использовать титрование¦

(pre)¦ ¦ ¦дозы. ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Блокаторы "медленных" кальциевых каналов ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Дилтиазем ¦Взаимодействие не¦Применение препарата¦

(pre)¦Нифедипин ¦изучалось. ¦Даклинза совместно с¦

(pre)¦Амлодипин ¦Ожидается ввиду¦блокаторами "медленных"¦

(pre)¦ ¦ингибирования ¦кальциевых каналов¦

(pre)¦ ¦изофермента CYP3A¦может привести к¦

(pre)¦ ¦блокаторами "медленных"¦повышению концентрации¦

(pre)¦ ¦кальциевых каналов: ¦даклатасвира в плазме¦

(pre)¦ ¦<< даклатасвир ¦крови. Такие комбинации¦

(pre)¦ ¦ ¦необходимо применять с¦

(pre)¦ ¦ ¦осторожностью. ¦

(pre)+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦

(pre)¦Верапамил ¦Взаимодействие не¦Применение препарата¦

(pre)¦ ¦изучалось. ¦Даклинза совместно с¦

(pre)¦ ¦Ожидается ввиду¦препаратом верапамил¦

(pre)¦ ¦ингибирования ¦может привести к¦

(pre)¦ ¦изофермента CYP3A и¦повышению концентрации¦

(pre)¦ ¦P-gp верапамилом: ¦даклатасвира в плазме¦

(pre)¦ ¦<< даклатасвир ¦крови. Такие комбинации¦

(pre)¦ ¦ ¦необходимо применять с¦

(pre)¦ ¦ ¦осторожностью. ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Этинилэстрадиол 35 мкг¦<--> этинилэстрадиол ¦Совместное применение¦

(pre)¦одни раз в сутки +¦<--> норэлгестромин ¦не имеет клинически¦

(pre)¦норгестимат ¦<--> норгестрел ¦значимого влияния на¦

(pre)¦0,180/0,2155/0,250 мг¦ ¦фармакокинетику ¦

(pre)¦один раз в сутки в¦ ¦даклатасвира. ¦

(pre)¦течение 7/7/7 дней ¦ ¦ ¦

(pre)+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦

(pre)¦Этинилэстрадиол 30 мкг¦<--> этинилэстрадиол* ¦ ¦

(pre)¦один раз в¦<--> норэтиндрон* ¦ ¦

(pre)¦сутки/норэтиндрона ¦<--> этинилэстрадиол* ¦ ¦

(pre)¦ацетат 1,5 мг один раз¦<--> норэтиндрон* ¦ ¦

(pre)¦в сутки¦* Фармакокинетика¦ ¦

(pre)¦(высокодозированное ¦этинилэстрадиола/норэ- ¦ ¦

(pre)¦противозачаточное ¦тиндрона при совместном¦ ¦

(pre)¦средство) ¦применении высоких доз¦ ¦

(pre)¦ ¦пероральных ¦ ¦

(pre)¦ ¦контрацептивов с¦ ¦

(pre)¦ ¦асунапревиром и¦ ¦

(pre)¦ ¦даклатасвиром по¦ ¦

(pre)¦ ¦сравнению с¦ ¦

(pre)¦ ¦фармакокинетикой ¦ ¦

(pre)¦ ¦этинилэстрадиола/норэ- ¦ ¦

(pre)¦ ¦тиндрона при применении¦ ¦

(pre)¦ ¦только низких доз¦ ¦

(pre)¦ ¦пероральных ¦ ¦

(pre)¦ ¦контрацептивов ¦ ¦

(pre)¦ ¦(этинилэстрадиола 20¦ ¦

(pre)¦ ¦мкг один раз в¦ ¦

(pre)¦ ¦сутки/норэтиндрона 1 мг¦ ¦

(pre)¦ ¦один раз в сутки). ¦ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ИММУНОСУПРЕССОРЫ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Циклоспорин 400 мг один¦<--> даклатасвир ¦Изменения дозы¦

(pre)¦раз в сутки ¦<--> циклоспорин ¦даклатасвира и¦

(pre)¦ ¦ ¦циклоспорина не¦

(pre)¦ ¦ ¦требуется. ¦

(pre)+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦

(pre)¦Такролимус 5 мг один¦<--> даклатасвир ¦Изменения дозы¦

(pre)¦раз в сутки ¦<--> такролимус ¦даклатасвира и¦

(pre)¦ ¦ ¦такролимуса не¦

(pre)¦ ¦ ¦требуется. ¦

(pre)+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦

(pre)¦Сиролимус ¦Взаимодействие не¦Изменения дозы¦

(pre)¦Микофенолата мофетил ¦изучалось. ¦даклатасвира и¦

(pre)¦ ¦Ожидается ¦иммуносупрессоров не¦

(pre)¦ ¦<--> даклатасвир ¦требуется. ¦

(pre)¦ ¦<--> иммуносупрессор ¦ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Розувастатин ¦<< розувастатин ¦Следует соблюдать¦

(pre)+-----------------------+-----------------------¦осторожность при¦

(pre)¦Аторвастатин ¦Взаимодействие не¦совместном применении¦

(pre)¦Флувастатин ¦изучалось. ¦препарата Даклинза и¦

(pre)¦Симвастатин ¦Ожидается увеличение¦розувастатина или¦

(pre)¦Питавастатин ¦концентрации статинов в¦других субстратов¦

(pre)¦Правастатин ¦плазме из-за¦OA1P1B1, ОАТР1В3 и¦

(pre)¦ ¦ингибирования ОАТР 1B1¦BCRP. ¦

(pre)¦ ¦и/или BCRP препаратом¦ ¦

(pre)¦ ¦даклатасвир ¦ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Бупренорфин/налоксон, ¦<--> Даклатасвир ¦Изменения дозы¦

(pre)¦От 8/2 мг до 24/6 мг¦AUC: <-->* ¦даклатасвира и¦

(pre)¦одни раз в день,¦Cmax: <-->* ¦бупренорфина не¦

(pre)¦индивидуальная доза*¦Cmin: <-->* ¦требуется. ¦

(pre)¦(даклатасвир 60 мг один¦<--> Бупренорфин ¦ ¦

(pre)¦раз день) ¦<--> Норбупренорфин ¦ ¦

(pre)¦* Оценка проводилась на¦ ¦ ¦

(pre)¦ониод-зависимых ¦ ¦ ¦

(pre)¦пациентах, получавших¦ ¦ ¦

(pre)¦терапию ¦ ¦ ¦

(pre)¦бупренорфином/налоксо- ¦ ¦ ¦

(pre)¦ном ¦ ¦ ¦

(pre)+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦

(pre)¦Метадон 40-120 мг¦<--> даклатасвир ¦Изменения дозы¦

(pre)¦однократно ¦<--> R-метадон ¦даклатасвира и метадона¦

(pre)¦Ежедневная доза* ¦ ¦не требуется. ¦

(pre)¦(даклатасвир 60 мг 1¦ ¦ ¦

(pre)¦раз в день) ¦ ¦ ¦

(pre)¦* Оценка проводилась на¦ ¦ ¦

(pre)¦ониод-зависимых ¦ ¦ ¦

(pre)¦пациентах, получавших¦ ¦ ¦

(pre)¦терапию метадоном ¦ ¦ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Бензодиазепины ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Мидазолам 5 мг¦<--> мидазолам ¦Изменения дозы¦

(pre)¦однократно ¦ ¦мидазолама и других¦

(pre)+-----------------------+-----------------------¦субстратов изофермента¦

(pre)¦Триазолам ¦Взаимодействие не¦CYP3A4 не требуется. ¦

(pre)¦Алпразолам ¦изучалось. ¦ ¦

(pre)¦ ¦Ожидается ¦ ¦

(pre)¦ ¦<--> триазолам ¦ ¦

(pre)¦ ¦<--> алпразолам ¦ ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------+

Даклатасвир представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С (ВГС) и не обладает выраженной активностью против прочих РНК и ДНК содержащих вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5A(NS5A), многофункционального протеина, необходимого для репликации ВГС, и таким образом подавляет два этапа жизненного цикла вируса - репликацию вирусной РНК и сборку вирионов. На основании данных, полученных in vitro, и данных компьютерного моделирования показано, что даклатасвир взаимодействует с N-концом в пределах домена 1 белка, который может вызывать структурные искажения, препятствующие реализации функций белка NS5A. Установлено, что препарат является мощным пангенотипическим ингибитором комплекса репликации вируса гепатита С генотипов la, lb, 2а, 3а, 4а, 5а и 6а со значениями эффективной концентрации (50% снижение, ЕС50) от пикомолярных до низких наномолярных. При клеточных количественных анализах репликонов значения ЕС50 даклатасвира варьируют от 0,001 до 1,25 нМ при генотипах la, 1b, 3а, 4а, 5а и 6а и от 0,034 до 19 нМ при генотипе 2а. Кроме того, даклатасвир ингибирует вирус гепатита С генотипа 2а (JFH-1) при значении EC50, равном 0,020 нМ. При генотипе 1а у инфицированных пациентов, не получавших ранее лечения, однократная доза даклатасвира 60 мг приводит к среднему снижению вирусной нагрузки, измеренной через 24 часа, на 3,2 log10 МЕ/мл.

Исследования на культуре клеток также показали усиление противовирусного действия препарата при совместном применении с интерфероном альфа и ингибиторами протеазы NS3, ненуклеозидными ингибиторами ВГС NS5B, нуклеозидными аналогами NS5B. Со всеми перечисленными группами препаратов не было отмечено антагонизма противовирусного эффекта.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ В КУЛЬТУРЕ КЛЕТОК

Замены аминокислот, вызывающие резистентность к даклатасвиру у генотипов ВГС 1-6, были выделены в клеточной системе репликона и наблюдались BN-терминальной области 100 аминокислотного остатка NS5A. L31V и Y93Н являлись часто наблюдаемыми в генотипе lb, а замены М28Т, L31V/M, Q30E/H/R и Y93C/H/N были часто наблюдаемыми в генотипе 1а. Единичные замены аминокислот в целом вызывают низкий уровень резистентности (EC50 < 1 нМ для E31V, Y93H) для генотипа lb и более высокие уровни резистентности для генотипа 1а (до 350 нМ для Y93N). Принципы возникновения резистентности в клинической практике были сходными с принципами возникновения резистентности, наблюдаемыми in vitro.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ В КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ

Эффект исходного полиморфизма ВГС в ответ на терапию

В ходе проведенного исследования связи между естественно возникающими исходными заменами NS5A (полиморфизм) и исходом лечения было установлено, что влияние NS5A полиморфизма зависит от схемы терапии.

Терапия комбинацией препаратов Даклатасвир + Асунапревир

В клинических исследованиях II-III фазы эффективность комбинации Даклатасвир + Асунапревир была снижена у пациентов, инфицированных ВГС генотипа lb с исходными заменами NS5A L31 и/или Y93Н. 40% (48/119) пациентов с заменами NS5A L31 и/или Y93H достигали устойчивого вирусологического ответа (УВО12) по сравнению с 93% (686/742) пациентов без данных видов полиморфизма. Исходная распространенность замен NS5A L31 и Y93H составляла 14%; 4% - для L31 отдельно, 10% - для Y93Н отдельно и 0,5% - L31 + Y93Н. Из 127 случаев вирусологической неэффективности при исходной замене NS5A у 16% была только L31, у 38% - только Y93H и у 2% - L31 + Y93H.

Терапия комбинацией препаратов Даклатасвир + Асунапревир + Пэгинтерферон альфа + Рибавирин

Из 373 пациентов, которым проводилось секвенирование, в исследовании данной комбинации у 42 пациентов имелись исходные замены, связанные с резистентностью к даклатасвиру. Из данных 42 пациентов 38 достигли УВО12, у 1 пациента была невирусологическая неэффективность и у 3 пациентов наблюдалась вирусологическая неэффективность (у 1 пациента с генотипом 1а имелись замены NS5A-L31M и у 1 - NS5A-Y93F на исходном уровне; у 1 пациента с генотипом lb имелась замена NS5A-L31M на исходном уровне).

Фармакокинетические свойства даклатасвира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С. После многократного перорального приема даклатасвира в дозировке 60 мг один раз в сутки в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином среднее значение (коэфициент изменчивости, %) максимальной концентрации (Сmax) даклатасвира составляло 1534 (58) нг/мл, площади под кривой "концентрация-время" (AUC0-24ч) составляло 14122 (70) нг*ч/мл и минимальной концентрации (Cmin) составляло 232 (83) нг/мл.

Всасывание

Абсорбция быстрая. Максимальная концентрация даклатасвира наблюдается через 1-2 часа после приема внутрь. AUC, Cmax и Сmin в крови являются дозозависимыми, стабильный уровень даклатасвира в плазме крови наблюдается на 4 день применения препарата при приеме внутрь 1 раз в сутки. Исследования не выявили различий в фармакокинетике препарата у больных гепатитом С и здоровых добровольцев. Исследования in vitro, проведенные с человеческими клетками Сасо-2, показали, что даклатасвир является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp). Абсолютная биодоступность препарата составляет 67%.

В исследованиях на здоровых добровольцах было установлено, что однократный прием даклатасвира 60 мг через 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира (около 1000 Ккал с содержанием жиров около 50%) снижает Cmax препарата в крови на 28% и AUC на 23%. Прием препарата после легкого приема пищи (275 Ккал с содержанием жиров около 15%) не изменял концентрацию препарата в крови.

Распределение

Объем распределения даклатасвира (Vss) после однократного внутривенного введения 100 мкг препарата составляет 47 л. Связь с белками плазмы не зависит от дозы (изучаемый диапазон от 1 мг до 100 мг) и составляет 99%.

Метаболизм

В исследованиях in vitro установлено, что даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A, при этом CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за метаболизм препарата. Метаболиты с содержанием более 5% от концентрации исходного вещества отсутствуют.

Выведение

После перорального приема здоровыми добровольцами однократных доз даклатасвира меченого радиоактивным углеродом С14 ([14С]- даклатасвир), 88% всей радиоактивности выводилось с калом (53% в неизмененном виде), 6,6% выделялось с мочой (преимущественно в неизмененном виде).

После многократного приема даклатасвира ВГС-инфицированными пациентами, период полувыведения даклатасвира варьировал от 12 до 15 ч. У пациентов, которые принимали даклатасвир в таблетках 60 мг с последующим внутривенным введением 100 мкг [13С, 15N]-даклатасвира, общий клиренс составлял 4,24 л/ч.

Пациенты с нарушением функции почек

Сравнение величины AUC у пациентов с инфекцией ВГС и нормальной функцией почек (клиренс креатинина (КК) 90 мл/мин) и пациентов с инфекцией ВГС с нарушениями функции почек (КК 60, 30 и 15 мл/мин) показало увеличение AUС на 26%, 60% и 80% (несвязанная AUC - 18%, 39%, 51%) соответственно. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, требующей проведения гемодиализа, наблюдалось повышение AUC на 27% (связанной - на 20%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Статистический популяционный анализ пациентов с инфекцией ВГС показал увеличение AUC у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью, однако величина этого повышения не является клинически значимой для фармакокинетики даклатасвира. Ввиду высокой степени связывания даклатасвира с белками, проведение гемодиализа не влияет на его концентрацию в крови. Изменения дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Исследования фармакокинетики даклатасвира в дозе 30 мг проводили с участием пациентов с гепатитом С с легкой, умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности (классы А-С по шкале Чайлд-Пью) в сравнении с пациентами без нарушения функции печени. Значения Сmах и AUC даклатасвира (свободного и связанного с белками) были ниже при наличии печеночной недостаточности по сравнению со значениями этих показателей у здоровых добровольцев, однако данное снижение концентрации не было клинически значимым. Отсутствует необходимость изменения дозы препарата у пациентов с нарушенной функцией печени.

Пожилые пациенты

В клинических исследованиях принимали участие пациенты пожилого возраста (310 человек были в возрасте 65 лет и старше, а 20 - в возрасте 75 лет и старше). Изменения фармакокинетики, а также профилей эффективности и безопасности препарата у пожилых пациентов не наблюдалось.

Пол

Наблюдаются различия в общем клиренсе (CL/F) даклатасвира, при этом CL/F у женщин ниже, однако данное различие не является клинически значимым.

2 года.

Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

При температуре не выше 30град.С.

ХРАНИТЬ В НЕДОСТУПНОМ ДЛЯ ДЕТЕЙ МЕСТЕ.