Калквенс

Калквенс

Акалабрутиниб (Akalabrutinib)

противоопухолевое средство - протеинкиназы ингибитор, противоопухолевые средства - ингибиторы тирозинкиназы Брутона (ВТК)

Твердые капсулы размером № 1, состоящие из непрозрачной крышечки синего цвета и непрозрачного корпуса жёлтого цвета с надписью "АСА lOOrng", нанесенной черными чернилами.

L01EL02. Акалабрутиниб

В одной капсуле содержится:

Действующее вещество: акалабрутиниб 100 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая силиконизированная 66 мг, крахмал прежелатинизированный 66 мг, карбоксиметилкрахмал натрия, тип А 6 мг, магния стеарат 2 мг;

- твердая желатиновая оболочка капсулы: желатин1 74,16 мг, краситель железа оксид жёлтый 0,46 мг, индиготин - FD&C Blue 2 0,21 мг, титана диоксид 1,17 мг;

- чернила для нанесения надписи на оболочку капсулы: 0,15 мг, шеллак глазуревидный - 45 % (20 % этерифицированный) в этаноле 0,104 мг, краситель железа оксид черный 0,043 мг, пропиленгликоль 0,002 мг, аммиак водный 28 % 0,000002 мг. 1 Содержит в среднем 14,5 % воды.

* Хронический лимфоцитарный лейкоз/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома у взрослых пациентов.

* Мантийноклеточная лимфома у взрослых пациентов, которые получили, по крайней мере, одну линию терапии.

* Повышенная чувствительность к акалабрутинибу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.

* Детский возраст до 18 лет.

Беременность и период грудного вскармливания, пациенты с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести, пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести, а также пациенты, которым требуется проведение диализа.

Беременность

Препарат Калквенс не следует применять во время беременности, и женщинам с сохраненной репродуктивной функцией следует избегать наступления беременности во время терапии препаратом Калквенс. Исходя из результатов исследований на животных, при приеме акалабрутиниба во время беременности возможен риск для плода. Имеющихся клинических данных о применении препарата Калквенс у беременных женщин недостаточно, чтобы говорить о риске крупных врожденных дефектов и выкидышей в связи с терапией препаратом. Введение акалабрутиниба беременным кроликам в дозах, обеспечивающей в 4 раза более высокую экспозицию (AUC) по сравнению с таковой при применении препарата в рекомендованной дозе у человека, было связано с замедлением темпа роста плода. Дистопия была отмечена в исследовании на крысах, с введением препарата на протяжении беременности начиная с момента имплантации, родов и лактации в дозах, обеспечивающих в 2,3 раза более высокую экспозицию по сравнению с таковой при применении препарата в рекомендованной дозе у человека.

Грудное вскармливание

Нет данных о том, что акалабрутиниб выделяется с грудным молоком. Нет данных о влиянии акалабрутиниба на младенцев, получающих грудное вскармливание, или на выработку грудного молока. Акалабрутиниб и его активный метаболит присутствовали в молоке лактирующих крыс. Риск для ребенка, получающего грудное вскармливание, не исключается. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание в период приема препарата Калквенс и в течение 2 суток после приема последней дозы препарата.

Фертильность

Нет данных о влиянии препарата Калквенс на фертильность у людей. В ходе доклинических исследований акалабрутиниба не было обнаружено нежелательного влияния препарата на показатели фертильности у самцов и самок крыс.

Терапию препаратом Калквенс следует начинать и проводить под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой лекарственной терапии.

Дозы

Хронический лимфоцитарный лейкоз/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома: 100 мг (1 капсула) 2 раза в сутки в виде монотерапии или в комбинации с обинутузумабом. Информация о дозировании обинутузумаба приведена в Инструкции по применению этого препарата.

Мантийноклеточная лимфома: 100 мг (1 капсула) 2 раза в сутки.

Интервал между приемом доз должен составлять примерно 12 часов. Рекомендуется продолжать терапию до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Пропуск приема дозы препарата

Если пациент пропустил прием препарата Калквенс более чем на 3 часа, следующую дозу препарата следует принять в следующее обычное запланированное время. Не следует принимать дополнительную капсулу препарата для компенсации пропущенной дозы.

Коррекция дозы

Нежелательные реакции

Рекомендации по коррекции дозы препарата Калквенс при нежелательных реакциях 3 степени тяжести и выше приведены в Таблице 1.

Следует временно приостановить терапию препаратом Калквенс для устранения негематологических нежелательных реакций 3 степени тяжести и выше, тромбоцитопении 3 степени тяжести со значимым кровотечением, тромбоцитопении 4 степени тяжести или нейтропении 4 степени тяжести длительностью более 7 дней. После разрешения нежелательной реакции до 1 степени тяжести или до исходного уровня следует возобновить терапию, следуя рекомендациям в Таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по коррекции дозы при нежелательных реакциях1

-------------------------T------------------------------------------¬
¦     Возникновение      ¦              Изменение дозы              ¦
¦ нежелательной реакции  ¦  Начальная доза - 100 мг 2 раза в сутки  ¦
+------------------------+------------------------------------------+
¦    1 -ый и 2-ой раз    ¦Возобновить терапию в дозе 100 мг два раза¦
¦                        ¦в сутки                                   ¦
+------------------------+------------------------------------------+
¦        3-ий раз        ¦Возобновить терапию в дозе 100 мг в сутки ¦
+------------------------+------------------------------------------+
¦        4-ый раз        ¦Прекратить терапию препаратом Калквенс    ¦
L------------------------+-------------------------------------------
1 Классификация нежелательных реакций согласно версии 4.03 общих терминологических критериев нежелательных явлений Национального института онкологии (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE)).
Таблица 2. Применение с ингибиторами или индукторами изоферментов цитохрома CYP3A и препаратами, снижающими кислотность желудочного сока
-----------T-----------------T--------------------------------------¬
¦          ¦  Сопутствующая  ¦ Рекомендации по применению препарата ¦
¦          ¦     терапия     ¦               Калквенс               ¦
+----------+-----------------+--------------------------------------+
¦Ингибиторы¦Мощный  ингибитор¦Рассмотреть   альтернативные    методы¦
¦CYP3A     ¦CYP3A            ¦терапии    или    вести     тщательное¦
¦          ¦                 ¦наблюдение  за   пациентом   с   целью¦
¦          ¦                 ¦мониторирования развития нежелательных¦
¦          ¦                 ¦реакций                               ¦
+----------+-----------------+--------------------------------------+
¦Индукторы ¦Мощный   индуктор¦Рассмотреть   альтернативные    методы¦
¦CYP3A     ¦CYP3A            ¦терапии.   Если   применение   мощного¦
¦          ¦                 ¦индуктора      CYP3A       необходимо,¦
¦          ¦                 ¦рекомендуется увеличить дозу препарата¦
¦          ¦                 ¦Калквенс до 200 мг 2 раза в сутки     ¦
+----------+-----------------+--------------------------------------+
¦Препараты,¦Ингибиторы       ¦Следует      избегать      совместного¦
¦снижающие ¦протонного насоса¦применения                            ¦
¦кислот-   +-----------------+--------------------------------------+
¦ность     ¦Антагонисты      ¦Следует принимать препарат Калквенс за¦
¦желудочно-¦H2-рецепторов    ¦2   ч   до   применения    антагониста¦
¦го сока   ¦гистамина        ¦H2-рецепторов гистамина               ¦
¦          +-----------------+--------------------------------------+
¦          ¦Антациды         ¦Принимать препараты с  интервалом,  не¦
¦          ¦                 ¦менее 2-х ч                           ¦
L----------+-----------------+---------------------------------------
Способ применения
Капсулы препарата Калквенс следует проглатывать целиком, запивая водой, приблизительно в одно и то же время суток, независимо от приема пищи. Капсулу не следует разжевывать, растворять или открывать.
Применение у особых групп пациентов
Пациенты пожилого возраста (> 65 лет)
Не требуется коррекция дозы в зависимости от возраста (см. раздел "Фармакокинетика").
Нарушение функции почек
Не требуется коррекция дозы при применении у пациентов с нарушением функции почек от легкой до средней степени тяжести (рСКФ не менее 30 мл/мин/1,73м2 согласно MDRD).
Фармакокинетика и безопасность препарата Калквенс у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ менее 29 мл/мин/1,73м2), а также пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не изучались (см. раздел "Фармакокинетика").
Нарушение функции печени
Пациентам с нарушением функции печени от легкой до средней степени тяжести коррекция дозы не требуется (класс А или В по Чайлд-Пью или концентрация общего билирубина 1,5-3 х ВГН при любой активности ACT). Применение препарата Калквенс у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью или концентрация общего билирубина >3Х ВГН при любой активности ACT) не рекомендуется (см. Раздел "Фармакокинетика").
Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания
Пациенты с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями не включались в клинические исследования препарата Калквенс.
Дети и подростки
Безопасность и эффективность применения препарата Калквенс у детей и подростков в возрасте младше 18 лет не установлены.

                                

Профиль безопасности

Общий профиль безопасности акалабрутиниба основан на данных 1040 пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию акалабрутинибом. Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями (> 20%) различной степени тяжести, отмеченными у пациентов, получавших акалабрутиниб, были инфекция, головная боль, диарея, кровоподтеки, боль в мышцах и костях, тошнота, утомляемость и сыпь.

Наиболее частыми (> 5%) нежелательными лекарственными реакциями > 3 степени тяжести были инфекция (17,6%), нейтропения (14,2%) и анемия (7,8%).

Из-за развития нежелательных явлений у 4,2% пациентов доза препарата была снижена, у 9,3% пациентов терапия была прекращена. Медиана интенсивности дозы составила 98,7%.

Табличный перечень нежелательных реакций

Рассматриваемые ниже нежелательные лекарственные реакции были отмечены в клинических исследованиях у пациентов, получавших препарат Калквенс в качестве монотерапии для лечения онкогематологических заболеваний. Медиана длительности терапии составила 24,6 месяцев.

Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам. Внутри каждого класса нежелательные реакции перечислены в порядке убывания частоты. Частота возникновения побочных реакций представлена в следующей градации: очень часто (>1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неуточненной частоты (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Таблица 3. Нежелательные лекарственные реакции, отмеченные у пациентов с

онкогематологическими заболеваниями при монотерапии акалабрутинибом (п=1040)

------------------T-------------------T--------------------T-----------¬
¦Системно-органный¦      Термин       ¦   Общая частота    ¦  Частота  ¦
¦      класс      ¦                   ¦   (реакции всех    ¦реакций >3 ¦
¦                 ¦                   ¦степеней тяжести по ¦  степени  ¦
¦                 ¦                   ¦      СТСАЕ1)       ¦тяжести по ¦
¦                 ¦                   ¦                    ¦  СТСАЕ1   ¦
+-----------------+-------------------+--------------------+-----------+
¦Нарушения      со¦Лейкопения2        ¦Очень часто (16,2%) ¦    14%    ¦
¦стороны  крови  и+-------------------+--------------------+-----------+
¦лимфатической    ¦Нейтропения        ¦Очень часто (15,7%) ¦    14%    ¦
¦системы          +-------------------+--------------------+-----------+
¦                 ¦Анемия             ¦Очень часто (13,8%) ¦    8%     ¦
¦                 +-------------------+--------------------+-----------+
¦                 ¦Тромбоцитопения    ¦Часто (8,9%)        ¦   4,8%    ¦
+-----------------+-------------------+--------------------+-----------+
¦Нарушения      со¦Мерцание/трепетание¦Часто (4,4%)        ¦   1,3%    ¦
¦стороны сердца   ¦предсердий2        ¦                    ¦           ¦
+-----------------+-------------------+--------------------+-----------+
¦Нарушения      со¦Головная боль      ¦Очень часто (37,8%) ¦   1,1%    ¦
¦стороны   нервной+-------------------+--------------------+-----------+
¦системы          ¦Головокружение     ¦Очень часто (13,4%) ¦   0,2%    ¦
+-----------------+-------------------+--------------------+-----------+
¦Нарушения      со¦Носовое            ¦Часто (7,0%)        ¦   0,3%    ¦
¦стороны          ¦кровотечение       ¦                    ¦           ¦
¦дыхательной      ¦                   ¦                    ¦           ¦
¦системы,  органов¦                   ¦                    ¦           ¦
¦грудной клетки  и¦                   ¦                    ¦           ¦
¦средостения      ¦                   ¦                    ¦           ¦
+-----------------+-------------------+--------------------+-----------+
¦Нарушения      со¦Диарея             ¦Очень часто (36,7%) ¦   2,6%    ¦
¦стороны          +-------------------+--------------------+-----------+
¦желудочно-кишеч- ¦Тошнота            ¦Очень часто (21,7%) ¦   1,2%    ¦
¦ного тракта      +-------------------+--------------------+-----------+
¦                 ¦Запор              ¦Очень часто (14,5%) ¦   0,1%    ¦
¦                 +-------------------+--------------------+-----------+
¦                 ¦Боль в животе2     ¦Очень часто (12,5%) ¦    1 %    ¦
¦                 +-------------------+--------------------+-----------+
¦                 ¦Рвота              ¦Очень часто (13,3%) ¦   0,9%    ¦
+-----------------+-------------------+--------------------+-----------+
¦Общие            ¦Утомляемость       ¦Очень часто (21,3%) ¦    2%     ¦
¦расстройства    и+-------------------+--------------------+-----------+
¦нарушения в месте¦Астения            ¦Часто (5,3%)        ¦   0,8%    ¦
¦введения         ¦                   ¦                    ¦           ¦
+-----------------+-------------------+--------------------+-----------+
¦Нарушения      со¦Синдром      лизиса¦Нечасто (0,5%)      ¦   0,4%    ¦
¦стороны    обмена¦опухоли3           ¦                    ¦           ¦
¦веществ и питания¦                   ¦                    ¦           ¦
+-----------------+-------------------+--------------------+-----------+
¦Нарушения      со¦Артралгия          ¦Очень часто (19,1%) ¦   0,7%    ¦
¦стороны          +-------------------+--------------------+-----------+
¦скелетно-мышечной¦Боль  в    мышцах и¦Очень часто (33,1%) ¦   1,5%    ¦
¦и  соединительной¦костях2            ¦                    ¦           ¦
¦ткани            ¦                   ¦                    ¦           ¦
+-----------------+-------------------+--------------------+-----------+
¦Инфекции        и¦Инфекция2          ¦Очень часто (66,7%) ¦    18%    ¦
¦инвазии          ¦                   ¦                    ¦           ¦
+-----------------+-------------------+--------------------+-----------+
¦Доброкачественны-¦Второе    первичное¦Очень часто (12,2%) ¦   4,1%    ¦
¦е,               ¦злокачественное    ¦                    ¦           ¦
¦злокачественные и¦новообразование2   ¦                    ¦           ¦
¦неуточненные     +-------------------+--------------------+-----------+
¦новообразования  ¦Второе    первичное¦Часто (6,5%)        ¦   3,8%    ¦
¦                 ¦злокачественное    ¦                    ¦           ¦
¦                 ¦новообразование    ¦                    ¦           ¦
¦                 ¦(кроме             ¦                    ¦           ¦
¦                 ¦немеланомного  рака¦                    ¦           ¦
¦                 ¦кожи)2             ¦                    ¦           ¦
¦                 +-------------------+--------------------+-----------+
¦                 ¦Немеланомный    рак¦Часто (6,6%)        ¦   0,5%    ¦
¦                 ¦кожи2              ¦                    ¦           ¦
+-----------------+-------------------+--------------------+-----------+
¦Нарушения      со¦Кровоподтеки2      ¦Очень часто (34,1%) ¦     -     ¦
¦стороны  кожи   и+-------------------+--------------------+-----------+
¦подкожных тканей ¦Сыпь2              ¦Очень часто (20,3%) ¦   0,6%    ¦
+-----------------+-------------------+--------------------+-----------+
¦Нарушения      со¦Кровотечение/гема- ¦Очень часто (12,6%) ¦   1,8%    ¦
¦стороны сосудов  ¦тома2              ¦                    ¦           ¦
L-----------------+-------------------+--------------------+------------
1. Классификация нежелательных реакций согласно версии 4.03 общих терминологических критериев нежелательных явлений Национального института онкологии (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE)).
2. Включает множественные термины, обозначающие нежелательные лекарственные реакции.
3. Один случай синдрома лизиса опухоли был отмечен в группе акалабрутиниба в исследовании ASCEND.
Таблица 4. Отклонения гематологических лабораторных параметров, возникшие во при монотерапии акалабрутинибом (п=1040)
---------------------T--------------------T------------T------------¬
¦                    ¦                    ¦   Общая    ¦  Частота   ¦
¦ Системно-органный  ¦       Термин       ¦  частота   ¦  реакции   ¦
¦       класс        ¦                    ¦  (реакции  ¦степени 3-4 ¦
¦                    ¦                    ¦    всех    ¦ тяжести по ¦
¦                    ¦                    ¦  степеней  ¦   СТСАЕ    ¦
¦                    ¦                    ¦ тяжести по ¦            ¦
¦                    ¦                    ¦  СТСАЕ1)   ¦            ¦
+--------------------+--------------------+------------+------------+
¦Данные  лабораторных¦Снижение абсолютного¦Очень часто ¦   20,7%    ¦
¦исследований     (на¦числа нейтрофилов   ¦  (41,8%)   ¦            ¦
¦основании           +--------------------+------------+------------+
¦результатов         ¦Снижение            ¦Очень часто ¦   10,1%    ¦
¦исследований,       ¦концентрации        ¦  (42,6%)   ¦            ¦
¦представленных     в¦гемоглобина         ¦            ¦            ¦
¦виде степеней СТСАЕ)+--------------------+------------+------------+
¦тяжести по          ¦Снижения количества ¦Очень часто ¦    6,9%    ¦
¦                    ¦тромбоцитов         ¦  (31,1%)   ¦            ¦
L--------------------+--------------------+------------+-------------
Классификация нежелательных реакций согласно версии 4.03 общих терминологических критериев нежелательных явлений Национального института онкологии (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE)).
Особые группы пациентов
Пожилой возраст
Из 1040 пациентов, получавших в клинических исследованиях препарат Калквенс в качестве монотерании, 41% были в возрасте старше 65 лет и до 75 лет, 22% - в возрасте 75 лет и старше. У пациентов в возрасте 65 лет и старше не было отмечено клинически значимых отличий эффективности и безопасности по сравнению с пациентами более молодого возраста.

                                

Геморрагические явления

Серьезные геморрагические явления, включая фатальные, были отмечены у пациентов с онкогематологическими заболеваниями (п=1040), получавших монотерапию препаратом Калквенс. Массивные кровотечения (кровотечения 3 степени тяжести и выше, серьезные кровотечения или кровотечения с вовлечением центральной нервной системы), зарегистрированы у 3,6% пациентов, при этом у 0,1% пациентов отмечены фатальные кровотечения. В целом, геморрагические явления, включая кровоподтеки и петехии, отмечались у 46% пациентов с онкогематологическими заболеваниями. Механизм развития кровотечений до конца не изучен. У пациентов, получающих антитромбоцитарные препараты, антикоагулянты или тромболитики, риск кровотечений может быть повышен. В связи с этим, пациент, получающий антитромбоцитарные препараты, антикоагулянты или тромболитики, должен находиться под медицинским наблюдением для выявления признаков кровотечения. Следует рассмотреть соотношение пользы и риска временного прекращения приема препарата Калквенс, как минимум, в течение 3 дней до и после хирургического вмешательства.

Инфекции

Серьезные инфекции (бактериальные, вирусные или грибковые), включая явления с летальным исходом, были зарегистрированы у пациентов с онкогематологическими заболеваниями (п=1040), получавших монотерапию препаратом Калквенс. Инфекции 3 степени тяжести и выше были зарегистрированы у 18% данных пациентов. Наиболее частой инфекцией 3 степени тяжести и выше была пневмония. Зарегистрированы случаи инфекций, вызванных реактивацией вируса гепатита В, аспергиллезом, а также случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

У пациентов с повышенным риском оппортунистических инфекций следует рассмотреть возможность профилактики. Следует тщательно следить за появлением признаков и симптомов инфекции и проводить необходимую терапию в соответствии с принятой практикой.

Цитопения

Согласно результатам лабораторных исследований, цитопения 3 и 4 степени тяжести, развившаяся на фоне терапии, включая нейтропению (21%), анемию (10%) и тромбоцитопению (7%), возникала у пациентов с онкогематологическими заболеваниями (п=1040), получавших монотерапию препаратом Калквенс.

Следует осуществлять мониторинг параметров общего анализа крови в соответствии с установленными процедурами.

Второе первичное злокачественное новообразование

Случаи второго первичного злокачественного новообразования, включая случаи рака помимо рака кожи, были отмечены у 12% пациентов с онкогематологическими заболеваниями (п=1040), получавших монотерапию препаратом Калквенс. Наиболее частым вторым первичным злокачественным заболеванием был рак кожи, который был выявлен у 7% пациентов. Следует проводить наблюдение за пациентами с целью выявления развития рака кожи.

Мерцательная аритмия

Мерцание/трепетание предсердий 1 или 2 степени тяжести было отмечено у 3% пациентов, а 3 степени тяжести - у 1% пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию препаратом Калквенс (п=1040). Следует проводить наблюдение за пациентами для выявления симптомов мерцания/трепетания предсердий (например, сердцебиение, головокружение, обморок, боль в грудной клетке, одышка), и, при необходимости, проводить электрокардиографию.

Препарат Калквенс не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Однако во время терапии акалабрутинибом могут возникать утомляемость и головокружение, и при наличии этих симптомов пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Симптомы передозировки препарата Калквенс не установлены, специфическое лечение отсутствует. В случае передозировки препарата пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением для выявления возможных признаков и симптомов нежелательных реакций и, при необходимости, получать симптоматическое лечение.

* Действующие вещества, способные повысить концентрацию акалабрутиниба в плазме

Ингибиторы изофермента ijumoxpo.ua CYP3A

При совместном применении с мощным ингибитором изофермента цитохрома CYP3A (200 мг итраконазола один раз в сутки в течение 5 дней) здоровыми добровольцами (N=17) Сmax акалабрутиниба увеличивалась в 3,7 раз, a AUC - в 5,1 раз.

При использовании физиологически обоснованной фармакокинетической модели (РВРК), учитывавшей акалабрутиниб и его активный метаболит АСР-5862, со слабыми, умеренными и мощными ингибиторами изофермента цитохрома CYP3A существенного изменения суммарной AUC активных компонентов отмечено не было. Следует рассмотреть назначение альтернативных препаратов, которые не являются мощными ингибиторами CYP3A. Пациенты, принимающие мощные ингибиторы CYP3A (например, кетоконазол, кониваптан, кларитромицин, индинавир, итраконазол, ритонавир, телапревир. позаконазол, вориконазол) совместно с препаратом Калквенс, должны находиться под пристальным медицинским наблюдением для выявления возможных нежелательных реакций.

* Действующие вещества, способные снизить концентрацию акалабрутиниба в плазме

Индукторы изофермента цитохрома CYP3A

При совместном применении с мощным индуктором изофермента цитохрома CYP3A (600 мг рифампина один раз в сутки в течение 9 дней) здоровыми добровольцами (N=24) Сmax акалабрутиниба снизилась на 68%, a AUC - на 77%.

При использовании РВРК с мощными индукторами изофермента цитохрома CYP3A, учитывавшей акалабрутиниб и его активный метаболит АСР-5862, суммарная AUC активных компонентов снизилась на 21-51%. В случае моделирования с умеренным индуктором CYP3 А (эфавиренз) суммарная AUC активных компонентов снизилась на 25%).

Следует рассмотреть назначение альтернативных препаратов, которые не являются мощными индукторами CYP3A (такими как фенитоин, рифампин, карбамазепин). Следует избегать совместного применения препаратов зверобоя продырявленного, которые могут непредсказуемо снижать концентрацию акалабрутиниба в плазме. Если применение мощного индуктора CYP3A необходимо, рекомендуется увеличение дозы препарата Калквенс до 200 мг 2 раза в сутки.

Препараты, снижающие кислотность желудочого сока

Растворимость акалабрутиниба уменьшается с увеличением рН. Сопутствующее применение акалабрутиниба с антацидом (1 г кальция карбоната) уменьшило AUC на 53% у здоровых добровольцев. Совместное применение с ингибитором протонного насоса (40 мг омепразола в течение 5 дней) уменьшило AUC акалабрутиниба на 43%.

При необходимости терапии препаратами, снижающими секрецию соляной кислоты в желудке, следует рассмотреть терапию антацидом (например, кальция карбонатом) или антагонистом Н2-рецепторов гистамина (например, ранитидином или фамотидином). В случае совместного применения препарата Калквенс и антацидов интервал между приемом препаратов должен составлять не менее 2 ч. Следует принимать препарат Калквенс за 2 ч до применения антагониста H2-рецепторов гистамина при их совместном применении.

Вследствие продолжительности эффекта ингибиторов протонного насоса, их раздельное применение с препаратом Калквенс может не устранить лекарственное взаимодействие.

* Действующие вещества, на концентрации которых в плазме может повлиять препарат Калквенс

Субстраты изофермента цитохрома CYP3A

На основании данных in vitro и при использовании РВРК, взаимодействия с субстратами CYP при клинически значимых концентрациях не ожидается (см. Раздел "Фармакокинетика").

Влияние акалабрутиниба и его активного метаболита, АСР-5862, на систему транспортных белков лекарственных препаратов

При сопутствующем применении субстратов BCRP (например, метотрексата), акалабрутиниб может увеличить их экспозицию посредством ингибирования данного белка в кишечнике (см. раздел "Фармакокинетика").

АСР-5862 может увеличивать экспозицию субстратов МАТЕ1 (например, метформин) при их совместном назначении за счет ингибирования МАТЕ1 (см. раздел "Фармакокинетика").

* Влияние пищи на акалабрутиниб

У здоровых добровольцев прием однократной дозы 75 мг акалабрутиниба с пищей с высоким содержанием жиров и калорий (приблизительно 918 ккал, 59 г углеводов, 59 г жира и 39 г белка) не повлиял на среднее значение AUC по сравнению с приемом препарата натощак. При этом Сmax уменьшилась на 73%, а Тmax увеличилось на 1-2 часа.

Механизм действия

Акалабрутиниб - это селективный низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы Брутона (ТКБ). ТКБ является сигнальной молекулой пути антиген-распознающего В-клеточного рецептора и рецептора цитокинов. В В-лимфоцитах передача сигналов посредством ТКБ способствует выживанию и пролиферации В-лимфоцитов и необходима для клеточной адгезии, миграции и хемотаксиса.

Акалабрутиниб и его активный метаболит, АСР-5862, формируют ковалентную связь с цистеиновым остатком в активном центре ТКБ, что ведет к необратимой инактивации ТКБ (ИК50 < 5 нм) с минимальными побочными взаимодействиями. Единственными дополнительными взаимодействиями при клинически значимых концентрациях акалабрутиниба и АСР-5862, выявленными в результате скрининга 380 немутантных киназ млекопитающих, были взаимодействия с киназами ВМХ и ERBB4, при этом сила взаимодействия с этими киназами была в 3-4 раза меньше, чем с ТКБ.

В доклинических исследованиях акалабрутиниб ингибировал опосредованную ТКБ активацию нисходящих сигнальных белков CD86 и CD69, пролиферацию и выживание злокачественных В-лимфоцитов и проявлял минимальную активность в отношении других иммунных клеток (Т-лимфоцитов и натуральных киллеров (NK-клеток)).

Фармакодинамические эффекты

У пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями, при терапии в дозе 100 мг дважды в сутки, медиана устойчивого связывания ТКБ > 95% в периферической крови сохранялась более 12 часов, что приводило к инактивации ТКБ на протяжении рекомендуемого интервала между приемом доз препарата.

Кардиоэлектрофизиология

В исследовании, проведенном для оценки влияния препарата на интервал QT, применение препарата Калквенс в дозе, в 4 раза превышающей максимальную рекомендованную дозу, не приводило к клинически значимому удлинению интервала QT/QTc (т.е. длительность интервала не превышала 10 мс).

Фармакокинетика акалабрутиниба и его активного метаболита АСР-5862 была изучена в исследованиях с участием здоровых добровольцев и пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями. В диапазоне доз от 75 до 250 мг фармакокинетические показатели дозозависимы, а фармакокинетические показатели акалабрутиниба и АСР-5862 практически линейны. По данным популяционного моделирования фармакокинетики, фармакокинетические показатели акалабрутиниба и АСР-5862 у пациентов с различными В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями существенно не различаются. У пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями (в том числе, мантийноклеточной лимфомой (МКЛ) и хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ)) геометрическое среднее суточной площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC24h) для акалабрутиниба и АСР-5862 составило 1893 нг х ч/мл и 4091 нг х ч/мл, а максимальная концентрация акалабрутиниба в плазме (Сmax) - 466 нг/мл и 420 нг/мл, соответственно, при приеме препарата в рекомендуемой дозе 100 мг 2 раза в сутки.

Абсорбция

Медиана времени до достижения максимальной концентрации акалабрутиниба и АСР-5862 в плазме (Тmax) составила 0.75 ч и 1 ч, соответственно. Абсолютная биодоступность препарата Калквенс составила 25%.

Распределение

Обратимое связывание с белками плазмы человека составило 97,5% для акалабрутиниба и 98,6% для АСР-5862. Среднее соотношение концентраций в крови и плазме in vitro составило 0,8 для акалабрутиниба и 0,7 для АСР-5862. Средний объем распределения акалабрутиниба в равновесном состоянии (Vss) - приблизительно 34 л.

Метаболизм

In vitro акалабрутиниб преимущественно подвергается метаболизму с участием изоферментов цитохрома CYP3A и в меньшей степени - посредством конъюгации с глутатионом и гидролиза амида.

АСР-5862 является основным метаболитом в плазме крови, среднее геометрическое значение площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) которого приблизительно в 2-3 раза выше, чем акалабрутиниба. АСР-5862 приблизительно на 50% менее эффективно ингибирует ТКБ, чем акалабрутиниб.

В условиях in vitro акалабрутиниб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2C9, но не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 и UGT2B7. АСР-5862 является слабым ингибитором изоферментов цитохрома CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, но не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4/5 UGT1А1 и UGT2B7 в условиях in vitro. Акалабрутиниб является слабым индуктором мРНК изоферментов цитохрома CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4; АСР-5862 является слабым индуктором изоферментов цитохрома CYP3A4.

Взаимодействие с транспортными белками

В условиях in vitro акалабрутиниб и его активный метаболит АСР-5862 являются субстратами гликопротеина Р (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Акалабрутиниб не является субстратом транспортных белков почечного захвата ОАТ1, ОАТЗ и ОСТ2, или транспортных белков печеночного захвата ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ в условиях in vitro. ACP-5862 не является субстратом ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ.

Акалабрутиниб и АСР-5862 не ингибируют P-gp, ОАТ1, ОАТЗ, ОСТ2, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ и МАТЕ2-К при клинически значимых концентрациях.

Акалабрутиниб может ингибировать BCRP в кишечнике и увеличивать экспозицию его субстратов при совместном применении, при этом АСР-5862 может ингибировать МАТЕ1 при клинически значимых концентрациях (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Акалабрутиниб не ингибирует МАТЕ1, а АСР-5862 не ингибирует BCRP при клинически значимых концентрациях.

Выведение

При однократном приеме внутрь 100 мг акалабрутиниба, медиана периода полувыведения (ti/г) для акалабрутиниба составила 0,9 (от 0,6 до 2,8) ч, для АСР-5862 - 6,9 (от 2,7 до 9,1) ч. Средний установленный клиренс акалабрутиниба и АСР-5862 (CL/F) составил 70 л/ч и 13 л/ч, соответственно; по данным популяционного фармакокинетического анализа, у здоровых добровольцев и пациентов отмечались одинаковые фармакокинетические параметры.

При однократном приеме здоровыми добровольцами 100 мг акалабрутиниба, меченного радиоактивным изотопом 14С, 84% принятой дозы выводилось через кишечник, 12% - через почки, и менее 2% выводилось в неизмененном виде через кишечник и через почки.

ФАРМАКОКИНЕТИКА У ОСОБЫХ ГРУПП ПАЦИЕНТОВ

По данным популяционного фармакокинетического анализа, возраст, пол, расовая принадлежность (европеоидная раса, афроамериканцы) и масса тела не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику акалабрутиниба и его активного метаболита АСР-5862.

Пациенты с нарушением функции почек

По данным популяционного фармакокинетического анализа, не было выявлено существенных различий фармакокинетических показателей при сравнении 433 пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) от 60 до 89 мл/мин/1,73м2 согласно Уравнению модификации рациона при заболеваниях почек (MDRD)), ПО пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (рСКФ от 30 до 59 мл/мин/1,73 м2) и 204 пациентов с нормальной функцией почек (рСКФ не менее 90 мл/мин/1,73м2). Фармакокинетика акалабрутиниба не изучалась у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ менее 29 мл/мин/1,73м2), а также с нарушением функции почек, требующим проведения диализа. В клинические исследования не включались пациенты с концентрацией креатинина более чем в 2,5 раза превышающей верхнюю границу нормы (ВГН) (см. раздел "Способ применения и дозы").

Пациенты с нарушением функции печени

Акалабрутиниб подвергается метаболизму в печени. В исследовании, посвященном изучению фармакокинетики акалабрутиниба при нарушении функции печени, у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (п=6, класс А по Чайлд-Пью), средней степени тяжести (п=6, класс В по Чайлд-Пью) и тяжелой степени (п=8, класс С по Чайлд-Пью) было отмечено увеличение AUC в 1,9, 1,5 и 5,3 раза соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (п=6). По данным популяционного фармакокинетического анализа, не было выявлено значимых клинических различий у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (п=79) или средней степени тяжести (п=6) (концентрация билирубина 1,5-3 х ВГН при любой активности аспартатаминотрансферазы (ACT)) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (п=651) (концентрация общего билирубина и активность ACT в пределах ВГН).

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

При температуре не выше 30 град.С.

Хранить в местах, недоступных для детей.